近年来，随着各种药物、治疗技术的进展，我们对于中晚期肝癌已经不再像20年前那样手中没有任何武器。免疫治疗、靶向治疗的出现，使得即使是无法手术的晚期肝癌，也能延长寿命，同时提高生活质量。免疫药物+靶向药物、双免疫药物的联合也已经被付诸实践。通过比较免疫治疗在晚期肝癌的研究结果可以发现，双免疫联合疗法显示出可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。
2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。这一方案打开了双免联合治疗晚期肝癌治疗的大门。至此之后，关于PD-1+CTLA-4联合治疗晚期肝癌的研究正式提上日程，包括一线治疗。
度伐利尤单抗联合Tremelimumab
一线治疗肝癌III期结果曝阳
2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。
值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。
HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。
本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）平起平坐，共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。
信迪利单抗+IBI310
一线治疗晚期肝癌正在开展中，安全性可控
2021年6月25日，国产PD-1免疫治疗药物信迪利单抗获批新的适应症，联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌。这是信迪利单抗在晚期肝癌中的突破性进展。在取得了如此大的成就后，信迪利单抗仍然在肝癌领域积极探寻，基于“O+Y”方案获批的前提，其联合CTLA-4抑制剂一线治疗晚期肝癌的III期临床研究也正在开展中。
IBI310是我国自主研发的一种重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。
此前，在2020 ASCO年会上公布的NCT03545971研究是一项旨在评估IBI310单药及其联合达伯舒（信迪利单抗注射液）治疗晚期恶性肿瘤受试者的耐受性、安全性和抗肿瘤活性的开放性研究，分为Ia和Ib期。其中Ia期为IBI310单药治疗，适应症为标准治疗失败的晚期实体肿瘤；Ib期为联合信迪利单抗治疗，适应症为晚期黑色素瘤。
研究结果显示，截至2019年11月12日，Ia期研究共入组10例受试者，Ib期研究共入组17例受试者，Ia和Ib期均未出现剂量限制毒性（DLT），目前正在进行Ib期剂量扩展。Ia和Ib期最常见的治疗期间与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为瘙痒，Ia期未出现3级以上的治疗期间不良事件（TEAE），Ib期仅1例受试者出现3级以上的TRAE（AST升高），未发生导致死亡的TEAE。Ib期3mg联合剂量组3例受试者至少进行1次肿瘤评估，其中1例受试者出现客观缓解。可以看出，信迪利单抗+IBI305双免联合治疗的安全性得到了保证。
2021年2月，IBI310联合PD-1抑制剂信迪利单抗用于治疗一线晚期肝细胞癌的一项随机、开放、对照的多中心III期关键临床研究（NCT04720716）已完成首例患者入组及给药。目前研究正在进行中，双免疫联合治疗能否攻略肝癌一线？我们拭目以待！
本文仅供医学药学专业人士阅读
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