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肝癌再现新疗法,细胞免疫再添治愈可能

作者:半夏|2021年06月28日| 浏览:1631

文章来源:国际肝胆资讯

近10年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤治疗上的“异军突起”,无论是进口还是国产药物都取得了长足的进步。随着免疫治疗“如火如荼”地发展,越来越多的患者,将晚期难以治愈癌症的希望寄托在免疫检查点抑制剂上。但免疫治疗仍不可避免地存在耐药而导致的疾病进展。至此,细胞免疫疗法顺势而生。

 

目前来看,细胞免疫疗法的肝癌项目多处于临床I-II期,靶点较为集中,针对GPC-3靶点的药物最多,其次为CEA靶点和AFP靶点;作用机制主要为CAR-T,TCR-T细胞疗法和NK细胞疗法的研究相对较少。在刚刚过去的2020 ASCO会议上,也有两款CAR-T细胞疗法治疗晚期肝癌数据公布,均针对GPC3靶点,高效低毒,助力中国肝癌患者治疗。

 

首个中国CAR-T研究,后线保底治疗晚期肝癌,疾病控制率达近80%

GPC3在肝细胞癌(HCC)中高表达,是肝癌免疫治疗的一个有前途的靶点。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞,拟用于治疗难治性/复发性肝细胞癌(HCC)。与传统的CAR-T细胞比较,Ori-CAR-001有明显更高的记忆干细胞比例,抵抗免疫负环境,可显著提高CAR-T细胞的扩增和维持,从而提高其抗肿瘤功效。

 

这是一个开放标签,剂量递增的研究,截至2021年3月10日,共有11名患者纳入本研究。所有受试者均为晚期HCC,既往化疗、TACE和靶向治疗均失败。除1例B期(中期)外,所有受试者均为BCLC C期(晚期)HCC。所有受试者均有多发性病变,其中6例(54%)有远处转移。

 

研究结果显示,2名受试者提前退出,无法进行评估。在9例可评价受试者中,4例获得部分缓解(PR), 3例获得稳定疾病(SD), 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%,疾病控制率为77.8%。

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在数据截止时,一例患者的部分缓解持续时间超过6个月,细胞治疗输注后一个月肿瘤体积减少超过80%。(截至2021年6月,该患者疾病控制时间已超过8个月,随访仍在进行中)。

 

另一例疗效优异的为晚期弥漫性大肝癌患者,在放疗、靶向药物和12次TACE治疗失败后入组本研究,肿瘤反应良好。该患者在注射CAR-T细胞后的第28天,靶肿瘤病灶直径从基线时的133mm减少到9mm,减少幅度超过93%。目前,患者正在接受CAR-T细胞输注后3个月的评估,MRI扫描显示肿瘤反应接近完全。此外,患者AFP水平也逐渐下降,从基线值80000ng/ml下降至1148.9 ng/ml(第1个月)和746.7 ng/ml(第3个月),展示了Ori-CAR-001在晚期肝癌患者中重要的初步疗效。

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安全性方面,在11例患者中,Ori-CAR-001 CAR-T输注显示了良好的安全性和耐受性。细胞因子释放综合征(CRS) 9例(7例1~ 2级,2例4级),经类固醇和托珠单抗治疗均得到缓解,未观察到神经毒性。

 

四代CAR-GPC-3 T细胞疗法新数据公布,未来肝癌细胞免疫再添一员猛将

GPC3是肝癌免疫治疗的一个有希望的靶点。临床前研究显示,联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂(mTKIs)和GPC3靶向的CAR- T疗法增强了CAR- T细胞的抗肿瘤作用。第4代CAR-GPC3 T细胞共同表达了一个转录因子。

 

在这项单臂、开放标签、首个人体I期试验中,研究了自体4G-CAR-GPC3 T细胞用于GPC3+重度预处理的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性。6例既往重度治疗的GPC3 + HCC患者:所有患者接受了≥2种系统治疗;均为BCLC C期,HBV相关,有肝外转移,4个基线AFP>400ng/ml。所有患者均在淋巴清除预处理后接受4G-CAR-GPC3 T细胞输注,4例患者联合TKIs,其中1例患者接受半剂量索拉非尼,3例患者接受半剂量瑞戈非尼。

 

研究显示,未发生与治疗相关的死亡或神经毒性,最常见的3级不良事件是血液毒性,主要是由于淋巴系统衰竭,患者在治疗后2周内恢复。1名患者获得部分反应,并在18周后持续缓解。客观有效率(ORR)为16.7%,疾病控制率(DCR)为50%。中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月。

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目前对于复发/难治性肝细胞癌尚无有效的治疗方法,肿瘤微环境等诸多挑战难以克服,限制了细胞治疗实体肿瘤的疗效。然而,上述两款靶向GPC-3的CAT-T疗法在复发/难治性HCC患者中,显示了目前可用的药物无法达到的安全性和抗肿瘤活性水平。目前,我司也对接到了“代靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3(GPC3)自体CAR-T细胞注射液治疗晚期肝细胞癌的I期临床试验”,感兴趣的患者可以点击文末“阅读原文”报名。

 

参考资料:

2021 ASCO

 

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