索拉非尼

  一项回顾性研究对2018年11月至2022年2月在三家机构接受仑伐替尼二线治疗的中国不可切除肝癌患者进行了回顾性分析。结果证实了仑伐替尼作为索拉非尼或ICI联合抗血管生成抑制剂进展后的二线治疗的有效性和安全性。 近期LEAP-002的结果显示仑伐替尼/帕博利珠单抗与仑伐替尼之间没有任何差异。仑伐替尼/帕博利珠单抗的中位OS为21.2个月，但令人震惊的是，单药仑伐替尼的中位OS为19.0个月。在其他肿瘤中，例如肾细胞癌（RCC），尽管RCC可能比肝细胞癌（HCC）更具免疫原性，但仑伐替尼加帕博利珠单抗是当今的主要治疗方法之一。然而，在HCC中，没有显著的OS，甚至没有PFS优势。单独使用仑伐替尼如何能够获得如此漫长而良好的OS结果，无疑让人开始重新审视仑伐替尼的单药治疗。 “当前，对于未接受仑伐替尼一线治疗的患者，仑伐替尼作为二线治疗的疗效和安全性尚不清楚。本研究旨在研究仑伐替尼在接受索拉非尼或免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成抑制剂一线治疗的不可切除HCC患者中的疗效、安全性和潜在受益人。”研究者称。 该研究纳入了2018年11月至2022年2月在3家机构接受仑伐替尼单药治疗作为二线治疗的晚期肝癌患者。符合条件的患者必须至少有一个可测量的目标病变进行反应评估，ECOG表现状态评分为 0-2，BCLC B 或 C 分类，以及 Child-Pugh A 或 B 级。最终共有50例接受仑伐替尼二线治疗的晚期肝细胞癌患者参加了这项研究。研究主要终点是PFS。次要终点是OS、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）和安全性。   仑伐替尼二线治疗的疗效 开始使用仑伐替尼后的中位观察期为6.3（5.5-8.0）个月。仑伐替尼的中位治疗持续时间为4.5个月（95%CI，4.0-5.0）。根据mRECIST，没有患者患有CR，9例患者（18.0%）患有PR，28例患者（56.0%）患有SD，13例患者（26.0%）患有PD。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为18.0%和74.0%。反应持续时间（DoR）为6.0个月。中位PFS为5.0个月（95%CI，4.5-6.5个月）。中位OS为8.5个月（95%CI，7.5-10.5个月）。 一线治疗的疗效及其对二线仑伐替尼的影响 索拉非尼被用作30例患者的一线治疗。既往有7例PR患者转索拉非尼，均达到SD。在14例对索拉非尼有反应的SD患者中，3例（21.4%）对仑伐替尼进行了PR，5例（35.7%）保持SD。在9例使用索拉非尼PD的患者中，没有一例达到仑伐替尼的CR/PR，3例（33.3%）为SD。ICIs联合抗血管生成抑制剂作为20例患者的一线治疗。在9例对ICIs联合抗血管生成抑制剂有反应的CR/PR患者中，2例（22.2%）对仑伐替尼进行了PR，7例（77.8%）保持SD。在11例对ICIs联合抗血管生成抑制剂有反应的SD患者中，4例（36.4%）达到PR，6例（54.5%）SD。 仑伐替尼二线治疗的DCR在接受ICI联合抗血管生成抑制剂作为一线治疗的患者中为95.0%，显著高于接受索拉非尼的患者的60.0%（p=0.006）。在一线治疗达到CR/PR的患者中，仑伐替尼二线治疗的DCR为100.0%，显著高于SD和PD患者。疗效也因进展期而异。在一线治疗的PFS≥6个月患者中，DCR为84.0%，显著高于PFS患者的60.0%<6个月（p=0.024）。ORR没有观察到统计学差异。 仑伐替尼作为二线治疗的安全性 治疗相关不良事件（TRAEs）是可以接受的，没有发生毒性相关的死亡事件。腹泻（所有等级，36.0%）和手足皮肤反应（所有等级，26.0%）事件是仑伐替尼最常见的毒性。大多数不良事件为1-2级，并且是可逆的。3/4级不良事件发生在12例患者（24.0%）中，主要与手足皮肤反应有关（10.0%），10例患者使用仑伐替尼剂量减少。两次毒性相关的治疗中断分别归因于3级手足皮肤反应和4级蛋白尿。所有不良事件均通过适当的措施得到解决，大多数病例在药物治疗后是可逆的。 参考文献： Qin H-n, Ning Z, Sun R, Jin C-x, Guo X, Wang A-m and Liu J-w (2022) Lenvatinib as second-line treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A retrospective analysis. Front. Oncol. […]

第64届美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）年会于2022年10月23日至26日在美国圣安东尼奥举办。在24号举行的全体会议上，多伦多玛格丽特公主癌症中心的医学博士Laura A. Dawson报告了一项NRG肿瘤学临床试验NRG-RTOG 1112，III期NRG/RTOG 1112试验由NRG Oncology设计并领导，由美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所资助。 该试验试图更好地确定立体定向体部放射治疗（SBRT）在晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期（OS）。 + RTOG 1112研究 从2013年4月到2021 年3月，III期NRG-RTOG 1112试验招募了、了来自23处的193名患者，177名符合条件的患者被随机分为索拉非尼组(n=92) vs. SBRT +索拉非尼组(n=85)。中位年龄为66岁(27-84岁)。41%的患者患有丙型肝炎，19%的患者患有乙型肝炎或乙型和丙型肝炎兼有，所有患者肝功能均保留(Child Pugh A5 – 75% and A6 – 25%)。82%的患者患有晚期HCC(BCLC  C期);74%的患者有肝细胞癌的大血管侵犯，4%有肝外转移。 OS和无进展生存期(PFS)由Kaplan-Meier估计，arms采用log-rank检验进行比较。采用Cox比例危害模型分析处理效果。肿瘤进展时间(TTP)由累积发病率和Gray ‘s检验进行比较来估计。次要终点检验的2侧alpha=0.05。 所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2和33.7个月，共发生153次OS事件，索拉非尼组的中位OS从12.3个月(90% CI 10.6, 14.3)改善至SBRT组的15.8个月(90% CI 11.4-19.2) (HR=0.77 [90% CI 0.59, 1.01]，单侧p=0.0554)。在调整了表现状态、有无肝外转移、肝功能(Child Pugh A5 vs. A6)和肿瘤大血管侵犯程度后，接受SBRT患者的OS有统计学意义的改善(HR=0.72, 95% CI 0.52-0.99, 2侧Cox p=0.042)。中位PFS从索拉非尼治疗的5.5个月(95% CI 3.4-6.3)改善到SBRT治疗后的9.2个月(95% CI 7.5-11.9) (HR=0.55, 95% CI 0.40-0.75, […]

2020 年，肝癌是全球第六高发癌种，死亡位居第三位。全球每年新发患者近 90w，死亡近 83w，其中 HCC 占 75%-85%。多数 HCC 患者初诊即为晚期，治疗选择有限。 2018 年前的近 10 年期间，晚期 HCC 一线治疗只有索拉非尼，而后仑伐替尼通过 REFLECT 关键临床研究，达到 OS 非劣效终点（仑伐替尼 vs 索拉非尼 13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI，0.79-1.06）于 2018 年经 FDA 获批一线 HCC 适应症。 2017 – 2019 年是晚期肝癌药物治疗收获元年，卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗都拿到了 FDA 批准的晚期肝癌二线适应症。抗血管类药物（单抗或小分子多靶点 TKI）和免疫检查点抑制剂成为 HCC 药物治疗中流砥柱。 2021 年，在「抗血管＋免疫检查点抑制剂」强强联合下，「阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗」实力碾压索拉非尼，登顶一线，将总生存拉至近 20 个月 (Imbrave-150 研究 2021 ASCO GI 数据)，对标既往近 1 年的生存，成为治疗金标准。 新的 MOA […]

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

CheckMate-459提供了迄今为止索拉非尼与纳武利尤单抗最高质量的比较数据，但仅包括Child-Pugh A肝硬化患者。纳武利尤单抗在OS上有改善趋势，但这一趋势并不具有统计学意义（HR 0.85;p = 0.075）。也是因为这一研究结果，FDA撤回了对它的加速批准，纳武利尤单抗单药治疗撤回了肝癌二线适应症。此次，研究人员进行了一项临床，旨在比较在真实世界中用索拉非尼或纳武利尤单抗治疗Child-Pugh B肝硬化HCC患者的疗效和安全性。 分析纳入了431例索拉非尼治疗患者和79例纳武利尤单抗治疗患者。与索拉非尼队列相比，纳武利尤单抗队列中 Child-Pugh B9肝硬化、肝性脑病、ECOG评分≥2、大血管浸润、肝外扩散、既往5年心肌梗死、既往5年静脉血栓栓塞、既往5年静脉曲张出血以及中位AFP水平较高的患者比例较高。在索拉非尼队列中，95名患者（22%）接受了随后的全身治疗（5%接受了酪氨酸激酶抑制剂;20%接受了免疫治疗），而在纳武单抗队列中，有9名患者（11%）接受了随后的全身治疗（10%接受了酪氨酸激酶抑制剂;1%接受了免疫治疗）。 单因素分析中，整个队列的中位OS为4.1个月（95%CI 3.6-4.8）。索拉非尼队列的中位OS为4.0个月，纳武利尤单抗队列为5.0个月（HR 0.86，95%CI 0.66-1.13;p = 0.3）。索拉非尼队列中的一年OS率为18%（95%CI 15-22），纳武利尤单抗队列中为23%（95%CI 14-34）。探索性、未调整的亚组分析表明，在体力状态较差的患者中，纳武利尤单抗治疗的获益可能增加。在多因素分析中，与索拉非尼治疗相比，纳武利尤单抗治疗与死亡风险降低31%相关(HR 0.69, 95% CI 0.52-0.91;P = 0.008)。 安全性方面，在未经调整的分析中，将接受纳武利尤单抗的患者与接受索拉非尼的患者进行比较时，因肝失代偿而住院（22% vs 16%;p = 0.25）、因消化道出血住院（9% vs  8%，p = 0.83），或因CVA或心肌梗死住院（0%vs 4%;p = 1.0） 的患者比例没有统计学上显着差异（表 3）。然而，与接受索拉非尼治疗的患者相比，接受纳武单抗的患者在第一次全身治疗期间更有可能因静脉血栓栓塞住院治疗（16% vs 9%;p = 0.04）。 在这项回顾性队列中，针对Child-Pugh B肝硬化HCC患者，与索拉非尼治疗相比，纳武单抗治疗与索拉非尼治疗相比降低了31%。索拉非尼队列中有36%的患者因毒性而停止治疗，而纳武单抗患者的这一比例为12%（p = 0.001）。 除了上述研究，此前，也有一项回顾性研究分析了一个大型的晚期HCC患者队列，其中包括大量的Child-Pugh B级患者，报道了纳武利尤单抗的临床结果和安全性的真实世界数据。71例Child Pugh B级患者中，41例Child Pugh评分为7分，其余30例Child Pugh评分为8或9分。在单因素分析中，Child Pugh评分为7的患者与Child Pugh评分为8或9的患者相比，OS略微延长(15.3周vs 7.4周；p = […]

一年一度的癌症研究盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将拉开帷幕。近日，ASCO官网发布了相关摘要，今天我们就带大家看一下肝胆领域都有哪些新进展。 口头摘要篇 DS-8201后线治疗晚期胆道肿瘤 ——HERB研究结果公布（摘要号4006） BTC具有侵袭性的肿瘤生物学特性，但治疗选择有限。在BTC中，HER2阳性率为5-20%。T-DXd（DS-8201）是一种由人源化单克隆抗HER2抗体。HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的T-DXd治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。共有32例患者接受T-DXd治疗，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC 患者8例。22例HER2阳性患者可进行疗效分析。22例患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。 HER2阳性患者的ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。此外，在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%、75.0% (95% CI, 34.9 96.8)；mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。可以看出T-DXd在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。 壁报展示篇 A+T vs 仑伐替尼/索拉非尼， 针对非病毒性肝癌患者谁更优？（摘要号：4069） 最近，一些证据表明，无病毒感染性肝细胞癌（HCC）患者可能对免疫治疗反应较慢，对仑伐替尼治疗反应较多。这是一项回顾性分析数据，纳入190例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（AB）、569例接受仑伐替尼（L）和210例接受索拉非尼（S）作为中晚期肝细胞癌的一线治疗的患者。主要终点是 AB vs L组的OS；次要终点是 AB vs S的OS。 在全人群中，接受仑伐替尼治疗的患者OS为17.8个月（95%CI：15.8-43.8），接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者为12.1个月（95%CI：11.1-16.8）（HR 0.71；p=0.1028），在伴有NASH / NAFLD的人群中，254名患者接受L治疗，82名患者接受AB治疗，接受仑伐替尼治疗的患者OS为21.2个月（95%CI：18.4-30.6），接受AB治疗的患者为12.2个月（95%CI：10.0-16.8）（HR 0.46；p=0.0181）。对大量非病毒性肝细胞癌患者进行的分析首次显示，与阿替珠单抗加贝伐珠单抗相比，仑伐替尼的生存获益明显，特别是在NAFLD/NASH相关肝细胞癌患者中。 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌数据公布 （摘要号：4072） 截至2020年2月，纳入249名患者，235名患者之前接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗，其中126名和109名患者之前分别接受过1或≥2种系统性治疗。之前接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月，ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7)，包括2例CR和30例PR。中位PFS和OS分别为2.7个月(95% CI: 1.6~2.8)和13.5个月(95% CI: 10.9~15.8)。最常见的治疗紧急不良事件为天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。本分析表明，替雷利珠单抗在既往接受过索拉非尼/仑伐替尼全身治疗的晚期HCC患者中具有临床活性和良好的耐受性。 立体定向放疗（SBRT） 联合信迪利单抗征战晚期肝癌， ORR高达96%（摘要号：4071） […]

近年来，随着生活水平的提高，膳食习惯和生活方式的改变，消化道肿瘤的发病率呈逐步上升的趋势。 在恶性肿瘤发病率前五名中，消化道的肿瘤就占了3位，其中临床最常见的前3位分别是结直肠癌、胃癌、肝癌。   2016年我国癌症发病情况 因消化道结构特点，很多病人早期毫无感觉，没有任何症状，有些人也没有筛查的意识，尤其是高危人群，错过了最早诊断的时期。大多数患者到医院时，病情基本都发展到了晚期，会出现明显症状，不仅威胁患者的身心健康，并且增加患者的治疗费用。 近年来，以靶向治疗和免疫疗法为代表的精准治疗快速进步，成为肿瘤治疗领域的“明星”利。 下面，医世象盘点了消化道肿瘤临床治疗常用的22款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。 一、索拉非尼 Sorafenib（片剂：200mg） 适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次，每天两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每天一次，0.4g/次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。   二、瑞戈非尼 Regorafenib（片剂：40mg）   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   用药注意事项：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。   三、仑伐替尼 Lenvatinib（胶囊：4mg、10mg）   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每天一次；对于体重＞60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。   四、多纳非尼 Donafenib（片剂：0.1g）   适应证：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g，每天两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每天同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 […]

免疫检查点抑制剂已在各种癌症中被广泛研究。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是两种抗PD-1药物，由于在一项III期临床试验（CheckMate-459）中，纳武利尤单抗未能证明其在一线治疗中优于索拉非尼，纳武利尤单抗撤销了肝癌二线治疗适应症。因此，探索一种潜在的联合用药成为纳武单抗未来的发展方向。   目前，越来越多的证据表明VEGF通路抑制剂具有免疫调节作用。VEGF通路抑制剂和抗PD-L1的组合可提高治疗效果，并成为HCC的标准治疗。许多阻断VEGF通路的多激酶抑制剂已被证明具有免疫调节作用，包括仑伐替尼。目前已有一项I期临床试验显示了仑伐替尼联合纳武利尤单抗的疗效，并且没有报告真实世界数据。因此，本研究的目的是探索仑伐替尼联合纳武利尤单抗在现实世界中的临床疗效和副作用。 研究共纳入40名接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗的HCC患者。77.5%（29/40）有HBV，10.0%（4/40）有HCV。Child-Pugh评分A占62.5%，Child-Pugh评分B占37.5%。50%的患者被诊断为门静脉血栓形成，25%的患者已经有远处转移。50%的患者接受过索拉非尼治疗。此外，还招募了47名接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，肝功能和肿瘤分期与联合组相似，但年龄较大，HBV感染较少。值得注意的是，仑伐替尼组的所有患者均为一线治疗。 研究结果显示，在L + N组中，根据mRECIST标准评估的ORR为45.0%，DCR为82.5%，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为20.0%，DCR为82.5%。值得注意的是，三名患者（7.5%）被定义为具有mRECIST标准的完全缓解（CR）。与仑伐替尼组相比，L+N组的客观缓解率较高（45.0% vs. 23.4%，p=0.03）。 所有患者的中位随访时间为12.3个月（6.2-21.0）。L+N组的PFS（7.5 vs 4.8个月，p = 0.05）和OS（22.9 vs 10.3个月，p = 0.01）比仑伐替尼组更长。值得注意的是，L+N组的生存曲线呈长尾。 在L+N组，无论有无索拉非尼经治和HCV感染，总生存期均无显著差异。HBV感染患者(未达到vs. 12.4个月，p = 0.16)和标准REFLECT研究符合的患者(未达到vs. 14.6个月，p = 0.16)显示预后有更好的趋势。 对于那些根据RECIST 1.1标准获得反应的患者，有更好的肿瘤控制和更长的生存期。PR、SD和PD患者的中位OS有显著差异(未达到vs. 14.6个月vs. 4.7个月，p = 0.03)。PR、SD和PD患者的中位PFS分别为11.2个月、6.4个月和2.2个月(p < 0.0001)。 安全性方面，3~4级不良反应包括皮炎（15.0%），消化道出血（7.5%），高血压（5.0%），肺炎（2.5%）和口腔炎（2.5%）。值得注意的是，只有5.0%的患者出现1/2级手足皮肤反应。10%的患者出现严重不良事件，包括2例胃肠道出血、1例十二指肠穿孔和1例肺炎。 总结 据研究人员所知，这是第一份关于仑伐替尼和纳武利尤单抗在晚期HCC中联合使用的真实世界报告，该报告显示出有希望的结果，mRECIST的ORR为45.0%，PFS为7.5个月，OS为14.6个月。这些数据表明，仑伐替尼加纳武利尤单抗是晚期肝癌的潜在组合。这种方案是否可以成为标准治疗方案，仍有待在一项大型前瞻性临床试验中得到证实。

肝转移（LT）后HCC复发仍然是肝癌领域一项主要的治疗挑战，这类患者预后受到限制。在大多数情况下，复发发生在移植后前2年内。对于肝内或肝外肿瘤复发的寡转移患者，可采用手术或介入放射治疗，并具有治愈性。在不可切除、复发性肝细胞癌的情况下，建议进行全身治疗。今天我们带大家看一例肝移植复发肝癌患者，对索拉非尼不耐受后接受卡博替尼获得客观反应，并长期生存超10年。 患者入院经过和整体情况 患者女性，36岁，因右上腹痛被转诊到医院。肝脏的初步超声显示肝左叶有一个大的、不清楚的病变。血清y-GT水平轻微升高，为84 U/mL。AFP值为阴性。病史显示患者有轻微的二尖瓣脱垂，潜在的甲状腺功能减退，以及尼古丁摄入。没有任何基础肝病的证据，包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫病理或遗传代谢紊乱。磁共振成像(MRI)的发现与肝脏腺瘤一致。然而，不能排除高分化的HCC。 在排除肝外肿瘤表现(结肠镜、胃镜、CT扫描、全身FDG-PET/CT扫描)后，进行了以左肝切除术为目的的探索性剖腹手术。术中切除左肝叶约9.5厘米大的肿瘤。病理组织学证实为中度分化的HCC，术中超声检测到右肝不可切除的多灶转移。 2003年12月，患者接受了来自她母亲的右肝叶原位供肝移植。切除肝脏肿瘤的最终分期为pT3 pN0 (0/4) M0，无微血管受损伤。免疫抑制最初使用他克莫司和霉酚酸酯。在随后的时间内，患者表现出良好的移植功能。随访每隔3 ~ 6个月行CT、MRI扫描。 肝移植复发后抗肿瘤策略 七年后，2010年2月，CT扫描显示肺转移。肝脏FDG-PET/CT及MRI检查排除肿瘤进一步表现。免疫抑制剂改为西罗莫司。根据肿瘤跨学科委员会的决定，对有治疗意图的肺病变进行切除。分别于2010年2月、2010年5月、2013年10月、2013年11月对新发肺转移行肺部分切除术。组织学上证实为先前已知的肝癌的转移。 2014年1月，因肝内肝癌复发，行不典型肝切除术。由于2015年1月出现新的肝内HCC复发，对2处肝转移行RFA治疗。2015年12月，在肺部再次出现肿瘤复发，经支气管镜细胞学检查确认为HCC细胞后，肿瘤委员会决定开始使用索拉非尼进行姑且性一线全身治疗。 患者接受索拉非尼800mg/d治疗伴发3级手足综合征和明显的头部瘙痒。即使1个月后剂量减少到最初的600 mg，后来又减少到每天400 mg，索拉非尼也不得不在2016年2月停止使用，因为3至4级的不可忍受的不良反应，如粘膜炎、手足皮肤反应、腹泻、肝功能障碍伴转氨酶升高、甲状腺功能亢进等，需住院治疗。 在停用索拉非尼并再次改用他克莫司免疫抑制剂几周后，患者从副作用中恢复过来。但1级甲亢和手足皮肤反应持续。2017年2月，CT显示了肝癌的进一步进展，显示纵隔淋巴结，并通过FDG-PET/CT扫描证实。2017年4月，行右侧纵隔淋巴结转移切除，组织学再次证实了肝癌的扩散。2018年4月肝脏MRI扫描显示肝8节段(10×7mm)及肝段边界6/7 (7×6mm)包膜下新出现疑似高级别HCC病变。 从2018年6月至2019年4月，患者接受了卡博替尼二线治疗。开始服用40mg时伴有轻度(1-2级)口咽粘膜炎和轻度高血压，这两种情况都很容易处理。因此，剂量可增加到60mg/d，并具有可接受的耐受性。偶尔，由于轻度粘膜炎和腹胀，卡博替尼不得不暂时减少到40或20mg。 在使用卡博替尼治疗11个月后，CT扫描显示肺部病灶完全缓解，肝脏转移的低部分缓解是对卡博替尼的最佳反应。经过跨学科肿瘤会议对该病例的讨论，停用卡博替尼后，对剩余肝转移进行新一轮RFA。不幸的是，2个月后，观察到新的肺转移进展，不得不在2019年8月重新开始使用卡博替尼治疗。所有肺部肿瘤表现均得到部分缓解，使用卡博替尼治疗的耐受性良好，只有轻度动脉高血压、1~2级粘膜炎和胃肠道症状。治疗期间肝移植功能及血细胞计数均保持稳定，任何时间均未见药物与免疫抑制药物相互作用。 病例总结 卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有9个靶点，分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。用于使用索拉非尼进展的晚期HCC患者，在III期CELESTIAL试验中进行了评估。与安慰剂相比，卡博替尼在中位OS中显示出显著的益处（10.2个月 vs 8个月；P= .004）和PFS（5.2 vs 1.9个月；P < .0001）。患者很好地耐受了卡博桑替尼的全身治疗，仅观察到1至2级毒性，如高血压，粘膜炎或胃肠道不适，并且在超过20个月的治疗期内没有发生3级或4级不良反应。而且，尽管经过了几次剂量调整，本例患者仍实现了客观缓解，肺转移完全缓解和肝内病灶的部分缓解。 总的来说，此次我们分享了卡博替尼在一名对索拉非尼不耐受的女性患者中的疗效、可行性和耐受性，患者取得了不错的疗效，这也体现了卡博替尼在肝癌治疗中的重要作用。此外，本病例强化多模式治疗的好处，包括手术、RFA和全身治疗，使HCC复发后的长期生存超过10年。  

比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！   重要事情说三遍，毕竟获得国家药监局适应症的方案是经过严格的临床研究验证，国家药监局认可的治疗方案，和没有获批使用的方案，混在一起比价格，完全不具有可比性。   甚至部分小号拿没有III期临床研究数据（III期研究是公认的循证等级最高的验证药物疗效和安全性的研究）的方案和获批适应症的方案，放一起比较价格，那就是耍流氓了。   打个不太恰当的比喻，老板找人开大货车，拿A照的司机说一天工资300，拿C照的跑来说我更便宜一天100。两个没法直接比。 有肝癌一线适应症的方案一起比价格 信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一一线医保，目前性价比最高。   将国家药监局认可的肝癌一线治疗方案之间，比较价格高低，更为客观。 基于严格的III期研究结果审核认证后，获批肝癌一线国家药监局适应症的方案之间，比较价格才有意义。目前，肝细胞癌获批一线适应症的产品是： 1. 信迪利单抗+贝伐珠单抗 2. 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 3. 仑伐替尼 4. 索拉非尼 5. 多纳非尼 其他PD-1抑制剂，无论是卡瑞利珠单抗，还是替雷利珠单抗，特瑞普利单抗均未获批肝癌一线适应症，没有获批的就没有资格在本轮比较价格。 获批PD-X抑制剂一线适应症的方案中，仅信迪利单抗+贝伐珠单抗获得一线医保纳入报销。 从价格角度，信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一进入2021年晚期肝癌一线医保目录，医保报销后信迪利单抗自付费用仅680元/周期，1.1万/年。   所有优于索拉非尼且一线获批适应症的方案中，信迪利单抗+贝伐珠单抗性价比最高。 VS 索拉非尼 一线治疗方案 年治疗费用 报销后自费 （按70%报销 ） 优于索拉非尼 阿替利珠单抗 (自费) 31.3 万元 18.6万元 贝伐珠单抗 (医保) 优于索拉非尼 信迪利单抗 (医保) 21.8 万元 6.6 万元 贝伐珠单抗 (医保)     优于索拉非尼 多纳非尼 （医保） 9.33 万元 2.79 万元       =索拉非尼 […]

多项研究表明，TACE联合抗血管生成治疗和免疫治疗可以改善不可切除的HCC的总生存期（OS）。找到适当联合治疗的时机也有利于提高患者生存率。既往有研究发现，在TACE联合索拉非尼治疗HCC时，索拉非尼应在第一次TACE后早期口服。然而，尚未报道TACE联合抗血管生成药物和免疫治疗的时机。 在一项回顾性研究中，评估了TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（TACE + AC）治疗不可切除的HCC患者的临床数据，以研究安全性和有效性。同时，研究还比较了TACE与AC联合治疗的时机，探讨了早期与晚期TACE联合治疗的疗效。早期联合用药被定义为在第一次或第二次TACE之后用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗。晚期联合用药被定义为在接受阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗之前至少接受三次TACE。 本研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此外，研究人员也探索了TACE与AC联合使用的时间是否是预后的独立危险因素。次要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。 共回顾了96例不可切除的HCC患者，中位随访时间为14.6个月。45例（56.3%）患者早期联合治疗；44例（55%）患者出现肝外转移，47例（58.8%）发生大血管浸润，67例（83.7%）为BCLC C期；65例（81.3%）患者患有乙型肝炎感染，70例（87.5%）患者患有肝硬化。 所有80名患者均纳入疗效分析。在这项研究中，接受TACE + AC治疗的不可切除的HCC患者的中位OS为22.1个月（95%CI：13.8-30.5个月），中位PFS为15.7个月（95%CI：14.7-16.6个月）。 根据mRECIST 1.1标准评估，47例患者有客观反应（ORR为58.8%），65例患者病情得到控制（DCR为81.2%）。 基于单变量和多变量Cox比例风险回归分析的结果，年龄（≥65 vs. < 65;风险比[HR] = 2.545，95% CI：1.113–5.823，P= 0.027），肿瘤大小（HR = 1.010，95% CI：1.003–1.017，P = 0.005）和共同治疗时间（晚期组合与早期组合；HR = 0.175，95% CI：0.060–0.509，P = 0.001）被确认为OS的独立预后因素。同时，大血管浸润（是 vs 否；HR = 2.193， 95% CI：1.083–4.443， P = 0.029）， 共同治疗时间 （晚期联合 vs 早期联合；HR = 0.422，95% CI：0.184–0.967，P = 0.041），血清碱性磷酸酶（ALP）被确定为PFS的独立预后因素。 对80名入组患者进行了安全性分析。与阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗相关的任何等级最常见的不良反应（AE）包括手足皮肤反应、高血压、蛋白尿、疲乏、反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）和甲状腺功能异常。3~4级治疗相关AE包括5例患者（6.3%）的手足综合征，6例患者出现高血压（7.5%），1例患者蛋白尿（1.3%），2例患者（2.5%）疲劳，2例患者腹泻（2.5%），1例患者心肌炎（1.3%）。 本研究评估了TACE+ AC对不可切除的HCC的疗效和安全性，并探讨了影响其预后的因素。在这项研究中，患者的中位OS为22.1个月（95% CI：13.8–30.5个月），中位PFS为15.7个月（95% CI：14.7–16.6个月），与以往研究相似。结果表明，TACE + AC治疗显着改善了不可切除的HCC患者的生存率。因此，TACE、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的组合可能导致不可切除的肝细胞癌患者的协同抗肿瘤作用和临床结局的改善。 此外，多变量Cox比例风险回归分析结果表明，TACE和药物联合治疗的时间是OS和PFS的独立危险因素。与早期联合相比，晚期联合治疗具有更长的生存期和无进展生存期，这可能是由于以下原因：（1）晚期HCC的肿瘤微环境处于免疫抑制状态，特别是在慢性乙型肝炎合并感染的患者中，T细胞功能失调。TACE疗法可以通过产生更适合T细胞反应的更具炎症性的环境来改善这种状态。（2）肿瘤缺血缺氧坏死释放大量抗原并改变TACE后肿瘤微环境的过程非常耗时。（3）早期肿瘤可能更好地接受免疫治疗，而晚期HCC可以在多次TACE治疗后降级并减轻肿瘤负担，以达到与早期肿瘤相似的结果。 […]

要点提示 1. Clin Cancer Res：纳武利尤单抗二线治疗经治ESCC可长期改善OS 2. JCO ：索拉非尼联合标准化疗改善HAR FLT3/ITD+AML预后 3. 前沿：TIGIT单抗首项Ⅲ期临床结果公布！挑战SCLC失败 4. 新药：云顶新耀在中国香港提交Sacituzumab的新药上市许可申请 5. 新药：口服PD-L1抑制剂获批临床 01 Clin Cancer Res：纳武利尤单抗二线治疗经治ESCC使OS长期改善！ 目前，在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中使用免疫检查点抑制剂的长期数据依然有限。近日，Clinical Cancer Research发表了纳武利尤单抗与化疗（紫杉醇或多西他赛）在经治ESCC患者中的3年随访数据。研究表明，纳武利尤单抗作为二线治疗，与化疗相比，在经治的晚期ESCC患者中显示出有临床意义的长期总生存期（OS）改善。与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS持续改善，而与最佳总体缓解（BOR）无关。在3年的随访中，纳武利尤单抗的耐受性良好。 研究发表截图 ATTRACTION-3是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期试验。OS为研究主要终点。探索性亚组分析根据4个月时有无标志物的BOR来评估OS。 在纳入的患者中，210 名接受了纳武利尤单抗治疗，209名接受了化疗。在至少36.0个月的随访中，与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS更长（中位数，10.9个月对8.5个月；HR，0.79；P=0.0264），3年OS率分别为15.3%和8.7%。无论最佳总体疗效（BOR）如何，纳武利尤单抗比化疗的中位OS更长（完全缓解/部分缓解：19.9对15.4个月；疾病稳定：17.4对8.8个月；疾病进展：7.6对4.2个月）。纳武利尤单抗组40名患者（19.1%）和化疗组133名患者（63.9%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 02 JCO ：索拉非尼联合标准化疗改善HAR FLT3/ITD+ AML预后 高等位基因比（HAR）FLT3/ITD（AR > 0.4）突变导致儿童急性髓系细胞白血病（AML）预后不良。关于在该人群中添加索拉非尼（一种多激酶酪氨酸激酶抑制剂）作为标准化疗和单药维持治疗的可行性和有效性如何，Journal of Clinical Oncology在近日发表了来自儿童肿瘤学组协议AAML1031的报告。研究表明，索拉非尼可以安全地添加到常规AML化疗中，并可能改善儿童HAR FLT3/ITD+ AML的预后。 研究发表截图 患者在3个队列中接受治疗。初始安全阶段规定了诱导期索拉非尼的最大耐受剂量。队列2和3在诱导和单药维持中添加了索拉非尼。临床结果分析仅限于2/3队列中的72名患者，并与76例接受相同化疗但未使用索拉非尼的HAR FLT3/ITD+ AML患者进行比较。在一部分患者中测定了索拉非尼的药代动力学和血浆抑制活性。 索拉非尼的最大耐受剂量为200mg/m2，每日1次；剂量限制性毒性包括皮疹（n=2；1例3级，1例2级）、2级手足综合征和3级发热。药代动力学/血浆抑制活性数据表明，测得的血浆浓度足以抑制磷酸化的FLT3。尽管在队列2和3中使用索拉非尼的疗效更好，但接受索拉非尼治疗的患者也比对照组更频繁地接受造血干细胞移植。对造血干细胞移植和有利的共发生突变的多变量分析证实了索拉非尼的益处。具体来说，未接受索拉非尼治疗的HAR FLT3/ITD+患者发生事件的风险大约高出2倍（从研究开始的无事件生存期：HR，2.37；95% CI， 1.45-3.88；P=0.001，完全缓解期无病生存期：HR，2.28；95% CI，1.08-4.82；P=0.032，完全缓解期复发风险：HR，3.03；95% CI，1.31-7.04，P=0.010）。 03 前沿：TIGIT 单抗首项 Ⅲ 期临床结果公布！挑战小细胞肺癌失败 3月30日，罗氏宣布Tiragolumab+阿替利珠单抗（TIGIT+PD-L1）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床试验（SKYSCRAPER-02）未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到OS的共同主要终点，并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义。由此也宣告全球首个TIGITⅢ期临床失败。 […]

索拉非尼是第一个用于全身治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗法。尽管联合治疗在肝癌领域的应用范围逐渐扩大，但靶向单药仍是大多数的患者的选择。此前，为了确定索拉非尼治疗反应的预测因素，在SHARP和AP试验中进行了预先计划的亚组分析。在这些研究中观察到亚组之间（基于ECOG评分，肿瘤负荷，年龄和乙型肝炎病毒感染）的相似结果，索拉非尼在所有亚组中提供治疗生存获益（尽管在SHARP试验中，该益处在肝外扩散患者中不那么突出）。 本研究旨在评估索拉非尼治疗后的生存期和进展时间(TTP)，以及确定自2008年索拉非尼国内获批上市以来，单个中心的连续队列患者更好的生存期和TTP的相关因素。 索拉非尼一线治疗晚期肝癌 不论Child-Pugh状态均可获益 这是一项回顾性队列研究，包括2008年1月至2018年12月期间接受索拉非尼治疗HCC的所有成年患者。对长期幸存者进行了亚组分析，在开始使用索拉非尼后存活超过12个月的患者被认为是长期幸存者，接受索拉非尼治疗的患者的预计总生存期（OS）约为10个月。 研究共入组68例患者，9名患者因治疗持续时间低于31天而被排除在外。44.1%的患者接受索拉非尼作为一线治疗。39名患者（57.4%）被归类为Child-Pugh A，29名（42.6%）被归类为Child-Pugh B。微血管侵犯（MVI）存在于25%的患者中，25%的患者者有其他肝外转移。 存活患者的中位治疗时间为15个月。研究结果显示，所有患者的中位生存期为10个月（IQR 6.0-14.8）。Child-Pugh A患者的中位生存期为11个月（IQR 6.0-18.0），而Child-Pugh B患者的中位生存期为9个月（IQR 5.0-14.0）。 总体TTP中位数为5个月（IQR 2-7）。Child-Pugh A患者的中位TTP为4.5个月（IQR 4.5-6.8），Child-Pugh B患者的中位TTP为5.0（IQR 2.5-10.0）。在单变量分析中，MVI和病灶大小（LS）与TTP大于5个月有统计学相关性（HR 2.80，95%CI 1.47-5.35；HR 2.10，95% CI 1.08–4.11）；根据年龄、性别、糖尿病、Child-Pugh 和 BCLC 评分进行调整的多变量分析证实，MVI与TTP 短于5个月独立相关（MVI：HR 3.42，95% CI 1.72–6.81）。 在接受索拉非尼治疗的患者中，52名患者（76.5%）报告了至少一种副作用（任何等级）。最常见的不良反应是腹泻（38.2%），厌食（30.9%），疲劳（29.4%），皮肤反应包括手足综合征（17.6%），恶心（13.2%），呕吐（11.8%），动脉高血压（2.9%）和发音障碍（1.5%）。在发生不良事件的患者中，57.7%是Child-Pugh A患者，42.3%是Child-Pugh B（p = 0.087）。 索拉非尼已被证明对晚期肝细胞癌患者有益。然而，关于索拉非尼在Child-Pugh B患者中使用的数据很少。既往的一项前瞻性地评估了用索拉非尼治疗的晚期HCC患者，并观察到Child-Pugh A患者（11.1个月）的生存率高于Child-Pugh B患者（4.5个月）。另一项研究也报道了接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A患者的生存期为10个月，而Child-Pugh B患者的生存期为3.8个月，两组患者的不良事件相似。Child-Pugh B患者的不良结局也在其他研究中得到证实，大多因为肝功能不全或肿瘤扩散的临床特征的发展。 在本研究中，Child-Pugh组之间的生存率没有统计学差异，与先前描述的研究结果相反。TTP在Child-Pugh小组之间也相似。此外，一些真实世界研究分享了类似的结果，显示接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A和B患者在生存率方面没有差异，但在人群和OS中具有显着的异质性。此外，在本研究分析中，原发性LS大于5 cm，AFP高于50 ng / mL，并且没有局部区域治疗（LRT）病史与较高的死亡率显著相关。然而，只有LS和AFP是死亡率的独立预测因子。   ❖

世界人口中约有3.6%（超过2.48亿人）长期感染乙型肝炎病毒（HBV）。HBV患病率与全球肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。在几项回顾性研究中，HBV相关性肝癌占所有肝癌患者的62-75%，这一比例在中国肝癌患者中更多，约80%的中国肝癌患者伴有HBV。不同病因所致肝癌对不同治疗药物/方案的肿瘤反应各不相同。那么哪些药物/方案更适合HBV相关性肝癌呢？ 相比索拉非尼 仑伐替尼有更好的肿瘤反应 在一项单中心真实世界研究中，共纳入了206名接受索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝癌患者。研究的主要终点是总生存期（OS）。，次要终点为无进展生存期（PFS），至疾病进展时间（TTP）和肿瘤客观反应（ORR）。 仑伐替尼组Child-Pugh A、B和C类肝功能患者比例分别为65.9%、29.5%和4.5%；索拉非尼组分别为71.6%、21.6%和6.8%。ECOG 0和1患者在仑伐替尼组分别为71.9%和28.1%，在索拉非尼组中分别为62.3%和37.7%。两组各有15例（34.1%）和46例（52.3%）患者接受了随后的抗肝细胞癌治疗，包括全身治疗和非全身治疗。分别有35名（75%）和67名（76.1%）患者在开始使用仑伐替尼或索拉非尼之前接受了抗病毒治疗。 研究结果显示，在HBV相关的晚期HCC患者中，仑伐替尼没有显示出相比于索拉非尼的生存优势（HR=1.46；95%CI 0.97-2.22，对数秩试验p = 0.070）。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为7.0个月（95% CI 4.6-9.3个月），索拉非尼治疗患者的中位OS为9.2个月（95% CI 6.2-12.2个月）。 在HBV病因的HCC患者中，仑伐替尼治疗不会延长PFS（HR = 0.75；95%CI 0.51–1.10，对数秩试验p=0.134），尽管患者往往比索拉非尼治疗的患者具有更长的PFS（仑伐替尼与索拉非尼，4.6 vs 2.4个月）。 关于TTP，用仑伐替尼治疗的患者比用索拉非尼治疗的患者具有显著更长的中位TTP（HR 0.49；95%CI 0.29-0.82，对数秩测试p = 0.018）。接受仑伐替尼治疗的患者的TTP中位值为5.2个月（95%CI 2.8-7.5个月），而索拉非尼治疗的患者为2.5个月（95%CI 2.0-2.9个月）。 当使用mRECIST评估用仑伐替尼治疗患者的肿瘤反应时，在2（4.5%）中观察到CR，在6（13.6%）中观察到PR，在26（59.1%）中观察到SD。在接受索拉非尼治疗的患者中，3例（3.4%）观察到CR，1例（1.1%）观察到PR，38例（43.2%）观察到SD，44例（50.0%）患者观察到PD。因此，与索拉非尼相比，仑伐替尼的ORR（18.2% vs 4.5%，p=0.020）和DCR（77.3% vs 47.7%，p=0.001）更好。 总的来说，在REFLECT国际III期试验中，OS的亚组分析显示，与其他病因相比，在HBV病因学中，仑伐替尼的HR低于索拉非尼。而本研究也取得了相似的结果，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗未显示延长的OS（7.0 vs 9.2个月，p = 0.070）。在接受仑伐替尼治疗的患者中，中位PFS也没有延长（4.6 vs 2.4个月，p = 0.134）。然而，用仑伐替尼治疗的患者的TTP明显长于用索拉非尼治疗的患者（5.2 vs 2.5个月，p = 0.018）。此外，接受仑伐替尼治疗的患者的ORR和DCR高于接受索拉非尼治疗的患者。 联合方案： 死亡风险降低超40%，安全可耐受 众所周知，目前，肝癌一线治疗领域除了靶向治疗外，还有新兴的联合治疗方案，包括进口的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案和国产的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物（“双达”）方案。联合治疗的疗效已在临床研究中得到验证，而免疫联合在携带病毒的肝癌患者中的疗效又如何呢？一篇发表在Nature 上的研究报道给出了结果，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。 因此，联合治疗在HBV相关性肝癌患者中的应用有据可依。但目前，现有的两款联合治疗方案暂未有疗效方面的直接比较。因此，我们也只能从两款方案的获批研究中间接比较一下。 “T+A”方案是首个获批的肝癌一线联合方案。最新数据显示，中位随访时间15.6个月，全球数人群“T+A”组中位总生存期（mOS）达到19.2个月，较索拉非尼降低34%死亡风险（HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85）；而在中国亚群中，mOS达到了24.0个月，优于对照组的11.4个月（HR=0.53; […]

近年来，无论是靶向治疗还是免疫尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌的一线治疗中都显示出了不俗的疗效，更有多款新药新方案获批。那么对于晚期肝癌的二线治疗来说，瑞戈非尼仍然是首选的治疗药物。随着联合治疗的不断盛行，其在肝癌的二线甚至后线治疗中是否能发挥出更好的疗效呢？今天，我们就带大家看一项回顾性研究，PD-1联合靶向药物二线治疗疗效不容小觑，相比单药治疗，OS显著延长。 这项回顾性研究共纳入了113名患者，所有患者均在索拉非尼或仑伐替尼治疗进展后接受二线治疗，其中58例患者接受瑞戈非尼+信迪利单抗治疗；55例患者接受瑞戈非尼单药治疗。两组的基线特征差异不显著：联合治疗组和单药组分别有36.2%和36.4%的患者肝功能为Child-Pugh B级（P = 0.986）；分别有39.7%和36.4%的患者接受仑伐替尼作为一线治疗（P = 0.719）。 二线治疗的中位持续时间在瑞戈非尼+信迪利单抗组中为5.7个月（IQR，3.5-10.1），在瑞戈非尼组中为4.1个月。在安全性方面，两组的不良反应（AE）发病率相似（任何等级：93.1% vs 89.1%，P = 0.675；3~4级：39.7% vs 30.9%，P=0.331）。与瑞戈非尼单药组相比，瑞戈非尼+信迪利单抗组的任何等级的皮疹发生率更高（22.4% vs 7.3%，P = 0.024）。瑞戈非尼+信迪利单抗组12.1%的患者和瑞戈非尼组9.1%的患者因AE而停止治疗（P = 0.608）。 在肿瘤缓解方面，瑞戈非尼+信迪利单抗组的2名患者显示完全缓解，而瑞戈非尼组中没有患者显示完全缓解。联合治疗组的ORR显着高于单药组观察到的ORR（RECIST 1.1为24.1% vs 9.1%，P=0.033；mRECIST为36.2% vs 16.4%，P=0.017）。同样，联合治疗组的DCR显着高于单药组观察到的DCR（RECIST 1.1为74.1% vs 54.5%，P=0.029；mRECIST为74.1% vs 56.4%，P=0.047）。 联合治疗组的中位随访时间为12.8个月，而瑞戈非尼单药组的中位随访时间为8.3个月。在随访期间，58例联合治疗组患者中有47例(81.0%)出现肿瘤进展，55例单药组患者中有51例(92.7%)出现肿瘤进展。联合治疗组的中位PFS为5.6个月(95% CI, 4.2-7.0)，单药组的中位PFS为4.0个月(95% CI, 2.5-5.5) (P = 0.045)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 根据不同变量进行亚组分析，比较两组间的死亡风险。在所有亚组中，瑞戈非尼+信迪利单抗组患者的死亡风险均低于瑞戈非尼组患者。相比于中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>3.6患者，瑞戈非尼+信迪利单抗降低了死亡风险，仅在NLR≤3.6患者中获益（P=0.002）。此外，瑞戈非尼+信迪利单抗在ECOG评分为0(0.421)或Child-Pugh A级(0.456)的患者中降低死亡率的程度似乎高于那些ECOG评分为1(0.838)或Child-Pugh […]

随着联合治疗在肿瘤治疗中的盛行，各种靶向/免疫药物治疗的联合，甚至是系统治疗联合局部治疗之间的联合也开始崭露头角。与索拉非尼或TACE单药治疗相比，TACE和索拉非尼联合治疗延长了无进展时间和总生存期，并被认为是不可切除的肝癌患者的一种有前途的治疗方法。近年来，随着放疗技术和设备的快速改进，放疗治疗HCC的疗效显著提高，而早期临床试验表明RT联合抗PD-1在肝癌患者中也具有临床活性。目前，很少有研究直接比较抗PD-1+ RT与其他策略治疗晚期HCC的疗效和安全性。因此，我们开展了这项现实世界的研究，以评估抗PD-1+RT与TACE+索拉非尼治疗晚期HCC的有效性和安全性，并寻求治疗晚期HCC的新方法。 这是在中国进行的一项真实世界的研究，在入选的78例晚期HCC患者中，有37例(47.4%)属于RT+PD-1组，41例(52.6%)属于TACE +索拉非尼组。肝外转移患者在RT+PD-1组中发生率高于TACE +索拉非尼组(分别为59.5% vs 35.7%， p=0.044)，而白蛋白(<35g/L)在TACE +索拉非尼组中发生率高于PD-1+RT组(分别为76.2% vs 46.0%;p = 0.010)。 这是在中国进行的一项真实世界的研究，在入选的78例晚期HCC患者中，有37例(47.4%)属于RT+PD-1组，41例(52.6%)属于TACE +索拉非尼组。肝外转移患者在RT+PD-1组中发生率高于TACE +索拉非尼组(分别为59.5% vs 35.7%， p=0.044)，而白蛋白(<35g/L)在TACE +索拉非尼组中发生率高于PD-1+RT组(分别为76.2% vs 46.0%;p = 0.010)。 RT+PD-1组患者的中位随访时间为13.4个月(95% CI 12.1-14.6)，TACE +索拉非尼组患者的中位随访时间为16.6个月(95% CI 14.9-18.3)，p= 0.034。根据RECIST 1.1标准评估， RT+PD-1组的PR率、ORR和DCR显著高于TACE+索拉非尼组(54.05% vs 12.20%，P< 0.001;54.05% vs 12.20%，P< 0.001；70.27% vs 46.34%，P = 0.04）。 根据mRECIST标准评估的结果同上(56.76% vs 31.71%，P=0.039；54.05% vs 12.20%，P<0.001；70.27% vs 46.34%，P=0.041)。 随访期间，接受RT+PD-1治疗的患者中37例(47.4%)和接受TACE +索拉非尼治疗的患者中41例(52.8%)观察到疾病进展。与TACE +索拉非尼组相比，PD-1+RT组患者的PFS显著更好(5.86 vs 3.70个月;HR,0.51;p=0.017）。在包括年龄≥53岁的多个亚组中，PD1+RT组的中位PFS显著长于TACE +索拉非尼组。 […]

近年来，以TACE和HAIC为代表的局部治疗在晚期肿瘤中异军突起，先局部后系统，或是系统联合局部治疗已经在肝癌治疗中显示出了不错的疗效和安全性。但是，单独局部治疗相比单独系统治疗对于晚期肝癌的疗效暂未得到明确验证。近期，就有两项研究证实，相较于索拉非尼，患者接受HAIC局部治疗更能获得长期的生存获益！ III期研究结果显示 与索拉非尼相比 HAIC-FO方案生存率更优 此前，输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的介入性肝动脉灌注化疗（HAIC-FO）在一项 II 期试验和一项涉及局部晚期肝细胞癌（HCC）患者的倾向评分匹配研究中显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。 在这项开放标签的III期试验中，以前未接受过全身治疗的晚期HCC患者以1：1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼。研究共纳入262名患者；大血管浸润率为65.6%，>50%肿瘤体积累及肝脏和/或Vp-4门静脉肿瘤血栓形成的患者百分比为49.2%。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。 数据截止时间（2020年10月31日），HAIC-FO的中位OS为13.9个月，索拉非尼的中位OS为8.2个月（HR=0.408; 95%CI，0.301~0.552; P< .001）。与此同时，16例接受HAIC-FO的患者（占130例患者的12.3%）肿瘤成功降期，其中15例接受治愈性手术或消融，最终达到20.8个月的中位OS，1年OS率为93.8%。在高风险亚组中，HAIC-FO的OS明显长于索拉非尼（10.8个月vs 5.7个月;HR 0.343;95%CI，0.219~0.538;P < .001）。 一种新开发的15个突变基因预测模型识别出83%的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO应答者的OS时间长于HAIC-FO无应答者(19.3个月vs 10.6个月;HR=0.323;95% CI, 0.186~0.560;P = .002)。 可以看出，HAIC-FO与总生存期，无进展生存期和肿瘤缓解率的更好疗效终点显著相关。肿瘤降级和转换为根治性治疗在HAIC-FO组中也更常见。此外，还开发了一个15突变基因预测模型来识别HAIC-FO的应答者。 综上所述，FOHAIC-1研究证实了有希望的疗效，并提供了遗传生物标志物信息，以提高我们对晚期HCC中HAIC-FO治疗的理解。HAIC-FO 优于索拉非尼的生存率有所提高，但需要进一步研究，将 HAIC-FO 与当前阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的一线治疗在高风险局部晚期HCC患者中进行比较。 相比索拉非尼 HAIC治疗肝癌伴门脉癌栓患者疗效更好 肝细胞癌（HCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的预后较差。本研究旨在评价肝动脉灌注化疗（HAIC）与索拉非尼（SORF）治疗肝癌伴PVTT的疗效。这项荟萃分析共纳入6项研究417例肝癌患者。研究终点包括总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）、疾病控制率（DCR）和安全性。 分析结果表明，无论研究领域和研究质量如何，HAIC在OS（危险比[HR]：0.50，95%CI：0.38–0.66，P<0.001）和PFS（HR:0.47，95%CI：0.31–0.73，P=0.001）方面均优于索拉非尼，此外，HAIC在DCR方面也优于索拉非尼。亚组分析显示，伴有III-IV型PVTT的肝癌患者治疗OS（HR:0.29，P<0.001）和PFS（HR:0.39，P<0.001）的优势更为明显。 在安全性方面，HAIC引起的3-4级中性粒细胞减少（HR:10.71）、贫血（HR:7.55）、白细胞减少（HR:10.38）和血小板减少（HR:13.09）比索拉非尼多。然而，HAIC治疗引起3-4级天冬氨酸转氨酶升高（HR:0.21）、腹泻（HR:0.14）和手足综合征（HR:0.14）的病例少于索拉非尼。 这一系统综述表明，在伴有PVTT的HCC中，就OS、PFS和DCR而言，HAIC优于索拉非尼，尤其是在III-IV型PVTT的HCC中。在安全性方面，HAIC引起更多的骨髓抑制，而SORF与腹泻和手足综合征相关。还需要进一步的随机对照试验。 综上所述，在晚期肝癌患者中，无论是否伴有门脉癌栓，相比于索拉非尼，接受HAIC治疗能得到更大的临床获益以及更长的总生存。当然，这些数据还需要通过大规模的III期临床研究来证实！

要点提示 J Clin Oncol：在晚期肝细胞癌中与索拉非尼相比，HAIC-FO方案生存率更优 Lancet Oncol：阿基仑赛在复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中缓解率高且缓解持久，安全性可控 BMC Cancer：与双药方案相比，三药新辅助治疗方案未给局部进展期胃癌带来额外生存获益 新药：恒瑞卡瑞利珠单抗新适应证申报上市 01 J Clin Oncol：在晚期肝细胞癌中与索拉非尼相比，HAIC-FO方案生存率更优 输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的介入性肝动脉灌注化疗（HAIC-FO）在先前的II期试验和一项涉及局部晚期肝细胞癌（HCC）患者的倾向评分匹配（PSM）研究中显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。日前，J Clin Oncol在线发表了一项研究，比较在晚期HCC患者中，索拉非尼与HAIC-FO方案的疗效。 研究发表截图 在这项开放标签的III期试验中，先前未接受全身治疗的晚期HCC患者以1：1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼治疗。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。研究人员开发了一种基于基因组测序预测HAIC-FO功效的探索性模型。   研究结果显示，2017年5月至2020年5月期间，262名患者被随机分配。中位肿瘤大小为11.2 cm（四分位距，8.5-13.7cm）。65.6%的患者存在大血管侵犯，肝脏肿瘤体积受累超过50%和/或 Vp-4 门静脉肿瘤血栓形成的患者比例为49.2%。 在数据截止时（2020年10月31日），HAIC-FO 的中位OS为 13.9 个月，索拉非尼的中位OS为 8.2 个月（HR = 0.408；95% CI：0.301 – 0.552；P< 0.001）。16 名（130 名中的12.3%）接受HAIC-FO的患者出现肿瘤降期，其中15名接受治愈性手术或消融，最终实现中位OS为 20.8 个月，1年OS率为 93.8%。在高风险亚群中，HAIC-FO的OS 显著长于索拉非尼（10.8个月 vs 5.7个月；HR=0.343；95%CI：0.219 – 0.538；P< 0.001）。 新开发的15个突变基因预测模型识别出 83% 的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO反应者的OS比HAIC-FO无反应者长（19.3个月 vs 10.6个月；HR=0.323；95%CI：0.186 – 0.560；P=0.002）。 这项研究表明，HAIC-FO在晚期HCC中取得了比索拉非尼更好的生存结果，即使与高肝内疾病负担相关。 02 Lancet […]

要点提示 The Lancet Oncology：纳武利尤单抗 vs 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（CheckMate-459研究）疗效数据公布 J Clin Oncol：哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS试验结果公布 前沿：早期持久深度缓解！传奇生物公布BCMA CAR-T最新数据 前沿：疗效惊艳！礼来、默沙东公布BTK C481S抑制剂最新数据 01 The Lancet Oncology：纳武利尤单抗 vs 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（CheckMate-459研究）疗效数据公布 在Ⅰ-Ⅱ期CheckMate-040研究中，单药纳武利尤单抗在晚期肝细胞癌患者中显示出持久的反应、可控的安全性和有前景的生存期。近日，The Lanccet Oncology在线发表了一项研究，旨在晚期肝细胞癌患者的一线环境中比较纳武利尤单抗单药治疗与索拉非尼单药治疗的疗效。 研究发表截图 CheckMate-459研究是一项多中心、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究。该研究纳入年龄至少为18岁的不符合手术条件或患有该疾病经手术或局部治疗后进展，且经组织学确诊的；既往未接受过肝细胞癌全身治疗、Child-Pugh A级和东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分为0或1分，且无论病毒性肝炎状态如何的患者。 患者按1：1比例随机分配接收纳武利尤单抗（每2周静脉注射240 mg）或索拉非尼（400 mg，每天口服两次），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是在意向治疗人群（ITT）中评估的总生存期（OS）。在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。 2016年1月11日至2017年5月24日期间，743名患者被随机分配接受治疗（纳武利尤单抗组：n=371；索拉非尼组：n=372）。在主要分析中，纳武利尤单抗组的中位随访时间为15.2个月，索拉非尼组为13.4个月。纳武利尤单抗组的中位OS为16.4个月（95%CI：13.9-18.4），索拉非尼组为14.7个月（95％CI：11.9-17.2）。 纳武利尤单抗组和索拉非尼组最常见的3级或以上治疗相关的不良事件是掌跖红肿感觉障碍[1（<1％）vs 52（14％）]、天冬氨酸转氨酶升高[22（6%）vs 13（4%）]和高血压[0 vs 26 （7%）]。接受纳武利尤单抗治疗的43名（12%）患者和接受索拉非尼治疗的39名（11%）患者报告了严重的治疗相关不良事件。纳武利尤单抗组4例死亡和索拉非尼组1例死亡被评估为与治疗相关。 该项研究证实，与索拉非尼相比，一线接受纳武利尤单抗治疗并未显著改善OS，但在晚期肝细胞癌患者中观察到了临床活性和良好的安全性。因此，对于酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物有禁忌或存在较大风险的患者，纳武利尤单抗可能是一种治疗选择。 02 J Clin Oncol：哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS试验结果公布 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂可改善晚期乳腺癌患者的预后。哌柏西利是一种口服CDK4/6抑制剂，获批用于治疗激素受体阳性（HR＋）的晚期乳腺癌；但在HR＋的早期乳腺癌辅助治疗中，哌柏西利联合内分泌治疗的治疗价值尚未得到证实。日前，J Clin Oncol在线发表了PALLAS研究结果，该项研究旨在探索在HR＋的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗能否改善预后。   研究发表截图 PALLAS研究是一项前瞻性、多中心、随机开放标签的Ⅲ期临床研究，纳入年龄≥18岁且组织学确诊的HR＋、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者。患者1：1随机分配接受哌柏西利治疗2年联合标准辅助内分泌治疗或单独辅助内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，联合或不联合卵巢功能抑制，至少5年）。主要终点是无浸润性疾病生存率；次要终点是无浸润性乳腺癌生存率、远处无复发生存率、局部无复发生存率和OS。 2015年9月1日至2018年11月30日，2884例患者随机分配至哌柏西利联合内分泌治疗组，2877例患者分配至单独内分泌治疗组。中位随访时间为31个月。516例（9.0%）患者发生主要终点事件，其中哌柏西利联合内分泌治疗组253例（8.8%），单独内分泌治疗组263例（9.1%），两组结果相似（4年无浸润性疾病生存率分别为84.2% vs 84.5%；HR＝0.96；95%CI：0.81-1.14；P=0.65）。 两组的次要终点也没有差异：4年无浸润性乳腺癌生存率分别为85.4% vs 86.0%；远处无复发生存率：86.2% vs. 87.8%；局部无复发生存率：96.8% vs 95.4%；OS率：93.8% […]

我国70%的原发性肝细胞癌（HCC）在发现时已属于晚期，多伴有肝内血管侵犯或肝外转移，因此已无法进行手术根治性治疗。在欧美国家，根据全球应用最广泛的巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC），这类患者属于C期[1]。一线治疗手段为靶向治疗药物仑伐替尼（商品名：乐卫玛）与索拉非尼（商品名：多吉美）以及以A+T为代表的免疫联合抗血管生成治疗方案。 BCLC 肝癌分期及治疗路线图 CNLC肝癌分期及治疗路线图 然而，2019年国家卫生健康委员会医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中， 这类患者被分为CNLC IIIa 和IIIb期，而且治疗手段更多样化，包括经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、手术（IIIa期），而在系统治疗中还包括了FOLFOX4 化疗方案[2]。   在2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）的肝癌指南中，还将肝动脉灌注FOLFOX化疗（HAIC-FOLFOX）和TACE联合系统治疗分别用于IIIa和IIIb期肝癌患者的一线治疗列为II级专家推荐[3]。 仑伐替尼联合HAIC治疗晚期肝癌ORR逾70% 2019年5月JAMA Oncology发表的由中国肝胆外科专家牵头开展索拉非尼联合HAIC治疗伴门脉侵犯BCLC C期（32.4%同时伴有肝外转移），肝功能Child-Pugh A级， ECOG体力状态评分0~2分的晚期肝细胞癌研究结果显示，中位随访期为10个月，联合治疗组（125例）中位总生存期（OS）显著长于索拉非尼组（122例），分别为13.37个月和7.13个月（HR，0.35；P <0.001）；3个月、6个月和9个月的OS率也高于索拉非尼组，分别为96% vs. 87.7%、82.4% vs. 59.0%、65.6% vs. 24.6%；中位无进展生存（PFS）更优（7.03个月 vs. 2.6个月；P <0.001）；联合治疗组的客观缓解率（ORR）远高于索拉非尼组（RECIST标准：40.8% vs. 2.46%；P<0.001）[4]。 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布了由广东省人民医院陈晓明教授牵头开展的多靶点激酶抑制剂仑伐替尼联合HAIC-mFOLFOX一线治疗晚期肝癌的回顾性研究的结果（摘要#e16603）。结果显示，联合治疗24例伴随肝内血管侵犯 （17例）或同时血管侵犯和肝外转移（7例）的CNLC IIIa和IIIb期 HCC（Child-pugh A，83.3%，Child-pugh B 16.7%）的ORR为58.3%（RECIST标准）和66.7%（mRECIST），疾病控制率（DCR）达到79.1%[5]。 中位随访11.3个月的PFS为8.1个月，6个月，9个月和12个月的OS率分别为91.7%、83.3%和75%[5]。 近日，据陈晓明教授在接受本平台采访时透露，该研究入选病例数已扩展到68例（截至今年9月），ORR（mRECIST标准）仍然接近70%，具体数据结果计划在2022年ASCO大会发布。 HAIC联合仑伐替尼治疗晚期HCC的疗效优于其联合索拉非尼方案在意料之中 在2007年至2017年的十年期间，索拉非尼一直是晚期HCC唯一的标准治疗方案。2017年首次公布的仑伐替尼头对头对比索拉非尼的III期REFLECT临床研究结果显示，仑伐替尼治疗不可切除的中国肝细胞癌的ORR、PFS、治疗失败时间（TTP）以及OS分别是索拉非尼的 2.6倍、2.6倍、3.0倍和1.5倍[6]。 仑伐替尼治疗不可切除的中国HCC的 ORR， PFS， TTP 以及 OS优于索拉非尼[6] 由我国专家牵头开展的多项II期和III期回顾性或前瞻性临床研究结果显示，HAIC治疗中期和晚期HCC的ORR在40%-50%[7-8]。陈晓明教授认为，HAIC具有快速起效，高效缩瘤的特点，其与仑伐替尼的联合治疗进一步提升ORR，有望让更多患者实现转化降期后的肿瘤切除，从而提升中晚期HCC的患者的远期生存。 仑伐替尼联合TACE治疗中晚期肝癌提升ORR，延长OS 经肝动脉化疗栓塞（TACE）介入治疗已成为目前国内原发性肝细胞癌（HCC）非手术治疗的首选方案，也是目前应用最广泛的肝癌治疗方案。在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中，TACE治疗覆盖分期广，而且针对IIb和IIIa期HCC， TACE被推荐作为主要治疗手段。另外，TACE也被推荐用于治疗预后差的伴有门静脉癌栓的IIIb期HCC。 但是，TACE治疗中晚期肝癌也存在局限性。“一方面TACE单次栓塞很难达到完全的肿瘤坏死，尤其是治疗直径超过7cm的肿瘤血供丰富的较大肝脏肿瘤，很难通过栓塞完全堵塞肿瘤血管。”据陈晓明教授介绍，“而残癌细胞在缺氧环境中生物学特性可发生改变，从而具有更强的增殖和侵袭能力；另外，TACE会对肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担。” 近年来一些研究结果也显示，系统药物联合介入用于中晚期肝癌的治疗具有更高的有效率，在降期转化和手术切除方面显示了巨大的临床应用潜力。 《Hepatology International》今年发表了由上海东方肝胆医院开展的全球首个甲磺酸仑伐替尼联合TACE治疗不可切除的肝细胞癌（BCLC B期 49.2%，BCLC C期 […]

在肿瘤治疗发展史上，从化疗、放疗到靶向、免疫治疗；从局部治疗到系统治疗；从单独治疗到联合治疗，治疗方式在不断进步。而随着治疗手段的不断进步，人们已不再满足于药物治疗，开始思考是否可以从基因层面实现抗肿瘤治疗。 众所周知，在基因的表达调控过程中，一系列非编码RNA发挥着重要作用，尤其是小干扰RNA（siRNA）能够在多个水平实现基因的表达沉默。不过，RNA调控基因表达的方式并不仅仅局限于干扰作用，它同样有可能激活目标基因表达。在这种情况下，第一个吃螃蟹的人出现了，一家名为MiNA Therapeutics的生物技术公司迈出了人生的第一步。 MTL-CEBPA是首个从MiNA的RNA激活平台诞生的候选药物，是第一种特异性上调CCAAT/增强子结合蛋白α (C/EBP-α)的治疗方法，CCAAT/增强子结合蛋白α是一种转录因子，在髓系细胞谱系的确定和分化中起主要调控作用，而调节异常的髓样细胞与几种疾病和实体肿瘤有关。在临床前研究中，MTL-CEBPA已被证明通过靶向失调的髓细胞并减少其在肿瘤微环境中的抑制作用来提高癌症治疗的抗肿瘤活性。其作为单独或联合治疗晚期肝癌和晚期实体瘤恶性肿瘤的药物，目前正在临床开发中。 RNA疗法 MTL-CEBPA联合索拉非尼 肝癌领域初显身手 作为第一个进入临床试验的RNA疗法，在2018年ASCO会议上就报道了MTL-CEBPA作为单一药物治疗HCC的良好安全性。停用MTL-CEBPA后，接受索拉非尼治疗的5例患者中有3例完全缓解(CR)，持续时间为7-18个月；其中2例患者在1年内肺转移得到缓解。在2020年ASCO会议上，MiNA Therapeutics再度公布了MTL-CEBPA 联合索拉非尼前瞻性治疗的新数据。 截至2020年2月1日，研究共纳入26例TKI初治/耐药、晚期HCC患者（23例男性/3例女性，中位年龄为65.5岁，ECOG PS 0/1:18/8），其中12例接受了MTL-CEBPA（90-130mg/m2QW或BIW）和索拉非尼400mg BD同步治疗，14例接受MTL-CEBPA和索拉非尼序贯治疗。研究的主要终点是联合治疗的安全性和耐受性，次要终点包括客观反应率和免疫状况分析。 安全性方面，研究显示最常见的3-4级治疗相关不良反应包括谷草转氨酶（AST）升高，谷丙转氨酶（ALT）升高，贫血。 在TKI初治队列14例可评估的患者中，2例达到完全缓解（CR），3例达到部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD）；TKI耐药队列中10例可评估疗效的患者中，9例达到SD。流式细胞仪结果显示，未成熟的CD66+ CD10 -中性粒细胞和髓样来源的抑制细胞的频率显著降低；免疫组化（IHC）发现肿瘤组织活检中M2巨噬细胞显著减少。 这项研究证实了MTL-CEBPA 联合索拉非尼在晚期HCC具有良好的耐受性和安全性，TKI初治的病毒性病因HCC患者可在联合治疗下达到客观缓解。 新组合，联合“A+T”方案 一线治疗晚期肝癌完成首例患者给药 基于IMbrave 150研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已被获批用于晚期肝癌一线治疗，并逐渐替代索拉非尼成为标准治疗方案。因此，该RNA疗法也将联合伙伴瞄向“A+T”方案。 2021年12月1日，新加坡国立大学癌症研究所（NCIS）和MiNA Therapeutics联合宣布，MTL-CEBPA，联合标准治疗阿替利珠单抗和贝伐珠单抗，一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的I期临床试验已完成首例患者给药。 这是一项MTL-CEBPA的单中心、I期开放标签剂量递增和剂量扩展研究，与 阿替利珠单抗和贝伐珠单抗共同给药，纳入约30 例以前未接受过全身治疗的不可切除或晚期 HCC 患者。剂量递增阶段的主要终点将是确定任何剂量限制性毒性，剂量增加阶段的主要终点将是客观反应率（ORR）。该研究预计在2023年公布初步结果，我们对此也怀抱期待！ 除了肝癌，MTL-CEBPA在其他实体瘤领域也在开展相关临床。一项“MTL-CEBPA联合PD-1抑制剂(Pembrolizumab)治疗晚期实体肿瘤成人患者的开放标签Ia/b期研究”正在进行患者招募。 期待这一RNA疗法能够在实体瘤领域大放异彩，为肿瘤的治疗注入新鲜血液，为更多患者带来新的治疗选择！ 参考来源： 1、Phase Ib dose escalation and cohort expansion study of the novel myeloid differentiating agent MTL-CEBPA in combination with sorafenib in patients […]

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、生活质量和不良事件方面均明显优于索拉非尼标准治疗。这使得“T+A”成为肝癌一线治疗的首选。基于此，关于免疫联合在一线治疗的研究层出不穷，各种组合应有尽有。由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物，且联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。因此，选择阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后的二线治疗是至关重要的。 抗PD-1抗体与PD-1在淋巴细胞上的结合以及抗PD-L1抗体与PD-L1在癌细胞上的结合预计将持续20周以上。因此，一般来说，PD-1/ PD-L1抗体失效后，分子靶向药物作为二线治疗被认为与ICIs +抗VEGF/分子靶向药物联合治疗一样有效。此外，如果抗PD-L1抗体的作用持续几个月，那么使用抗肿瘤活性强于贝伐单抗的药物（即仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼）将更有效。 目前的现状是，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗耐药后，之前的一线治疗方案索拉非尼和仑伐替尼将成为二线治疗方案，而瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗将成为三线治疗方案。考虑到现有证据的不足，研究人员基于现有的III期随机临床试验(RCT)开发了一个模拟模型，以确定最佳的风险/受益序贯治疗方案。 研究人员提取了8项已证实有生存获益的系统性药物的III期随机对照试验的数据。对于ATEZO + BEVA，数据提取自IMbrave 150试验。增加的寿命年(LYG)是序贯治疗的主要健康结果。研究人员计算了序贯治疗的中位OS。为了提供长期生存信息，进行了24个月的里程碑生存分析。考虑到从一线治疗到二线治疗的转移概率，通过使用在每种疾病状态(初始治疗和癌症进展)中转移的患者数量的加权平均数，计算了每种序贯治疗的严重不良反应（SAE）发生率。 META回归分析显示，2018年以后发表的RCT中索拉非尼的OS增加，因此对2018年前后索拉非尼的汇总OS进行分层。在患者水平的协变量中，ALBI 2级、BCLC C期和AFP >400 ng/mL显著与较差的OS相关。 一线ATEZO + BEVA +二线仑伐替尼治疗是最有效的治疗方法，mOS为24个月，LYG为0.50年，24个月OS为49.3%，NNT为5。一线ATEZO + BEVA +二线索拉非尼第二有效的治疗方法，中位OS为23个月，LYG为0.42年，24个月OS为46.6%，NNT为6。 安全性方面，一线ATEZO + BEVA +二线仑伐替尼序贯治疗严重不良反应（SAE）的发生率为67.8%；一线ATEZO + BEVA +二线索拉非尼序贯治疗SAE的发生率为63%，相比于仑伐替尼二线治疗更安全。 对于一线ATEZO + BEVA失败后的晚期HCC患者，最好的顺序全身治疗方案仍存在争议。最近，ASCO、ESMO和欧洲肝脏研究协会建议使用任何TKI(包括索拉非尼和仑伐替尼)作为ATEZO + BEVA后的二线治疗。 这项分析证明索拉非尼和仑伐替尼是与OS改善显著相关的两个TKIs。序贯模型结果表明，一线ATEZO-BEVA之后，二线索拉非尼或仑伐替尼可能是最优的序贯系统治疗方案，中位OS约为2年，且安全性良好。据研究人员所知，这是第一个在一线ICI治疗后对不同二线TKIs进行比较的模型。在等待大量前瞻性RCT和真实世界数据验证之前，这一模拟模型提供了进一步的证据支持ASCO、ESMO和欧洲肝脏研究协会的建议，提示一线ATEZO + BEVA +二线TKIs (索拉非尼或仑伐替尼)序列可能是最优序列。在安全性方面，我们的研究表明，在基于ICI的一线后使用二线索拉非尼是耐受方面的最佳顺序。值得注意的是，META回归结果表明索拉非尼的获益随着时间的推移显著增加，这是可信的，并得到了可用的现实世界和临床试验数据的支持。 当然本研究只是在现有研究基础上设计的研究模型，结果显示，一线免疫联合耐药后，二线仑伐替尼疗效最佳，索拉非尼安全性更好，未来还需要进行前瞻性研究来证实这一结果！ 参考来源： First-Line Immune Checkpoint Inhibitor-Based Sequential Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Rationale for Future Trials

最近的研究表明，一些最初不能切除的肝细胞癌(HCC)患者可以通过全身或局部治疗转化为可切除的肝癌。由不同作用机制的药物组成的联合方案显示出比单药或单方法治疗更好的效果;然而，到目前为止，联合治疗方案作为转换治疗策略的一部分，已经被报道为两种药物联合，其手术转化和客观反应率相对较低。在这项研究中，评估了血管生成抑制剂、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗（HAIC）三联疗法治疗晚期HCC实现手术转换的有效性和安全性。 回顾性研究： 三联方案治疗具有普适性， 晚期肝癌患者均可获益 这是一项单中心、回顾性、单臂研究，研究对象为2019年8月至2020年8月期间接受至少一个周期的口服抗血管生成药物、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗的不可切除HCC患者。研究终点包括总体缓解率(ORR)、手术转换率、缓解时间（TTR）和安全性。 共有34例患者接受了三联治疗，25例患者可评估。总的来说，使用了5种不同的药物方案，包括索拉非尼联合卡瑞利珠单抗(n = 1)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 5)、仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 7)、阿帕替尼联合信迪利单抗(n = 2)、仑伐替尼联合信迪利单抗(n = 10)。 大多数患者(92.0%，23/25)经历了不同严重程度的不良反应，分别有84.0%、68.0%、28.0%和0%的患者经历1级、2级、3级和4级相关不良事件。最常见的治疗相关的不良事件有中性粒细胞减少(36.0%,n = 9)、白血球减少症(32.0%,n = 8)、天冬氨酸转氨酶水平升高(28.0%,n = 7)、贫血(28.0%,n = 7)、丙氨酸转氨酶水平升高(24.0%,n = 6)和低蛋白血症(24.0%,n = 6)。 最佳ORR为96.0%，CR 12例(48.0%)，PR 12例(48.0%)，SD 1例(4.0%)。中位TTR为50.5天(95% CI: 31.02-64.00)。 总结了不同药物组合的疗效，均取得了满意的效果。 治疗前，AFP中位水平为539.30 ng/mL (95% CI: 82.82 1310.00)，第一疗程后下降至10.20 ng/mL (95% CI: 4.64 28.32)。截至2021年3月1日，在19例基线AFP升高患者(82.6%)中，AFP水平恢复到正常范围(<7 ng/mL)。 15例(60.0%)患者符合肿瘤及血栓消退的手术标准，14 (56.0%；一例拒绝手术)接受手术切除；7例(28.0%)术后病理缓解。1例患者术后肝内复发，无复发生存期(RFS)为13.17个月。 纳入分析的25例患者中，随访超过12个月的患者14例(56%)(中位随访时间15.85个月)，6个月和12个月PFS率分别为92.9%和92.9%。其余11例(44%)随访时间小于12个月（中位随访时间为9.73个月），6个月无进展生存率为72.70%。 分析中所有患者的中位随访时间为12.53个月，在此期间中位PFS和中位OS未达到。 10例未转化患者的6个月无进展生存期(PFS)率为70%。幸存但未行转化手术的7例患者中，3例肿瘤体积缩小但不足以行根治性手术，3例肿瘤体积缩小但淋巴结转移未完全消失，1例肿瘤体积无明显变化。 总结与思考 为了在晚期HCC患者中实现手术转化，研究了各种治疗组合，包括经动脉化疗栓塞、HAIC、免疫治疗、放化疗和全身化疗。然而，报告的转化率远不能令人满意，为15%~20%。最近的研究表明，以HAIC为基础的局部治疗与靶向治疗和免疫治疗相结合是一种很有前景的治疗晚期HCC的多模式方法。 […]

近年来，免疫联合治疗领域“内卷”之势越来越大，自从T+A获批肝癌一线后，无论是国产还是进口组合都已开展在肝癌一线的相关临床研究。作为国内首个获批肝癌治疗的PD-1，卡瑞利珠单抗也不甘示弱，不论是一线还是二线，一网打尽。 联合索拉非尼， ORR和PFS显著延长 在一项研究中评估了卡瑞利珠单抗和索拉非尼联合治疗晚期HCC与索拉非尼单药治疗的安全性和疗效。本研究于2019年1月至2021年1月期间，共纳入100例晚期HCC患者，其中联合治疗35例，索拉非尼单药治疗65例，中位随访8.8个月。 在倾向评分匹配(PSM)前后，联合治疗组的患者中位接受了5个治疗周期，而仅索拉非尼组的患者中位接受了4个治疗周期。 研究结果显示，两组均未观察到CR。在PSM前，联合治疗组的ORR显著高于索拉非尼组(17.1% vs. 3.1%，p=0.037)。联合治疗组DCR为68.6%，仅索拉非尼组DCR为72.3%，两组差异无统计学意义(p = 0.695)。 两组间的OS无显著差异，联合治疗组的中位OS为14.1个月(6.8-21.4个月)，仅索拉非尼组的中位OS为9.6个月(6.7-12.5个月)(p = 0.135)。然而，与索拉非尼单药组相比，联合治疗组的无进展生存期显著延长(10.2个月(95% CI: 4.5-19.0个月)vs. 6.1个月(95% CI: 2.5-9.7个月)，p = 0.041)。 在PSM后观察到类似的结果。联合治疗组的ORR为17.6%，仅索拉非尼组为0.0% (p = 0.010)；两组的DCR相同(70.6%)(p = 1.000)。联合治疗组的中位OS为14.1个月(95% CI: 7.2-21.0个月)，与仅索拉非尼组(中位OS: 9.6个月，95% CI: 6.1-13.1个月)具有可比性(p = 0.105)。联合治疗组的中位无进展生存期(PFS)为9.5个月，显著长于仅索拉非尼组(4.7个月;p = 0.043)。 安全性方面，最常见的不良反应在联合治疗组中为手足综合征、血小板减少症和高胆红素血症，在仅使用索拉非尼组中为手足综合征。当然，这些AEs大多为1级或2级，在调整剂量和支持治疗后很容易缓解。 不断涌现的全身治疗新药物代表了晚期HCC患者治疗的重大突破。尽管索拉非尼作为一种多激酶抑制剂已被批准作为治疗晚期HCC的一线全身性治疗药物10年，但其生存获益有限，应答率低。据研究人员所知，这是第一个分析卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗晚期HCC的有效性和安全性的研究。结果显示，联合治疗在PFS和ORR方面优于索拉非尼单药治疗，尽管它没有显示OS获益。 联合仑伐替尼， 二线/后线治疗不负众望 共有48例晚期HCC患者纳入本回顾性研究，所有患者在先前的治疗中都出现疾病进展。将患者分为仑伐替尼【12mg/天(体重≥60 kg)或8mg/天(体重<60 kg)】+卡瑞利珠单抗组(200 mg/q2w)和仑伐替尼单药组(n=27)。主要终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，次要终点为客观缓解率(ORR)和不良事件(AEs)。 研究结果显示，两组患者的中位OS均未达到，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组6个月和12个月的OS率分别为85.2%和75.7%，仑伐替尼单药组为73.7%和69.6% (P=0.43)。仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组的中位PFS明显长于仑伐替尼单药组(8.0个月vs 4.0个月，p=0.011)，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组的6个月和12个月PFS率分别为52.4%和17.5%，仑伐替尼单药组为14.8%和0%。 在单因素分析中，与良好OS显着相关的预后因素为ECOG-PS评分0分，Child-Pugh评分5-6分，无门静脉血栓，既往只接受过一线治疗。在多因素分析中，ECOG评分为0分和Child-Pugh评分5~6分仍然是OS良好的显著独立预测因素(HR=13.403, p=0.027;HR=5.981,p=0.040)。 在单因素分析中，与良好的PFS显着相关的预后因素为ECOG评分为0，HbsAg阳性，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗。在多变量分析中，ECOG评分为0和仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗仍然是良好PFS的显著独立预测因素(HR=10.685, p<0.001;HR=0.365, , p=0.028)。 在所有的48例患者中，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗组最好的抗肿瘤反应是部分缓解(PR) 6例，稳定疾病(SD) 9例；仑伐替尼单药组PR […]

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内癌症死亡的主要原因之一。近年来，随着免疫治疗技术的发展，免疫治疗可以与抗血管生成治疗相结合。现有的肝癌一线治疗获批方案就包括国产的达伯舒+达攸同的“双达”方案。今天给大家分享一例肝细胞癌患者，肿瘤血栓在下腔静脉-右心房交界处和多个肺转移后，经过信迪利单抗联合索拉非尼多个疗程的治疗后部分缓解。 术后多发转移， 信迪利单抗联合索拉非尼一线治疗获PR 患者男性，62岁，慢性乙型肝炎超过40年，2018年7月被诊断为右半肝和乙肝后肝硬化肝细胞癌。遂接受手术治疗，术中发现右肝叶弥漫性肿块，侵犯膈肌，伴右侧门静脉肿瘤血栓形成，按门静脉肿瘤血栓形成分级为VP3。右侧半肝切除术后，术后病理显示低分化肝癌伴小灶性肉瘤样病变，周围肝组织结节性硬化(G3S4)。该患者入组了一项II期临床试验(NCT03261791)，在观察到疾病进展时，使用阿帕替尼作为辅助治疗约9个月。 2019年4月，左肝叶一个直径1厘米的结节复发，通过腹腔镜手术完全切除。2019年6月，患者肝脏左内侧叶复发一个小恶性结节，并通过经动脉化疗栓塞治疗。 约6个月后，PET-CT扫描显示下腔静脉-右心房(IVC-RA)连接处有肿瘤血栓(40×36mm)；双肺多发转移结节(最大直径12毫米），肺、纵隔淋巴结多发转移。 在无明显症状报告的情况下，患者ECOG评分为1分，肝功能Child-Pugh A级。于2020年1月开始接受信迪利单抗(每3周静脉滴注200 mg)联合索拉非尼(400 mg口服，每日2次)治疗。 在第三个疗程期间进行肝功能检测：ALT = 268.1 U/l，ALB= 263.3 U/l，总胆红素= 19.5μmol/l。患者轻度腹泻，无发热、消化不良、腹痛、腹胀。体格检查无异常。当时，异常的肝功能归因于索拉非尼。患者给予甘草酸二铵肠溶胶囊治疗，以改善肝功能。 第三个疗程后约20天，腹部和胸部CT增强扫描显示IVC-RA连接处肿瘤血栓最大尺寸为26.9 mm，右肺上叶结节最大直径缩小至7mm。根据RECIST 1.1版疗效评价标准，肿瘤被确定为部分缓解（PR）。 但在第4个疗程后第3天，患者出现腹胀、腹泻、食欲减退、呕吐。观察机体皮肤及巩膜黄疸。在接下来的几天，症状迅速恶化，腹部变得紧张，无压痛，并有大量腹水膨胀。紧急肝功能检查显示：ALT = 872.5 U/l，天冬氨酸转氨酶= 872.5 U/l，总胆红素= 179.65μmol/l，危及生命。通过DNA检测(HBV DNA < 10iu /ml)排除HBV相关肝炎。根据免疫治疗时间与重型肝炎的相关性，被认为是IV级免疫相关性肝炎。 给予注射用还原型谷胱甘肽(每日静脉注射2.4 g)、琥珀酸腺苷甲硫氨酸注射液(每日静脉注射1 g)、异甘草酸镁注射液(每日静脉注射150 mg)促进肝功能恢复。值得注意的是，肝功能指数在随后几天有所改善。黄疸和腹胀继续减少。服用大量甲基强的松龙8天后，患者开始服用强的松当量(120mg /天口服)，并每5-7天减少强的松20mg，持续4- 6周。出院1个多月后，肝功能逐渐恢复正常。 在中断信迪利单抗和索拉非尼约一个月后，2020年6月3日的随访CT增强扫描显示，IVC-RA连接处肿瘤血栓(最大尺寸21.9 mm)和右上叶结节(最大直径6mm)继续缩小。 案例讨论 肝癌是全世界癌症死亡的主要原因之一。原发性肝癌包括肝癌(75-85%)、肝内胆管癌(10-15%)和其他罕见类型。HCC侵袭下腔静脉和RA的病例小于2%，虽然标准化治疗尚未确立，但积极治疗可以延长生存率。 据研究人员所知，这是首次报道信迪利单抗与索拉非尼联合治疗伴有下腔静脉- RA连接处肿瘤血栓的晚期HCC。本例患者经3个周期的联合治疗后，CT扫描显示下腔静脉- RA连接处肿瘤血栓及肺结节均缩小，提示信迪利单抗与索拉非尼在晚期转移性HCC中具有协同作用。复查胸部和腹部CT显示肿瘤血栓明显变小，即使免疫治疗和抗血管生成治疗已完全停止1个月。这主要是由于单克隆抗体信迪利单抗的血清半衰期较长(13.7天)。此外，使用单克隆抗体可激活大量的细胞毒性T细胞，其中一些可能转变为记忆T细胞，并持续增殖，从而扩展其抗肿瘤作用。 据我们所知，这是首个信迪利单抗联合索拉非尼作为术后复发方案的报道，它可能会指导合并下门静脉RA连接处肿瘤血栓晚期HCC的治疗。此外，它还提示临床医生在结合免疫治疗和抗血管生成治疗时发生免疫相关不良反应的风险。应定期监测患者血液生化指标，及早发现异常并给予适当治疗。然而，还需要进行大规模前瞻性试验，以进一步确定ICIs和TKIs联合使用的安全性和有效性。

昨日，和誉医药宣布，其FGFR4抑制剂ABSK011与罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗联合治疗FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者的II期临床试验申请已获得NMPA批准。   01 肝癌治疗以抗血管为主，一般无需基因检测 对于肿瘤的治疗，已经从以往千篇一律的传统治疗时代，逐渐发展到了个体化的“精准治疗”时代，现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。而基因检测则是癌症精准医疗时代必不可少的一环，肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多个癌种在用药之前，一般都需要先进行基因检测，再选择对应靶点的药物。 在肝癌领域，基因检测却鲜有人问津。《2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中，肝细胞癌患者进行靶向药物治疗也是无需检测靶点。     这主要是因为尽管肝癌的突变基因众多，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少，研究显示，针对肝细胞癌的可用的驱动基因主要是TP53、TERT启动子、CTNNB1、AXIN1、ARID1A等等。但针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。因此也就没有必要再进行基因检测了。 目前，肝癌的靶向治疗药物，如多纳非尼、索拉非尼、仑伐替尼等本质上都是抗血管生成药物，主要针对VEGF、VEGFR等血管内皮生长因子的治疗作用，能够干扰、破坏和阻断肝癌组织内部血管的生成，切断为肝癌组织供给营养物质和氧气的血管，进而达到“饿死”癌细胞的程度。 02 FGFR“一石二鸟”：征服胆管癌 转战肝癌 在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 ABSK011是Abbisko公司发现并开发的一种具有全球知识产权的新型FGFR4抑制剂。在临床前研究中，ABSK011显示出对FGFR4的高效抑制作用，具有良好的选择性和良好的物理化学特性。ABSK011单药疗法的临床试验目前正在进行中。 其实这也不是第一款用于晚期肝癌的FGFR抑制剂。H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。 患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。     既往已有研究表明，多种小分子精准肿瘤药物联合治疗可显著提高患者的总生存时间。同样，在许多患者中，精准肿瘤和免疫肿瘤药物的联合治疗已显示出更高的疗效和安全性。随着即将开展的ABSK011联合阿替利珠单抗的研究，也希望加快该药物在中国的临床开发，将这种潜在的有价值的治疗方法带到大量的癌症患者中。    

随着对肝癌治疗的不断研究，尤其是5年生存率的不断提高，使得患者对于长生存的期望值不断上升。多纳非尼是一款国产的多激酶靶点抑制剂，在ZGDH3研究中，显示出多纳非尼在生存获益和安全性上均优于索拉非尼。多纳非尼在肝癌领域实现了里程碑式的突破。今天，来自中国医学院肿瘤医院的张雯医师给大家分享一例入组该项研究的患者，在接受多纳非尼治疗后，持续生存超40.1个月！ 患者基本情况 患者女性，45岁，既往有慢性乙肝病史，无手术史。 2015-6-23，经病理诊断为HCC，BCLC分期为C期，伴有门静脉侵犯和/或肝外转移，基线Child-Pugh评分为5，基线AFP水平为3008μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2015-06-18，接受肝左叶切除术，切缘阴性，术后恢复良好。2016.11，复查CT提示双肺结节增大，考虑双肺转移。2016-11-28，患者首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗初期，靶病灶显示轻微缩小，经评估为疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，靶病灶持续缓解，经评估疗效达到部分缓解（PR）。整个治疗期间，独立审查委员会（IRC）评估的患者最佳疗效为SD，但研究者评估的最佳疗效为PR。同样，经IRC和研究者评估的无进展生存期（PFS）分别为为11.2个和15.1个月。 1号靶病灶为纵膈淋巴结，8w-40w，靶病灶整体被评为SD，48-64W整体被评为PR； 靶病灶影像学改变： 1号非靶病灶位于左肺，8w-40w被评为SD，48w-64w被评为PD 2号非靶病灶位于肝右叶，8w-64W被评为SD 3号非靶病灶位于纵膈淋巴结，8w-64W被评为SD 在多纳非尼治疗期间，患者AFP水平持续下降，但在疾病进展时，AFP水平有些许升高，但很快降低。 安全性方面，患者出现的多为1级或2级不良反应，未出现严重不良反应在相应的对症治疗后已恢复或正在恢复，且各不良反应未造成多纳非尼剂量调整。 患者出组后，于2018年4月3日接受PD-1免疫治疗，末次随访时患者仍然存活，截至2020年3月20日，从随机入多纳非尼组开始计，该患者达到OS 达到40.1个月。 讨论 此次，我们邀请到了中国医学科学院肿瘤医院的崔成旭教授，针对这一长生存的病例进行了深度的解读。 1、最佳疗效评估为部分缓解（PR），多纳非尼缩瘤效果尚可？ 针对本例患者最佳疗效的评估，第三方阅片中心与研究者之间出现了分歧，根据研究者评估，本例患者的最佳疗效为部分缓解，主要是基于患者两处靶病灶都达到了部分缓解的状态。而第三方阅片中心可能基于整体疗效进行的评估，三处非靶病灶都处于疾病稳定的状态，因此，定义最佳疗效为SD。但不可否认的是，多纳非尼确实使患者的靶病灶出现了缩小，也就是说，多纳非尼确实产生了缩瘤效果。随着转化治疗的盛行，药物的缩瘤效果也逐渐被重视起来，在ZGDH3研究中，多纳非尼与索拉非尼之间的客观缓解率并没有显著性的差异。但本例患者的疗效也似乎透露了一信息，多纳非尼或许也可称为转化治疗的候选药物。 2、治疗后AFP迅速降低，并长期维持低水平 AFP与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种肿瘤中均可表现出较高浓度，可作为多种肿瘤的阳性检测指标。目前临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物，用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。本例患者在治疗初期，AFP水平远超正常水平，在接受多纳非尼治疗12周时即显著降低，此后长期维持在低水平。一般来说，AFP的升高与肿瘤的发生发展也有一定的相关性。本例患者在疾病进展时，AFP水平相对于之前有些许升高。因此，在肝癌治疗中，随时监测AFP变化水平也是有必要的。 3、整体生存超40.1个月，再创新高 长期生存一直是肿瘤患者治疗的最终目标。多纳非尼在与索拉非尼的头对头比较中，显示出在总生存方面的优效性。本例患者在截至末次随访时仍然存活，此时总生存已长达40.1个月。当然，如此长的总生存，60周影像学评估依然维持PR离不开较长的无进展生存和多纳非尼良好的安全性。本例患者在接受多纳非尼治疗60周后，影像学评估依然维持PR，PFS长达15.1个月，远超现有一线治疗靶向药物。此外，多纳非尼安全性良好，不良反应可控，未发生≥3级的ADR，1-2级不良事件经处理均恢复，或未处理自行恢复，未发生导致停药或降低剂量的不良事件。可以说，多种因素构成了多纳非尼如此之长的总生存，未来值得期待。  

多纳非尼是中国民族企业研发上市的第一个肝癌一线治疗小分子靶向创新药物，为中国肝癌治疗开创了新的格局。在刚刚结束的ESMO大会上，公布了ZGDH3研究的最新数据。在刚刚结束的ESMO大会上，公布了ZGDH3研究的部分亚组分析数据结果。在此次的CSCO会议上，毕锋教授也针对这项研究的完整亚组分析数据结果进行了口头报告。 ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，多纳非尼（0.2g bid）或索拉非尼（0.4g bid）,直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。本次公布的亚组分析旨在进一步探索和评估具有其他临床特征的亚组患者，能否从多纳非尼的治疗中取得更优的生存获益。   本分析基于ZGDH3研究的意向治疗分析人群（ITT，所有经随机化分组的患者）。针对每个亚组进行多纳非尼组与索拉非尼组的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。   共668例患者纳入分析（两组各334例）。与在ESMO大会上公布的结果一致，多纳非尼组在大多数亚组都有OS获益，并且在以下亚组显示出具有统计学意义的差异：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、 AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）、BMI＜25（p=0.0054）、最佳疗效为SD（p=0.0117）以及确认疗效为SD（p=0.0414）。   多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS在ECOG评分为1分的患者中分别为11.7和9.6个月（HR 0.804，95%CI 0.649～0.996），在AST正常的患者中分别为15.7和13.5个月（HR 0.776，95%CI 0.606～0.993），在既往未接受介入治疗的患者中分别为11.5和8.8个月（HR 0.741，95%CI 0.554～0.991），在无肺部靶病灶的患者中分别为13.0和10.1个月（HR 0.758，95%CI 0.622～0.925）。   值得注意的是，本次公布的亚组数据中，在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，组间比较差异最显著（HR 0.516，95%CI 0.315～0.847）。我们都知道，老年患者的治疗一直是研究的重点。但由于大部分老年肝癌患者多伴有基础疾病，基线状态较差，并不适合手术；而化疗毒性过大，也不在考虑范围之内。本研究结果显示，多纳非尼或可成为这类患者的系统治疗方案之一。   此外，在此次CSCO会议上，对于不同疗效评价结果患者的生存情况也进行了分析：在最佳疗效为SD的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为19.3和15.5个月（HR 0.714，95% CI 0.550～0.928）；而在确认疗效为SD的患者中，两组的中位OS分别为29.0和22.8个月（HR 0.641，95% CI 0.418～0.983），多纳非尼组的优势更加明显。   本项研究结果提示，无论接受多纳非尼还是索拉非尼治疗的患者，疗效评价为SD都可获得长期生存，且多纳非尼组获益更佳显著。接受多纳非尼治疗后确认疗效为SD患者可获得近2年半的长期生存，远超索拉非尼治疗患者。这无疑打开了肝癌患者治疗的新思路。在肿瘤治疗中，不必一味追求肿瘤病灶的深度缓解，病灶的稳定同样可以助力患者的长期生存。   多纳非尼是14年来，全球范围内唯一在单药和一线标准治疗头对头比较的临床研究中，生存获益和安全性均获得优效的靶向药物（mOS 12.1个月vs 10.3 个月，HR 0.831 [95% CI 0.699–0.988]，p=0.0245）。这打破了多年来晚期肝癌一线标准治疗的记录，是中国肝癌领域的重大突破性进展。   多纳非尼III期临床研究ZGDH3结果于6月30日正式发表在国际知名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），这也使得多纳非尼成为首个登顶国际肿瘤学领域顶级期刊的中国原研肝癌靶向药物。目前，多纳非尼已进入国内肝细胞癌临床治疗多个指南及共识，未来多纳非尼也在布局更多的联合治疗，联合TACE以及免疫治疗药物等，也在开展很多“D+”临床研究，结果可期，有望创造新的辉煌！  

仑伐替尼的出现打破了索拉非尼在肝癌一线治疗的垄断地位，既往临床试验证明仑伐替尼在提高肝癌患者的总生存期(OS)方面优于索拉非尼，尽管没有统计学意义。最近，有一些研究探讨靶向药物（TKIs）联合免疫治疗的安全性和有效性。此外，TKI和局部治疗的联合治疗，如经导管动脉化疗栓塞(TACE)或经肝动脉药物过滤灌注(HAIF)，也有相关研究。联合治疗是否能显著提高疗效，是否会增加副作用，也是临床医生关注的问题。目前，以仑伐替尼为基础的联合方案治疗晚期肝癌在现实世界中的疗效和副作用尚不清楚。 单药/联合、一线/二线， 仑伐替尼治疗均可获益 在一项回顾性单中心真实世界研究中，总共111名肝癌患者至少进行了一次影像学随访，并可进行肿瘤反应的放射学评估。39例患者在研究期间接受了仑伐替尼单药治疗，72例患者接受了以仑伐替尼为主的联合治疗。在72例接受仑伐替尼联合治疗的患者中，30例患者接受仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗，24例患者接受仑伐替尼联合局部治疗(TACE或HAIF)， 16例患者接受仑伐替尼联合局部治疗(TACE或HAIF)和抗PD-1抗体三联治疗。1例患者接受仑伐替尼+微波消融治疗；1例患者接受仑伐替尼+微波消融和局部放疗。 在仑伐替尼单药治疗组中，没有患者达到CR，6名(15%)患者达到PR，21名(54%)患者SD。仑伐替尼单药治疗的ORR和DCR分别为15%和69%。中位OS为80周(95% CI 68-92)，中位PFS为24.3周，中位TTP为24.3周。 在接受联合治疗的患者中，分别有3%、26%和58%的患者达到CR、PR和SD。ORR和DCR分别为29%和87%。仑伐替尼联合治疗组中位OS为99周，中位PFS为45.6周，中位TTP为46.3周。 生存分析显示，联合治疗队列患者的OS、PFS和TTP均明显长于单药治疗队列患者(OS: P=0.04；PFS: P=0.003；TTP, P=0.005) 在仑伐替尼单药治疗组中，总共有37例(94.9%)患者经历了至少一次TRAE，28.2%的患者发生3级及以上不良反应。联合治疗组67例(93.1%)患者经历了至少一次TRAE，23.6%的患者发生3级及以上不良反应。 亚组分析   1、无论单药或联合，仑伐替尼用于肝癌一线治疗疗效更好   在仑伐替尼单药治疗组中，27例(69%)患者接受了仑伐替尼作为一线全身治疗，12例(31%)患者接受了仑伐替尼作为二线全身治疗。一线治疗与二线治疗的ORR分别为19%和8%，DCR分别为63%和83%。生存分析显示，二线系统治疗亚组的OS和PFS明显低于一线系统治疗亚组。 仑伐替尼联合治疗患者中，一线治疗62例(86%)，二线治疗8例(11%)，三线治疗2例(3%)。由于在三线接受仑伐替尼联合治疗的患者数量较少，研究人员将患者分为一线治疗组和非一线治疗组(二线或三线治疗)。一线治疗vs非一线治疗的ORR分别为32% vs 10%，DCR分别为87% vs 90%。一线治疗亚组与非一线治疗亚组在OS或PFS方面无显著差异。 2、联合优于单药，三联并不优于双联方案   仑伐替尼联合抗PD-1抗体组中，1例(3%)患者达到CR，10例(33%)患者达到PR, 12例(40%)患者SD，ORR和DCR分别为36%和76%；中位OS为88.7周，中位PFS为43.6周。 在仑伐替尼+TACE/HAIF治疗的患者中，没有患者达到CR，分别有7例(29%)和17例(71%)患者达到PR和SD，ORR和DCR分别为29%和100%；中位PFS为47.7周，中位OS未达到。 在仑伐替尼+TACE/HAIF+抗PD-1抗体队列中，没有患者达到CR，分别有2例(13%)和12例(75%)患者出现PR和SD，ORR和DCR分别为13%和88%；中位OS和中位PFS都未达到。亚组分析结果显示，不同联合治疗组的OS和PFS差异无统计学意义。 此外，研究人员对接受仑伐替尼联合局部治疗的患者按照局部治疗方法进行亚组分析：HAIF和TACE患者的OS和PFS无显著差异。 总之，本研究结果与REFLECT研究中报道的仑伐替尼单药治疗的疗效和安全性并无不同。在本研究中，研究人员根据患者既往治疗情况进行了分层分析，结果显示一线仑伐替尼治疗的患者OS和PFS明显长于二线仑伐替尼治疗的患者。据研究人员所知，这是第一个比较一线和二线仑伐替尼治疗的研究。结果表明，仑伐替尼作为一线治疗比作为二线治疗更有优势。 分子靶向治疗与PD-1靶向免疫治疗相结合的联合治疗策略目前正在uHCC患者中探索。这种联合治疗方法非常有前途，因为两种药物联合使用不仅产生附加效应，而且产生对免疫抑制肿瘤微环境也有协同效应。在本研究中，相对于仑伐替尼单药治疗，以仑伐替尼为基础的联合治疗导致更高的ORR和DCR，以及更长时间OS和PFS，提示联合治疗优于单药治疗，与现有文献结论一致。此外，两组的安全性相似。 总之，在uHCC患者中，仑伐替尼单药和以仑伐替尼为基础的联合治疗具有良好的耐受性和令人鼓舞的疗效。与单药治疗相比，联合治疗疗效较好，且不良反应发生率未明显增加。对于一线TKI治疗失败的患者，以仑伐替尼为基础的联合治疗可能是比仑伐替尼单药治疗更好的选择，以仑伐替尼为基础的三联疗法可能并不比双联疗法更有利。 参考资料： Efcacy and safety of lenvatinib monotreatment and lenvatinib-based combination therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective, real-world study in China

在去年的ASCO会议上，ZGDH3研究凭借优异的总生存期数据杀出重围，成功跻身会议的口头报告行列。ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。凭借在ZGDH3研究中的出色疗效和安全性，多纳非尼于今年6月获得国家药监局批准，用于晚期HCC的一线治疗。作为迄今唯一一款单药在总生存期方面优于索拉非尼的靶向药物，多纳非尼的上市给中国患者带来了新的治疗选择和希望。此次，在ESMO大会上，则以壁报的方式公布了ZGDH3研究的探索性亚组分析结果。 该亚组分析基于ZGDH3研究的意向治疗（ITT）人群。针对每个基线特征亚组进行多纳非尼与索拉非尼的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比及其95%置信区间。   共668例患者纳入分析（两组各334例）。结果显示，多纳非尼组的OS获益在大多数亚组中均显示出优于索拉非尼组的趋势（HR的点估计＜1），并且在以下亚组差异具有统计学意义：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）以及BMI＜25（p=0.0054）。在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，多纳非尼组获益最显著（HR 0.516，95% CI 0.315～0.847）。     其实，ZGDH3研究的预设亚组分析在去年的ESMO会议上就有过报道。在几乎全部的预设亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组的趋势。尤其在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼组的中位OS长达21.7个月，显著优于索拉非尼组的15.6个月，降低了35%的死亡风险。   本次ESMO会议上公布的探索性亚组分析数据，给我们透露了一个信息，对于≥65岁的晚期肝癌患者，多纳非尼治疗相比索拉非尼有显著获益。我们知道，对于肝细胞癌患者，手术是唯一的根治性治疗方案。然而，现实情况在于，老年肝癌患者多伴有心、肺、肾等功能不全，限制了手术治疗的施行。因此，以靶向治疗为代表的系统治疗成为这类特殊肝癌患者的更常使用的治疗方案之一。 索拉非尼是首个批准用于晚期HCC治疗的小分子靶向药物，且目前仍然是一线标准治疗手段。本项研究亚组分析中公布的数据显示，索拉非尼组≥65岁人群的中位OS明显短于<65岁人群，分别为8.9和10.3个月，而多纳非尼组≥65岁和<65岁人群的中位OS相近，分别为12.1和11.8个月。接受多纳非尼治疗的老年患者能获得与中青年患者一致的生存获益，且较索拉非尼治疗患者具有显著性差异。   多纳非尼是既往十多年来，唯一一款单药与索拉非尼头对头比较获得OS优效的小分子靶向药物。同时，多纳非尼在大多数亚组中均显示出生存获益优于索拉非尼的趋势。多纳非尼突破了肝癌一线小分子靶向治疗的瓶颈，成为中国晚期HCC患者一线治疗的优选新药。