仑伐替尼的出现打破了索拉非尼在肝癌一线治疗的垄断地位，既往临床试验证明仑伐替尼在提高肝癌患者的总生存期(OS)方面优于索拉非尼，尽管没有统计学意义。最近，有一些研究探讨靶向药物（TKIs）联合免疫治疗的安全性和有效性。此外，TKI和局部治疗的联合治疗，如经导管动脉化疗栓塞(TACE)或经肝动脉药物过滤灌注(HAIF)，也有相关研究。联合治疗是否能显著提高疗效，是否会增加副作用，也是临床医生关注的问题。目前，以仑伐替尼为基础的联合方案治疗晚期肝癌在现实世界中的疗效和副作用尚不清楚。
在一项回顾性单中心真实世界研究中，总共111名肝癌患者至少进行了一次影像学随访，并可进行肿瘤反应的放射学评估。39例患者在研究期间接受了仑伐替尼单药治疗，72例患者接受了以仑伐替尼为主的联合治疗。在72例接受仑伐替尼联合治疗的患者中，30例患者接受仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗，24例患者接受仑伐替尼联合局部治疗(TACE或HAIF)， 16例患者接受仑伐替尼联合局部治疗(TACE或HAIF)和抗PD-1抗体三联治疗。1例患者接受仑伐替尼+微波消融治疗；1例患者接受仑伐替尼+微波消融和局部放疗。
在仑伐替尼单药治疗组中，没有患者达到CR，6名(15%)患者达到PR，21名(54%)患者SD。仑伐替尼单药治疗的ORR和DCR分别为15%和69%。中位OS为80周(95% CI 68-92)，中位PFS为24.3周，中位TTP为24.3周。
在接受联合治疗的患者中，分别有3%、26%和58%的患者达到CR、PR和SD。ORR和DCR分别为29%和87%。仑伐替尼联合治疗组中位OS为99周，中位PFS为45.6周，中位TTP为46.3周。
生存分析显示，联合治疗队列患者的OS、PFS和TTP均明显长于单药治疗队列患者(OS: P=0.04；PFS: P=0.003；TTP, P=0.005)
在仑伐替尼单药治疗组中，总共有37例(94.9%)患者经历了至少一次TRAE，28.2%的患者发生3级及以上不良反应。联合治疗组67例(93.1%)患者经历了至少一次TRAE，23.6%的患者发生3级及以上不良反应。
亚组分析
1、无论单药或联合，仑伐替尼用于肝癌一线治疗疗效更好
在仑伐替尼单药治疗组中，27例(69%)患者接受了仑伐替尼作为一线全身治疗，12例(31%)患者接受了仑伐替尼作为二线全身治疗。一线治疗与二线治疗的ORR分别为19%和8%，DCR分别为63%和83%。生存分析显示，二线系统治疗亚组的OS和PFS明显低于一线系统治疗亚组。
仑伐替尼联合治疗患者中，一线治疗62例(86%)，二线治疗8例(11%)，三线治疗2例(3%)。由于在三线接受仑伐替尼联合治疗的患者数量较少，研究人员将患者分为一线治疗组和非一线治疗组(二线或三线治疗)。一线治疗vs非一线治疗的ORR分别为32% vs 10%，DCR分别为87% vs 90%。一线治疗亚组与非一线治疗亚组在OS或PFS方面无显著差异。
2、联合优于单药，三联并不优于双联方案
仑伐替尼联合抗PD-1抗体组中，1例(3%)患者达到CR，10例(33%)患者达到PR, 12例(40%)患者SD，ORR和DCR分别为36%和76%；中位OS为88.7周，中位PFS为43.6周。
在仑伐替尼+TACE/HAIF治疗的患者中，没有患者达到CR，分别有7例(29%)和17例(71%)患者达到PR和SD，ORR和DCR分别为29%和100%；中位PFS为47.7周，中位OS未达到。
在仑伐替尼+TACE/HAIF+抗PD-1抗体队列中，没有患者达到CR，分别有2例(13%)和12例(75%)患者出现PR和SD，ORR和DCR分别为13%和88%；中位OS和中位PFS都未达到。亚组分析结果显示，不同联合治疗组的OS和PFS差异无统计学意义。
此外，研究人员对接受仑伐替尼联合局部治疗的患者按照局部治疗方法进行亚组分析：HAIF和TACE患者的OS和PFS无显著差异。
总之，本研究结果与REFLECT研究中报道的仑伐替尼单药治疗的疗效和安全性并无不同。在本研究中，研究人员根据患者既往治疗情况进行了分层分析，结果显示一线仑伐替尼治疗的患者OS和PFS明显长于二线仑伐替尼治疗的患者。据研究人员所知，这是第一个比较一线和二线仑伐替尼治疗的研究。结果表明，仑伐替尼作为一线治疗比作为二线治疗更有优势。
分子靶向治疗与PD-1靶向免疫治疗相结合的联合治疗策略目前正在uHCC患者中探索。这种联合治疗方法非常有前途，因为两种药物联合使用不仅产生附加效应，而且产生对免疫抑制肿瘤微环境也有协同效应。在本研究中，相对于仑伐替尼单药治疗，以仑伐替尼为基础的联合治疗导致更高的ORR和DCR，以及更长时间OS和PFS，提示联合治疗优于单药治疗，与现有文献结论一致。此外，两组的安全性相似。
总之，在uHCC患者中，仑伐替尼单药和以仑伐替尼为基础的联合治疗具有良好的耐受性和令人鼓舞的疗效。与单药治疗相比，联合治疗疗效较好，且不良反应发生率未明显增加。对于一线TKI治疗失败的患者，以仑伐替尼为基础的联合治疗可能是比仑伐替尼单药治疗更好的选择，以仑伐替尼为基础的三联疗法可能并不比双联疗法更有利。
参考资料：
Efcacy and safety of lenvatinib monotreatment and lenvatinib-based combination therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective, real-world study in China
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