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肝细胞癌首款双免联合方案获批,Tremelimumab联合度伐利尤单抗为晚期患者带来新选择

|2022年10月25日| 浏览:1019

FDA于2022年10月21日批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌(HCC)。在度伐利尤单抗的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌这项适应症已在今年4月份被FDA许可优先审查。本次批准是基于HIMALAYA 3期试验的数据,其最新结果发表于2022ESMO大会上。结果显示,在不可切除的肝细胞癌患者的一线环境中,与索拉非尼(Nexavar)相比,无论基线白蛋白-胆红素(ALBI)等级如何,STRIDE方案均可显著提高总生存期(OS)。

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关于HIMALAYA 3期试验

HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球3期试验,招募确诊不可切除HCC患者。患者要求ECOG表现为0或1,Child-Pugh A级,先前未接受任何全身治疗,同时没有门静脉血栓形成。

共纳入1324名患者,所有患者随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗单药以及索拉非尼。STRIDE方案每4周给予300 mg tremelimumab 1次剂量和1500 mg度伐利尤单抗(n=393)、度伐利尤单抗单药组给予与STRIDE组相同剂量和周期单药治疗(n=389)、索拉非尼组给予400 mg索拉非尼每日两次剂量(n=389)。

该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS,关键的次要目标是durvalumab单药治疗与索拉非尼单药治疗的OS。附加的次要目标包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、每个研究者评估的缓解时间(DOR)和RECIST v1.1标准,以及安全性。

在1级ALBI患者中,STRIDE方案的中位生存期为23.43个月(95% CI, 19.19-28.75),而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.79;95% CI,0.62 – 1.01)。在2/3级ALBI患者中,STRIDE方案的中位OS为11.30个月(95% CI, 9.33-14.19),而索拉非尼的中位OS为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.83;95% CI,0.65 – 1.05)。

此外,与索拉非尼相比,单药度伐利尤单抗产生了良好的OS结果,无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中,度伐利尤单抗的中位生存期为21.16个月(95% CI, 17.38-25.86),而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.91;95% CI,0.71 -1.15)。在2/3级ALBI患者中,度伐利尤单抗的中位生存期为12.29个月(95% CI, 9.30-16.03),索拉非尼的中位生存期为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.87;95% CI,0.69 -1.09)。

关于安全性,STRIDE 方案和单药 durvalumab 的毒性特征被证明与之前报道的毒性特征一致。没有观察到新的安全信号。接受 STRIDE 方案的患者中有 97.4% 经历过任何级别的毒性,而接受单药 durvalumab 的患者为 88.9%,接受索拉非尼治疗的患者为 95.5%。治疗相关不良反应(AEs)分别有75.8%、52.1%和84.8%的患者经历。分别有50.5%、37.1%和52.4%的患者报告了3级或4级毒性;分别有25.8%、12.9%和36.9%的患者经历与治疗相关的3级或4级毒性。

关于双重免疫联合

该方案是HCC领域首次获批的抗PD-L1和抗CTLA4抗体联合方案,并具有可接受和可控的毒性。STRIDE方案明显优于索拉非尼,Kaplan-Meier曲线显示其3年生存率为30.7%。在ORR、OS和CR率方面,STRIDE方案也优于单药durvalumab,这表明单剂大剂量抗CTLA4抗体启动对抗PD-L1抗体有明显的附加效应。

肝细胞领域另一项抗PD-L1和抗CTLA4抗体联合方案的研究也正在进行,根据1/2期CheckMate 040试验的5年数据,以1mg / kg给予的纳武利尤单抗(Opdivo)和以3mg / kg给予的伊匹木单抗(Yervoy)组成的双重免疫治疗组合为索拉非尼治疗后的晚期HCC患者提供了持久的反应和长期生存获益。并且FDA已于2020年3月,根据CheckMate 040的早期数据,批准了纳武利尤单抗加伊匹木单抗的加速审核,用于治疗先前接受过索拉非尼的HCC患者。


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