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肝癌治疗再现黑科技,RNA疗法提上日程,联合索拉非尼一线治疗达CR

|2021年12月03日| 浏览:4442

在肿瘤治疗发展史上,从化疗、放疗到靶向、免疫治疗;从局部治疗到系统治疗;从单独治疗到联合治疗,治疗方式在不断进步。而随着治疗手段的不断进步,人们已不再满足于药物治疗,开始思考是否可以从基因层面实现抗肿瘤治疗。

众所周知,在基因的表达调控过程中,一系列非编码RNA发挥着重要作用,尤其是小干扰RNA(siRNA)能够在多个水平实现基因的表达沉默。不过,RNA调控基因表达的方式并不仅仅局限于干扰作用,它同样有可能激活目标基因表达。在这种情况下,第一个吃螃蟹的人出现了,一家名为MiNA Therapeutics的生物技术公司迈出了人生的第一步。

MTL-CEBPA是首个从MiNA的RNA激活平台诞生的候选药物,是第一种特异性上调CCAAT/增强子结合蛋白α (C/EBP-α)的治疗方法,CCAAT/增强子结合蛋白α是一种转录因子,在髓系细胞谱系的确定和分化中起主要调控作用,而调节异常的髓样细胞与几种疾病和实体肿瘤有关。在临床前研究中,MTL-CEBPA已被证明通过靶向失调的髓细胞并减少其在肿瘤微环境中的抑制作用来提高癌症治疗的抗肿瘤活性。其作为单独或联合治疗晚期肝癌和晚期实体瘤恶性肿瘤的药物,目前正在临床开发中。

RNA疗法 MTL-CEBPA联合索拉非尼

肝癌领域初显身手

作为第一个进入临床试验的RNA疗法,在2018年ASCO会议上就报道了MTL-CEBPA作为单一药物治疗HCC的良好安全性。停用MTL-CEBPA后,接受索拉非尼治疗的5例患者中有3例完全缓解(CR),持续时间为7-18个月;其中2例患者在1年内肺转移得到缓解。在2020年ASCO会议上,MiNA Therapeutics再度公布了MTL-CEBPA 联合索拉非尼前瞻性治疗的新数据。

截至2020年2月1日,研究共纳入26例TKI初治/耐药、晚期HCC患者(23例男性/3例女性,中位年龄为65.5岁,ECOG PS 0/1:18/8),其中12例接受了MTL-CEBPA(90-130mg/m2QW或BIW)和索拉非尼400mg BD同步治疗,14例接受MTL-CEBPA和索拉非尼序贯治疗。研究的主要终点是联合治疗的安全性和耐受性,次要终点包括客观反应率和免疫状况分析。

安全性方面,研究显示最常见的3-4级治疗相关不良反应包括谷草转氨酶(AST)升高,谷丙转氨酶(ALT)升高,贫血。

TKI初治队列14例可评估的患者中,2例达到完全缓解(CR),3例达到部分缓解(PR),7例疾病稳定(SD);TKI耐药队列中10例可评估疗效的患者中,9例达到SD。流式细胞仪结果显示,未成熟的CD66+ CD10 -中性粒细胞和髓样来源的抑制细胞的频率显著降低;免疫组化(IHC)发现肿瘤组织活检中M2巨噬细胞显著减少。

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这项研究证实了MTL-CEBPA 联合索拉非尼在晚期HCC具有良好的耐受性和安全性,TKI初治的病毒性病因HCC患者可在联合治疗下达到客观缓解

新组合,联合“A+T”方案

一线治疗晚期肝癌完成首例患者给药

基于IMbrave 150研究结果,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(A+T)已被获批用于晚期肝癌一线治疗,并逐渐替代索拉非尼成为标准治疗方案。因此,该RNA疗法也将联合伙伴瞄向“A+T”方案。

2021年12月1日,新加坡国立大学癌症研究所(NCIS)和MiNA Therapeutics联合宣布,MTL-CEBPA,联合标准治疗阿替利珠单抗和贝伐珠单抗,一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的I期临床试验已完成首例患者给药。

这是一项MTL-CEBPA的单中心、I期开放标签剂量递增和剂量扩展研究,与 阿替利珠单抗和贝伐珠单抗共同给药,纳入约30 例以前未接受过全身治疗的不可切除或晚期 HCC 患者。剂量递增阶段的主要终点将是确定任何剂量限制性毒性,剂量增加阶段的主要终点将是客观反应率(ORR)。该研究预计在2023年公布初步结果,我们对此也怀抱期待!

除了肝癌,MTL-CEBPA在其他实体瘤领域也在开展相关临床。一项“MTL-CEBPA联合PD-1抑制剂(Pembrolizumab)治疗晚期实体肿瘤成人患者的开放标签Ia/b期研究”正在进行患者招募。

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期待这一RNA疗法能够在实体瘤领域大放异彩,为肿瘤的治疗注入新鲜血液,为更多患者带来新的治疗选择!

参考来源:

1、Phase Ib dose escalation and cohort expansion study of the novel myeloid differentiating agent MTL-CEBPA in combination with sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).

2、National University Cancer Institute, Singapore and MiNA Therapeutics Announce Initiation of a Phase 1 Clinical Study of MTL-CEBPA in Combination With First-line Standard of Care in Advanced Liver Cancer

 


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