信迪利单抗

提起国产药物，你脑海里第一时间想到的关键词会是什么？   「低效、廉价、效果不如进口药」 这是绝大多数患者，甚至是临床医生都对国产药物抱有的刻板印象。尤其在抗肿瘤治疗领域更是如此。   我们就曾遇到过不少抗癌医生对患者直言：这个药物（指抗癌药物）有国产和进口的区别，我个人建议最好用进口的，虽然贵一点，但疗效和副作用的差距很大。   在这个时候患者往往面临两难：所谓的“贵一点”，其背后是进口抗癌药与国产同类抗癌药的价格差异少说数倍，多则十余倍的巨大鸿沟；而无论是患者还是家属，都想用上所谓“疗效更好，副作用更小”的药物。相信有过这样经历的朋友不在少数。   作为一个医药行业的自媒体和从业者，这真的让我们感到非常憋屈。从2014年到2024年，这十年间我们见证了中国医药的腾飞时刻，见证了国产抗癌药的出海，见证了高品质的国产抗癌药反向「收割」国外的资本。我们非常有信心：现在的国产抗癌药，一点都不比进口抗癌药的品质差！   但出于科研精神，真的拿出临床文献想找一些论点和证据时，我们却发现了一个尴尬的问题：没有哪个药企会傻到做这样一个「出力不讨好」的临床试验，投资动辄千万起步，容易得罪同行不说，还很有可能“piapia打脸”。   直到最近，还得是我们大名鼎鼎的“医侠”，国内肺癌治疗当之无愧的泰斗吴一龙教授果断出手，为我们的国产抗癌药正名，打破了进口药“疗效更好，副作用更小”的传言！所有医药人都舒了一口气，为吴教授点赞！   这个结论来源于吴一龙教授团队近期在国际顶级期刊《Science Bulletin》在线发表的一篇研究论文。   这是全球首个直接对比两种PD-1抑制剂【国产药物信迪利单抗vs进口药物帕博利珠单抗（K药）】之间疗效和安全性的临床研究，换句话说，这是国产PD-1抑制剂与进口PD-1抑制剂首次同台PK，一决高下的临床试验，关注者甚众。 到底这个临床研究的结果如何？我们就从临床试验的设置说起。 首先，这场临床研究的名称叫做：CTONG1901。它是一项开放标签、随机对照的Ⅱ期试验，选定的目标人群是：EGFR/ALK基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，这与癌症免疫治疗一直以来的招募标准一致。 为了展现临床的公平性，研究者们根据参与临床患者的PD-L1表达水平，首先进行了患者的区分：PD-L1表达水平对免疫治疗的有效率有着决定性的影响，因此，患者们被分为PD-L1表达≥50%与PD-L1表达＜50%的两个大组。 ● PD-L1表达≥50%的患者，按照1:1的平均分布比例，随机接受信迪利单抗（A组）以及帕博利珠单抗（B组）的单药、一线治疗； ● PD-L1表达＜50%的患者按，按照1:1的平均分布比例，随机接受信迪利单抗与化疗的联合治疗（C组）或帕博利珠单抗与化疗的联合治疗（D组）一线治疗。 该研究的主要终点为ORR（客观缓解率）；次要终点为DoR（持续缓解时间）、DCR（疾病控制率）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）等，除了这些疗效数据以外，研究者们还重点关注临床研究的安全性和耐受性。 重点来了！临床研究的跟踪时间截止到2022年10月31日，共进行了16.5个月的中位随访时间。研究达到了其主要终点，信迪利单抗（即A、C组）和帕博利珠单抗（即B、D组）的客观缓解率分别为51.4%和44.4%。单从数据来看，国产的信迪利单抗并不逊色。 分不同组别来看： 对于PD-1抑制剂单药治疗而言，A组和B组的客观缓解率分别为46.2%和42.9%，国产的信迪利单抗并不逊色； 对于PD-1抑制剂联合化疗而言，C组和D组的客观缓解率分别为54.5%和45.4%，国产的信迪利单抗同样并不逊色。   在疾病控制率上，国产的信迪利单抗与进口的帕博利珠单抗各有千秋，互有胜负：信迪利单抗（A、C组）与帕博利珠单抗（B、D组）的疾病控制率分别为85.7%和91.7%。其中，A组为84.6%，B组为100%，C组为86.4%，D组为86.4%。   为了方便对比，我们准备了一个简单的对比图：   而在PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）方面，国产的信迪利单抗与进口的帕博利珠单抗同样是没有统计学差异，即临床结果不分高下，打了个平手。   说完了疗效情况，另一个重点是两者之间药物副作用的差异对比。   临床结果显示：安全性方面信迪利单抗与帕博利珠单抗的治疗耐受性都较为良好。两类药物无论是任何级别的副作用，还是≥3级的相对严重副作用的发生概率都大体相似。   A、B、C、D四组分别有92.3%、92.9%、100%和90.9%的患者出现了不良反应，其中42.9%、46.2%、77.3%和59.1%的患者出现了≥3级相对严重的不良反应。   A、B、C、D四组由于不良反应导致停药的发生概率分别达到了38.5%、28.6%、59.1%和45.5%，所有患者类型中，只有帕博利珠单抗单药治疗组一例患者出现了免疫性间质性肺炎合并肺部感染，经过激素治疗仍未见好转死亡。   两款PD-1抑制剂单药治疗最常见的副作用包括疲劳、贫血、瘙痒和蛋白尿等症状，唯一值得注意的是，国产的信迪利单抗出现皮疹的概率要较进口的帕博利珠单抗显著更高（53.8% vs 7.1%）。   此外，在PD-1抑制剂与化疗的联合治疗中，最常见的副作用包括转氨酶升高、血小板减少、皮疹、食欲减退、脱发、蛋白尿和结合胆红素升高，这些副作用的出现，大多数都与铂类药物化疗相关。   看完这样的结果，作为医药人可谓扬眉吐气！弯弓辞汉月，插羽破天骄！中国制药企业起步晚，但我们看得到它的进步，近些年来的成果和成就，充分体现了中国学者的智慧，也标志着民族医药企业已经从仿制走向了创新，为我们的患者带来了全球最顶尖的治疗药物。   中国的药物研发水平如今已经迎头赶上世界领先水平，可以骄傲的说，我们的原研药物也已经属于世界的顶尖水平。无论在哪一个领域，如今我们终于可以充满底气的说上一句：如果胜利有颜色，那它一定是中国红！  

2023年12月13日，2023版国家医保目录调整结果公布，新增126种药品！新版医保目录将于2024年1月1日正式实施。   在医保谈判/竞价环节，本次一共有143个目录外药品参加，121个药品谈判/竞价成功，成功率84.6%，平均降价61.7%。谈判降价加上医保报销，在未来两年的协议期内预计将为患者减负超400亿元。 在我们最为关心的肿瘤用药方面，本次医保目录调整纳入了21种新药。 另外，还有15种药物新增了医保适应症。   免疫篇 无新药入选，适应症继续拓宽。 在2023年医保目录中，被纳入的免疫治疗药物依然是特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗4种，没有新药物入选，进口PD-(L)1依然全军覆没。 不过，在PD-1抑制剂的适应症上，今年的医保目录继续拓宽，继去年增加9项医保适应症后，今年又新增了7项医保适应症，涉及肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌等中国高发癌症。 01 其中，替雷利珠单抗新纳入PD-L1高表达晚期胃或胃食管交界癌一线治疗和晚期食管鳞癌一线治疗2项适应症，以总共11项医保适应症继续领跑。 02 特瑞普利单抗则新增了晚期鼻咽癌、晚期食管鳞癌和驱动基因阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌3大一线治疗适应症，成为本次医保更新新增适应症最多的免疫治疗药物。 03 而信迪利单抗和卡瑞利珠单抗也各有一项新适应症纳入医保。特别是信迪利单抗，其用于靶向治疗失败的EGFR突变肺癌的新适应症进入医保，成为医保范围内首个用于驱动基因阳性肺癌的免疫治疗药物。     靶向篇 1、奥希替尼辅助治疗 作为肺癌靶向药的代表，奥希替尼在癌症患者中可以说是广为人知。此前，奥希替尼用于EGFR敏感型突变NSCLC患者一线治疗和二线治疗的两项适应症都已先后纳入医保目录。 而在本次医保目录更新又纳入了奥希替尼的第三项肺癌医保适应症——用于早期肺癌的术后辅助治疗，实现了从早期到晚期的全覆盖。这也意味着，奥希替尼目前在国内获批的3项适应症均已进入医保。 2、“骨骼守护神药”——地舒单抗 骨骼是癌症转移最常见的位置之一，仅次于肺和肝脏，大约70%~80%的癌症患者最终都会发生骨转移。而骨转移对癌症患者生活质量的影响也尤为严重，不但会造成剧烈的疼痛，还有可能引起病理性骨折、脊髓压迫等更严重的问题。 而地舒单抗阻断破骨细胞的溶骨作用，延迟或降低癌症患者骨相关事件的发生风险，是癌症患者的“骨骼守护神药”。本次地舒单抗骨转移适应症进入医保，无疑是国内全体患者的巨大福音。 3、曲妥珠单抗新剂型 曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌的常用药，极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，也早就纳入了医保。不过目前的曲妥珠单抗需要静脉注射，耗时长，发生出血、感染等并发症的风险也较高。 而本次医保目录更新中，皮下注射型的曲妥珠单抗也被纳入，早期和晚期患者均可使用，让HER2阳性乳腺癌患者又多了一个更加方便、安全的选择。 辅助用药篇 本次医保目录更新还纳入了两款国内自主研发的新型长效升白针——拓培非格司亭和艾贝格司亭。 拓培非格司亭采用了支链聚乙二醇修饰技术，半衰期更长，给药剂量更低，升白作用也较为平缓，可以减少骨痛、脾肿大、脾破裂等不良反应的风险。 而艾贝格司亭则完全抛弃了聚乙二醇修饰技术，通过Fc融合技术实现长效化，可以避免聚乙二醇引起的过敏反应。 最后，希望每个癌症患者都能在明年用上更便宜的抗癌药。    

太长不看版： 国内上市的16种PD-(L)1抑制剂中，在医院内使用人数前三甲为：百济的替雷利珠单抗、信达的信迪利单抗和恒瑞的卡瑞利珠单抗。   目前，国内已经有16种PD-(L)1抑制剂上市，获批了包括肺癌、肝癌和胃癌等多种适应症。对患者来说，选择太多了，根本不知道选哪个。   所以，很多患者都关心：其他病友在用哪种药物？   根据IQVIA艾昆纬今年4月基于“IQVIA肿瘤动态信息数据库”最新数据显示[1]，2022年下半年患者份额（所有癌种）占比如下：   “在所有PD-(L)1品牌中，基于OD数据库的病例数量来看，2022年下半年总体患者份额的前3位均为国产品牌，最高的是替雷利珠单抗，随后依次是信迪利单抗和卡瑞利珠单抗，前3位共占超过65%的患者份额”——IQVIA艾昆纬公众号《持续增长渗透：2022年下半年中国PD-(L)1市场回顾》   那么今年的情况如何呢？ 一份来自可靠渠道的院内药品使用情况的报告或可提供一些参考。 需要注意的是： （1）该报告仅反映中国医院院内药品使用情况，通过院外途径购买的药物数量未被统计。 （2）由于该报告原数据仅提供药品使用数量，本文涉及的患者量是小编结合不同PD-(L)1抑制剂的标准用法用量换算而来，与现实情况可能存在一定偏差。 （3）由于不同PD-(L)1抑制剂获批的适应症有所不同，因此在特定领域的患者占比可能有所不同，本数据仅反映全部癌种用药患者的整体情况。 PD-1还是PD-L1？ PD-(L)1抑制剂可以分为PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂两类，都能阻断PD-L1和PD-1的结合，激活患者免疫。 从目前全球临床应用来看，PD-1和PD-L1抑制剂在不同癌种上表现各有不同，但整体上由于PD-1抑制剂有更多的临床数据支持，获批的适应症也远超PD-L1抑制剂，因此在临床使用患者总数上PD-1抑制剂占了绝大多数。 在中国获批的PD-(L)1抑制剂中，也是PD-1抑制剂占了多数。国内上市的16种药物中，PD-1抑制剂占了10种，PD-L1抑制剂只有5种，另外还有一个同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。 在患者使用人数上，PD-1抑制剂更是占了绝对优势。基于数据分析发现，2023年一季度，平均98.9%的患者选择了PD-1抑制剂，使用PD-L1的患者只有1.02%。而最为特殊的双抗，获批较晚，适应症较少，只占0.08%。 国产药还是进口药？ 我国的PD-(L)1抑制剂中，最先获批的是两个进口药——2018年批准的O药和K药。但到了2023年，中国自主研发的PD-(L)1抑制剂已经成为主流，在16个上市药物中占了12席。 2023年第一季度接受PD-(L)1抑制剂治疗的患者中，使用12种国产PD-(L)1抑制剂的患者合计占比96.8%，而选择4种进口PD-(L)1抑制剂的患者仅占3.19%。 国产PD-(L)1抑制剂的两极分化也很明显。前四位的替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗合计占比96.2%，而另外8种国产PD-(L)1抑制剂合计只占了0.61%，甚至远少于进口PD-(L)1抑制剂。 这里的主要原因可能在于医保。目前，PD-(L)1抑制剂里只有上面提到的前四位进入了国家医保目录，可以使用医保报销。而进口的PD-(L)1抑制剂通常只有一些价格昂贵的商业保险，以及沪惠保、京惠保等少数地方的补充医疗保险可以覆盖，患者使用时经济压力会比较大。 哪种药物患者使用人数最多？   在16种PD-(L)1抑制剂中，使用人数最多的是替雷利珠单抗，共获33.6%的患者选择。替雷利珠单抗也是目前获批适应症（11个）和纳入医保适应症（9个）最多的国产PD-1抑制剂，覆盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴瘤、以及一项唯一进入医保的泛癌种适应症。替雷利珠单抗在今年或许还能更上一层楼。 紧随替雷利珠单抗之后的是信迪利单抗和卡瑞利珠单抗，分别获得29.6%和24.8%的患者选择。目前信迪利单抗有6项适应症被纳入医保，卡瑞利珠单抗有8项适应症纳入医保，数量上虽然少于替雷利珠单抗，但都包含了多项一线治疗适应症。 而特瑞普利单抗目前被纳入医保的适应症较少，而且没有一线治疗适应症，只获得8.1%的患者选择，暂列第四。 需要说明的是，各种PD-(L)1抑制剂的占有率并不代表药物的好坏。药物的价格、适应症的多寡、是否进入医保、甚至医生的个人偏好，都可能影响每个药物的市场占有率。 例如，使用进口PD-(L)1抑制剂的患者中，可能大部分患者会通过院外途径购药，无法反映在本数据中。因此，请大家合理参考以上数据。     参考资料： [1]. 《持续增长渗透：2022年下半年中国PD-(L)1市场回顾》，IQVIA艾昆纬，2023-04-03    

国家医保局自成立以来，已经开展了四次医保目录准入谈判，累计使250种药物通过谈判进入医保目录，平均降幅超50%，2021年累计为患者减负约1500亿元。医保目录在动态调整的基础上也正不断的进行尝试，今年又有一系列创新药、罕见病药进入医保目录初审名单。 今年医保目录初审名单中的药物，有些已经在医保名单中，有些第一次进入初审名单，有些甚至刚刚获批上市就开始探索医保之路。本文将从本次初审名单中选择部分重点药物，从他们既往销售数据中推测其未来发展趋势。 01 PD-1 先来看看万众瞩目的PD-1。恒瑞、信达、百济神州、君实的PD-1此前都已经进入医保目录，本次为增加新适应症再次参加谈判。从PDB药品综合数据库整体医药市场数据中可以看到，这几款药物自上市以来销售表现均可圈可点。 初审名单中部分PD-1整体医药市场销售金额（单位：百万元） 数据来源：中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库 百济神州的替雷利珠单抗自2019年12月26日批准上市以来一直保持着稳定的上升趋势。8月30日百济神州公布的2022年度半年报中显示，2022年第二季度白泽安销售额较第一季度环比增长20%，H1中国市场销售额达12.51亿元，同比增长56.3%。 2018年12月17日，我国首个国产PD-1单抗，君实生物的特瑞普利单抗获批上市。但是从销售表现来看，特瑞普利单抗一直表现平平。8月30日君实生物发布的2022年半年报中显示，受疫情影响2022年H1特瑞普利单抗销售收入约2.98亿，正逐步进入正向循环。 信迪利单抗注射液于2018年12月24日批准上市。图中可以看出，信迪利单抗是这四款PD-1中销售趋势最理想的。根据8月26日信达生物发布的2022年中财报数据，达伯舒Q2在中国的收入为7360万美元，较2021年第二季度下降30%，环比Q1下降14%。 卡瑞丽珠单抗于2018年12月27日获批上市。通过数据可以发现，卡瑞丽珠单抗销售势头迅猛，远超另几款国产PD-1，但是2021年其销量略有下降。在2022年恒瑞半年报中并未披露卡瑞丽珠单抗销量。 本次替雷利珠单抗申请的医保支付范围新适应症为晚期肺癌二/三线、食管鳞癌二线、鼻咽癌一线以及 MSI-H/dMMR 实体瘤，此外还更改了一项目录内适应症的联合用药方案；特瑞普利单抗申请的新适应症为鼻咽癌一线和食管鳞癌一线；信迪利单抗申请的新适应症为食管鳞癌一线和胃及胃食管交界处腺癌一线；卡瑞利珠单抗申请的新适应症为鼻咽癌三线及以上、鼻咽癌一线、食管癌一线以及鳞状非小细胞肺癌一线。可以看出，申请新适应症十分集中，竞争激烈程度可想而知。 本次医保谈判入选的PD-1企业不止这四家。与去年目录相比，本次名单中新增复宏汉霖的斯鲁利单抗，康宁杰瑞/思路迪的恩沃利单抗与康方生物的 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利单抗，而几款进口PD-1均未出现在初审名单。未来PD-1市场格局将变得越发扑朔迷离。   02 CAR-T & ADC 再来看看CAR-T与ADC药物。作为曾经的“天价药”，本次进入初审名单的CAR-T药明巨诺瑞基奥仑赛注射液于2021年9月在国内获批上市。据CPM新药研发数据库药品集采价格信息，2021年12月广东省瑞基奥仑赛注射液的挂网价格为1290000元/5ml。 PDB药品综合数据库整体市场数据显示，自获批以来，2021年瑞基奥仑赛注射液的销售金额为30797000元，约24支。据药明巨诺2022年上半年财报披露，今年上半年共开出77张瑞基奥仑赛注射液处方。 今年进入初审名单的ADC药物包括首次进入初审的罗氏恩美曲妥珠单抗、武田维布妥昔单抗和去年已经谈判成功的荣昌生物的维迪西妥单抗。从PDB药品综合数据库整体医药市场数据中可以看出，相较另外两款ADC，去年成功进入医保对维迪西妥单抗有着重要意义。 初审名单中ADC整体医药市场销售金额（单位：百万元） 数据来源：中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库   03 罕见病药物 本次医保目录初审名单中的罕见病药物达19款。包括用于黏多糖贮积症的注射用拉罗尼酶和艾度硫酸酯酶ß注射液、用于戈谢病的注射用伊米苷酶、用于法布雷病的注射用阿加糖酶β与用于多发性硬化的奥法妥木单抗和富马酸二甲酯肠溶胶囊等等。 初审名单中部分罕见病药物整体医药市场销售金额（单位：百万元） 数据来源：中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库 国家医保局启动今年价格谈判工作时曾明确表示向罕见病药物与儿童药适当倾斜。随着准入条件的放宽，罕见病药物进入医保的速度逐渐加快，企业参与谈判的积极性也愈发高涨。去年，谈判成功的7个罕见病药物平均降幅达65%，大大提升罕见病患者用药的可及性。 总结 从这些创新药、罕见病药物过去的销售数据中可以看出，还有较大市场空间有待挖掘，但内卷情况也十分明显。进入医保虽然会在一定程度降低药物的利润，但对于药企抢占市场先机尤其重要。最终哪些药物能成功进入今年的医保目录，我们将持续关注。

一项信迪利单抗联合阿帕替尼的2期研究完成，结果公布在Cancer Immunity and Immunotherapy杂志上。这项开放标签、前瞻性、II 期研究（NCT04411706）对象为未接受系统治疗的不可切除 HCC 患者，患者接受信迪利单抗+阿帕替尼+卡培他滨治疗。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。 阿帕替尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过高度选择性地靶向VEGFR2，抑制 VEGFR诱导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥其抗原作用并在在治疗多种实体瘤方面具有良好的疗效和耐受性。该药于2014年在中国首次获批，用于多线治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌。 2020年ASCO大会上一项名为AHELP的3期研究调查了阿帕替尼二线以上治疗晚期肝细胞癌的疗效，与安慰剂相比，阿帕替尼显著改善了总生存期（8.7个月 vs 6.8个月）和中位无进展生存期（4.5个月 vs 1.9个月），阿帕替尼组的6个月和12个月总生存率高于安慰剂组。同时，中位无进展生存期为阿帕替尼组4.5个月和安慰剂组1.9个月，客观缓解率（ORR）为阿帕替尼组10.7% vs安慰剂组1.5%。基于该研究，阿帕替尼治疗HCC被纳入CSCO指南推荐。 有关阿帕替尼的另一项HCC相关研究——SHR-1210-Ⅲ-310（NCT03764293）正在进行，该研究评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗联合一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性，主要终点为PFS和OS。该研究于今年5月份得出阳性结果，并已向FDA提交上市申请。该实验最新结果将在即将到来的ESMO 2022上已口头报告形式披露。 信迪利单抗作为针对程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）的单克隆抗体，于今年6月获批食管鳞癌、胃癌适应症，在国内已获批包括肝细胞癌在内的6项实体瘤适应症。然而信迪利单抗离在美国上市始终差一步之遥，今年年初针对非小细胞肺癌的ORIENT-11的阳性结果实验未能被FDA批准。在之后实体瘤领域探索中，信迪利单抗与TKIs药物的联合使用的研究未曾间断，这次信迪利单抗与阿帕替尼联合化疗的肝细胞癌2期临床实验就是其中之一。 实验结果 该实验共纳入47名不可切除的HCC患者入组并接受了信迪利单抗联合阿帕替尼加卡培他滨的治疗。在第一阶段，1名患者治疗1个周期后失访，最终对46名患者进行统计分析。 所有患者的中位年龄为56岁（30-75岁）；BCLC C期41例（89.1%），乙型肝炎病毒感染29例（63.0%），肝外扩散34例（73.9%），门静脉侵犯14例（30.4%），ECOG 1分30例（65.2%）。35名患者（76.1%）的PD-L1 TPS<1%，11名患者（23.9%）的PD-L1 TPS≥1%。 反应率 截至2022年3月1日，中位随访时间为18.7个月。放射反应根据基于RECISTv1.1评估，在最佳总体反应方面，CR 0例，PR 23例（50.0%），SD 19例（41.3%），4例（8.7%）进行性疾病（PD）。ORR为50.0%，DCR为91.3%。中位DoR为10.8个月。 Waterfall plots of best changes in the size of the target lesion versus baseline.   中位PFS为9.0个月。在数据截止时，21名患者死亡，25名患者存活。未达到中位OS，6个月和12个月的OS分别为91.3%和71.7%。   Kaplan–Meier plot of progression-free survival.   Kaplan–Meier […]

据国家癌症中心最新统计，肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例约82.8万，占新发癌症总数的24.6%，每年死亡病例约65.7万，占所有癌症死亡人数的29.71%［1］。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的80%以上［2］。     免疫治疗在非小细胞肺癌中的治疗地位愈发重要。   截止2022年8月31日，共有8个PD-1/L1药物获NMPA/FDA批准用于非小细胞肺癌患者中。 注：NMPA：中国国家药品监督管理局；FDA：美国食品与药品管理局   1. 帕博利珠单抗（可瑞达） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗未携带EGFR和ALK基因突变的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。   NMPA：单药一线治疗肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）且未携带EGFR或ALK基因突变的NSCLC（包括III期不适合手术切除或放化疗或转移性患者）。   FDA：联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC。   FDA：单药治疗含铂化疗药物治疗进展或进展后且肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK突变的患者应在接受FDA批准的靶向药物进展后才可使用该药物。   2. 纳武利尤单抗（欧狄沃）   NMPA：用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 3mg/kg与Yervoy1mg/kg的组合疗法（O+Y组合），用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变、肿瘤表达PD-L1（≥1%）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 与Yervoy的组合疗法，联合含铂类双药化疗一线治疗无EGFR或ALK基因突变的复发性或mNSCLC成人患者。   FDA: Opdivo与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。 3. 阿替利珠单抗（泰圣奇）   NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   FDA：用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 FDA：联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂一线治疗转移性且不携带EGFR或ALK突变的非鳞状NSCLC。 FDA：含铂化疗方案治疗进展或进展后转移性NSCLC。携带EGFR或ALK基因突变患者应在接受过FDA批准的靶向治疗进展后才可使用该药物。 4. Cemiplimab（Libtayo） FDA：用于单药一线治疗PD-L1表达＞50%的晚期非小细胞肺癌患者。   5. 卡瑞利珠单抗（艾瑞卡） NMPA：联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。   NMPA：联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 6. 信迪利单抗（达伯舒） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。   […]

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

CTONG1901[1]研究，全球首次前瞻性头对头对比两个PD-1抑制剂（信迪利单抗VS帕博利珠单抗）之间的疗效及安全性，奏响国产免疫药物用于肺癌一线治疗的“最强音”！ PD-1/PD-L1抑制剂单药/联合化疗的治疗方案，目前已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的标准选择。多个我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂，它们在临床实践中的表现，已经不逊色于国外进口药物。但截至目前，尚未有临床研究采用“头对头”前瞻性设计，直接对比不同免疫治疗药物在肺癌中的疗效，国产PD-1/PD-L1抑制剂与同类进口药物，疗效方面，究竟谁能够更胜一筹呢？ 在刚刚落幕的2022 ASCO年会上，由广东省人民医院吴一龙教授团队主导的CTONG1901研究（摘要号：Abstract #9032），首次直接对比了中国原研PD-1抑制剂信迪利单抗与国外研发的PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。     优秀疗效带来信心，CTONG1901研究为中国原研免疫治疗药物“提气” CTONG1901研究是一项开放标签、随机、II期临床研究，由吴一龙教授带领的中国胸部肿瘤协作组（CTONG）发起。该研究头对头对比了信迪利单抗与帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。马智勇教授指出，“此前很少会进行两个PD-1抑制剂直接对比的研究，PD-1抑制剂大多是和单纯化疗进行对比。” 在研究设计上以PD-L1表达水平作为分组因素，共将患者分为4组。其中PD-L1 TPS≥50%的患者，随机接受信迪利单抗（A组）或帕博利珠单抗（B组）单药治疗；而PD-L1 TPS＜50%的患者随机接受信迪利单抗+化疗（C组）或帕博利珠单抗+化疗（D组）联合治疗。研究主要终点是ORR(RECIST 1.1)。   图1.CTONG1901研究整体设计 汇总单药治疗与联合治疗疗效，信迪利单抗组ORR达51.6%（16/31），帕博利珠单抗组30.3%（10/33）。作为一项入组样本量较小的II期研究，CTONG1901研究尚不能得出两种PD-1抑制剂孰优孰劣的结论，但马智勇教授表示，“可以肯定的是，信迪利单抗无论是单药还是联合化疗，疗效与帕博利珠单抗都没有差异，而且这是国内乃至国际上，首个直接对比两种PD-1抑制剂一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的临床研究。我想当初发起这项研究，说明我国临床研究者和制药企业，对自主研发的免疫治疗药物充满信心，研究结果也证实它们的疗效完全可以比肩国外进口药物。”   图2.各组患者的缓解率及疾病控制率情况 马智勇教授认为，CTONG1901研究的成功，不仅进一步验证了信迪利单抗的国际品质和在晚期肺癌一线治疗中的地位，提升了临床工作者对其疗效和安全性的信心。从更高的层面来看，还将为我国自主创新药物进一步进军国际市场带来信心。 立足中国患者人群，信迪利单抗具备明确治疗优势 信迪利单抗在我国获批肺癌治疗的适应证，是基于其ORIENT系列研究，目前已有一线治疗的ORIENT-11/12研究[2-3]，以及ORIENT-31[4]（EGFR-TKI耐药患者）等多项大型III期临床研究取得成功。ORIENT系列研究纳入的是中国患者，对我国临床实践用药有更好的指导价值。 在马智勇教授看来，“信迪利单抗的临床研究做得非常扎实，提供了很好的循证医学证据，而且在后续的真实世界使用中，也能看到信迪利单抗的不良反应发生率低，没有特殊不良反应发生，安全可控，得到了临床上的普遍认可。” 而基于ORIENT-11/12研究，信迪利单抗已获批局部晚期或转移性非鳞NSCLC和鳞状NSCLC两大人群一线治疗适应证，且两项适应证均在2022年被纳入最新国家医保目录。 马智勇教授指出，信迪利单抗被纳入医保，使更多患者以更友好的价格使用国际一流免疫治疗药物，显著减轻了患者的经济负担，提高了长期使用免疫治疗的药物可能性。尤其是随着NSCLC整体治疗效果的改善，通过长期治疗、实现长期生存的患者越来越多，减轻这些患者的负担意义不容小视，信迪利单抗能够为这部分患者提供可靠的选择。 立足当下、展望未来，信迪利单抗继续满帆远航 本次ASCO年会上CTONG1901研究的亮眼表现，还只是信迪利单抗众多临床研究之一。马智勇教授认为，ORIENT-11/12研究的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等长期疗效数据，已经充分显示信迪利单抗在晚期NSCLC一线治疗中的地位和价值，下一步可以继续关注ORIENT-31等研究的NMPA获批。 而基于晚期NSCLC的临床研究成功，信迪利单抗还有望向NSCLC新辅助/辅助治疗，以及小细胞肺癌的治疗继续进军，实现肺癌治疗领域的全覆盖，乃至迅速登上国际舞台、走上国际市场。

免疫治疗，如今已经成了我们治疗癌症的重要武器。自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它已经在数十种癌症类型中延长了患者的生存期，成了当之无愧的癌症“救命神药”。   目前，国内已经有了十余款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市。它们中既有K药这样的“带头大哥”，也有多个国产PD-1抑制剂后期直追，为患者带来不同选择。   越来越多的PD-1抑制剂上市，对患者来说其实是个非常有意义的事：充分的市场竞争，让曾经的“天价”抗癌药大幅降价，更多患者可以接受这样划时代的治疗；而各大药企厂商们也会绞尽脑汁的开发更多PD-1抑制剂的适应症或治疗方案，为患者带来更好的治疗方案。   不过，对患者们来说，一直有一个“老大难”问题：   “  这么多PD-1抑制剂，我到底该选择哪个？ ”   过去，我们的答复只能是：根据获批适应症选择药物；或者，理论上各类PD-1药物的疗效并不存在较大差异，患者可根据医生建议和获批情况灵活使用。   而如今，我们的“医侠”吴一龙教授，牵头开展了首个直接比较两种PD-1抑制剂作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的头对头II期研究：对比PD-1抑制剂信迪利单抗和帕博利珠单抗（K药）在肺癌患者中的疗效和安全性。   吴一龙教授主持的这个重磅临床试验于2020年2月发起，叫做CTONG1901。     它是一项开放标签、随机、II期临床试验。如上文所说，它的目的在于比较信迪利单抗与帕博利珠单抗（K药）在一线治疗晚期非小细胞肺癌时单药或联合化疗的疗效。   这个临床研究采取的方案比较复杂，研究者将临床分为两阶段进行：第一个阶段，研究将纳入20例非小细胞肺癌患者患者，分别进入信迪利单抗组与K药组；当信迪利单抗组有4例患者达到部分缓解（PR）以后，研究将进入第2阶段，纳入更多患者参与临床。     该研究两个阶段共纳入了68位患者，均为EGFR或ALK基因野生型患者，无法服用最主要的几款靶向药物。在入组之前，每位患者均需要进行肿瘤组织PD-L1表达的检测，根据PD-L1表达的情况，他们将被分为四个实验组： ● A组、B组：PD-L1表达≥50%的患者随机接受信迪利单抗或K药的治疗； ● C组、D组：PD-L1表达<50%的患者随机接受信迪利单抗或K药联合化疗的治疗。   我们首先看看临床研究第一阶段的数据结果：   在临床研究第一阶段，采用信迪利单抗治疗和K药治疗的共有20位患者，采用信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为57.1%，采用K药治疗的患者客观缓解率为33.3%。   由于使用信迪利单抗治疗的患者达成了客观缓解率目标，所以该研究顺利进入了第二阶段。   该临床第二阶段共需纳入48例患者，当接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解人数达到15人时，该临床到达主要终点。   在第二阶段的临床研究中，接受信迪利单抗治疗的患者确认达到客观缓解的有15位，达到了预设的临床结果，所以研究达到主要终点。   在第二阶段临床的整体数据中，接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为45.5%（15/33），接受帕博利珠单抗（K药）治疗的患者客观缓解率为28.6%（10/35）。   而信迪利单抗和帕博利珠单抗（K药）组的未确认的客观缓解率分别为57.6% 与42.9%，疾病控制率分别为87.9%与91.4%。   截止到2021年12月31日，随访时间中位数为5.6个月，该研究的生存数据还不成熟。与疗效相对应的，两种PD-1抑制剂在副作用上整体相似，整体安全可控。     鉴于目前这项研究只公布了部分数据，尤其是生存期数据还不成熟，我们很难说疗效是否完全一致。但是，根据目前的结果，看起来两者的差异并不大，我们也将进一步跟进，期待该临床的生存数据尽快公布。  

从2018年至今，免疫方案选择在肿瘤治疗领域“掘地而起”，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，以PD1/PDL1为靶点的单抗以其出色的治疗效果以及很多突破性的成果，风靡各个癌种，掀起了一阵免疫时代风潮！ 免疫领域又有适应症获批， 快看最新进展~ 目前，在中国获批上市的PD-1/L-1已经高达十余款，其中又究竟哪款可以在免疫赛道中脱颖而出？是刚刚获批医保谈判有望的信迪利单抗；还是适应症反超卡瑞利珠单抗的替雷利珠？小编这就带你一起，继续更新~ 一 信迪利要搭上医保末班车？ 今日，据NMPA官网显示，信达生物 PD-1 信迪利单抗新适应症获批上市，其用于治疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌。这是信迪利单抗获批上市的第 5 项适应症。 信迪利单抗早在2019年11月就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！此前也获批了四项适应症： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 二 替雷利珠单抗获批适应症反超卡瑞利珠单抗 6 月 10 日，NMPA 发布最新批件，百济神州 PD-1 单抗新适应症获批上市，一线治疗鼻咽癌。这已经是替雷利珠单抗第 9 项获批的适应症，这项适应在获批之后，替雷利珠单抗已经反超恒瑞的卡瑞利珠单抗，成为国内获批适应症最多的 PD-1 单抗。 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，此前已获批8大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ (8) 2022年4月13日，获批用于二线食管鳞癌（ESCC）. PD-1治疗大时代已经到来， 众星云集 一路走来，目前国内已经上市了多款进口PD1、国产PD1，并且也斩获了多种的适应症： 一 O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 二 […]

免疫治疗已经改变了肿瘤治疗的格局，更是成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）标准疗法。 目前，国内已有12款PD1/L1上市。相较于化疗，免疫治疗疗效更好，目前已上市的PD1/L1的临床研究也基本上是与化疗做比较，尚无免疫治疗头对头比较。 广东省人民医院广东省肺癌研究所吴一龙教授发起的信迪利单抗头对头对比帕博利珠单抗的 II期临床研究（CTONG1901） 是全球首个PD1头对头研究。 CTONG1901是一项开放标签、随机、II期临床试验，旨在比较信迪利单抗和帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗晚期NSCLC。主要终点是客观反应率（ORR）。研究纳入无EGFR和ALK突变患者。PD-L1 TPS≥50%的患者随机接受信迪利单抗（A）或帕博利珠单抗单抗（B）；TPS<50%的随机接受信迪利单抗（C）或帕博利珠单抗（D）联合化疗。 样本量通过两阶段设计计算。20名患者参加了第一期阶段。当 ≥ 4 名患者在信迪利单抗组中达到部分缓解（PR）时，该研究将进入第二阶段，样本量将根据第一阶段的ORR 结果计算。 信迪利单抗组和帕博利珠单抗组在第一阶段ORR分别为57.1% 和33.3%。研究顺利进入第二阶段。计算后应再招募48名患者。当信迪利单抗组达到 15 PR 时，将达到主要终点。 2020年3月至2022年1月，对71 位患者进行了筛选，分两个阶段入组了 68 名患者。组织学亚型和脑转移在各组之间得到了很好的平衡。 截至 2021 年 12 月 31 日，中位随访时间为 5.6 个月。确认的 ORR 为 45.5% (15/33) 与帕博利珠单抗组为 28.6% (10/35) (A vs. B：30.8% [4/13] 对 28.6% [4/14]；C 与 D：55.0% [11/20] 与 28.6% [6/21]）。信迪利单抗和帕博利珠单抗组未确认的 ORR分别为 57.6% 和 42.9%，疾病控制率 (DCR) 分别为 87.9% […]

一年一度的癌症研究盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将拉开帷幕。近日，ASCO官网发布了相关摘要，今天我们就带大家看一下肝胆领域都有哪些新进展。 口头摘要篇 DS-8201后线治疗晚期胆道肿瘤 ——HERB研究结果公布（摘要号4006） BTC具有侵袭性的肿瘤生物学特性，但治疗选择有限。在BTC中，HER2阳性率为5-20%。T-DXd（DS-8201）是一种由人源化单克隆抗HER2抗体。HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的T-DXd治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。共有32例患者接受T-DXd治疗，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC 患者8例。22例HER2阳性患者可进行疗效分析。22例患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。 HER2阳性患者的ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。此外，在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%、75.0% (95% CI, 34.9 96.8)；mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。可以看出T-DXd在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。 壁报展示篇 A+T vs 仑伐替尼/索拉非尼， 针对非病毒性肝癌患者谁更优？（摘要号：4069） 最近，一些证据表明，无病毒感染性肝细胞癌（HCC）患者可能对免疫治疗反应较慢，对仑伐替尼治疗反应较多。这是一项回顾性分析数据，纳入190例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（AB）、569例接受仑伐替尼（L）和210例接受索拉非尼（S）作为中晚期肝细胞癌的一线治疗的患者。主要终点是 AB vs L组的OS；次要终点是 AB vs S的OS。 在全人群中，接受仑伐替尼治疗的患者OS为17.8个月（95%CI：15.8-43.8），接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者为12.1个月（95%CI：11.1-16.8）（HR 0.71；p=0.1028），在伴有NASH / NAFLD的人群中，254名患者接受L治疗，82名患者接受AB治疗，接受仑伐替尼治疗的患者OS为21.2个月（95%CI：18.4-30.6），接受AB治疗的患者为12.2个月（95%CI：10.0-16.8）（HR 0.46；p=0.0181）。对大量非病毒性肝细胞癌患者进行的分析首次显示，与阿替珠单抗加贝伐珠单抗相比，仑伐替尼的生存获益明显，特别是在NAFLD/NASH相关肝细胞癌患者中。 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌数据公布 （摘要号：4072） 截至2020年2月，纳入249名患者，235名患者之前接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗，其中126名和109名患者之前分别接受过1或≥2种系统性治疗。之前接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月，ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7)，包括2例CR和30例PR。中位PFS和OS分别为2.7个月(95% CI: 1.6~2.8)和13.5个月(95% CI: 10.9~15.8)。最常见的治疗紧急不良事件为天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。本分析表明，替雷利珠单抗在既往接受过索拉非尼/仑伐替尼全身治疗的晚期HCC患者中具有临床活性和良好的耐受性。 立体定向放疗（SBRT） 联合信迪利单抗征战晚期肝癌， ORR高达96%（摘要号：4071） […]

十四、重组人血管内皮抑制素（针剂：15mg（3ml）/瓶）   适应证：本品联合长春瑞滨/顺铂（NP）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。   用药注意事项：   1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。 2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素： （1）出现相关心脏毒性反应时，如≥3级或≤2级且毒性反应持续存在。 （2）≥3级皮肤过敏反应。   3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于Ⅳ期研究结果，发生率分别为：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、过敏反应（0.2%）。 4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。   十五、安罗替尼 （胶囊：8mg、10mg、12mg）   适应证： 1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。   用药注意事项：   1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。 4.推荐剂量为每次12mg，每天一次，早餐前口服，连续服药2周，停药1周，即3周为一个疗程。使用过程中要密切监测不良反应，并根据不良反应程度，在医师指导下调整剂量。 5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压，如噻嗪类利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等（鉴于药物相互作用，对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂）。 6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。   十六、依维莫司（片剂：2.5mg、5mg、10mg） 适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。   用药注意事项：   1.本品的推荐剂量为10mg，每天一次口服给药，在每天同一时间服用。 2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 4.在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。 5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 6.对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。 7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%～86%，4%～9%的患者报告了3～4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。 8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-糖蛋白抑制剂。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂应将依维莫司剂量降低大约50%；如需使用强CYP3A4诱导剂的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5～15ng/ml。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1～4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。   十七、普拉替尼 （胶囊：100mg）   适应证：既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。   用药注意事项：   1.治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。 2.推荐剂量为每天400mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。应在每天相同的时间服用，空腹状态下口服，即服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食。 3.如果漏服，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。 4.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至300mg，每天一次。（2）第二次减量至200mg，每天一次。（3）第三次减量至100mg，每天一次。如果患者不耐受100mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。 5.最常见的不良反应（发生率≥25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3～4级实验室检查结果异常（发生率≥2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。 […]

到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市，竞争愈发白热化。 文 | Linan               当万金油PD-1遇上医保谈判，三年间，国产PD-1企业真实销售如何？“四小龙”中谁才是赢家？另一边，国产PD-1头部企业海外赛也开启，牵手跨国药企，闯关美国，征途是“星辰大海”，PD-1逐渐成为国内Biotech的练兵场…… 01 最新医保价执行，国产PD-1企业首季业绩揭晓 2021年双十一前后，新一轮医保谈判开启，各家PD-1企业携新适应症入围谈判。信达和百济神州的PD-1此次新增的主要是肺癌和肝癌等大适应症，降价进入医保目录的意愿更为强烈；君实、恒瑞的PD-1新增的主要是小适应症，降价压力较小。 最终，信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症分别以62%、33%、8.9%的降幅进入2021版医保目录。恒瑞放弃了自家PD-1新增适应症进入医保目录的机会。 2021版医保目录自2022年1月1日落地执行，至今已有四个月。近日，国产PD-1企业相继公布了2022年第一季度财报。数据显示，信达生物、百济神州的PD-1销售成绩旗鼓相当，不过同比去年，两家产品的销售额一个下滑22%，一个增长13%，君实则表示拓益同比、环比均显著增长，从低谷逐步回归正常。具体如下： 君实生物：特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）在实行2021版国家医保目录新价格后，2022年第一季度实现销售收入人民币1.1亿元，同比、环比均显著增长。君实表示，拓益国内市场的销售活动已经走出低谷逐步回归正常。 在2022年Q1财报里，信达生物并未直接透露PD-1信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）的销售额。截至2022年一季度，信达已有7款产品获批上市，总产品收入超过10亿元，相比2021年同期持续保持两位数增长，该业绩主要源于已获批商业化产品组合的持续放量。这当中，达伯舒新增三项一线大适应症进入新版国家医保目录，该产品的患者使用率及销量持续增长。 据其合作伙伴礼来今年一季度财报数据，信迪利单抗一季度销售额8500万美元，约合5.6亿元人民币，同比下滑22%，主要是由于医保降价导致。医保降价的影响从去年四季度开始显现，并持续至今，销售额则处于缓慢恢复阶段。 百济神州2022年一季报显示，PD-1抗体药物替雷利珠单抗（商品名：百泽安）一季度国内销售额5.57亿元，上年同期为3.17亿元，目前所有5项符合条件的获批适应症已全部进入国家医保药品目录。据悉，医保报销范围扩大带来的新增患者需求持续推动了百泽安的市场渗透率和市场份额的扩大。 由于没有谈判成功，恒瑞的卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）还是保持去年的价格。恒瑞2022年一季度实现营业总收入54.8亿，同比下降20.9%；实现归母净利润12.4亿，同比下降17.4%。在艾瑞卡的销售额上，恒瑞继续保持神秘，并未对外界透露具体销售数据。同时，其一季度显示，进一步加大创新投入力度，研发费用达到10.07亿元。 02 沉默的第一名，奋起直追的后来者 国产PD-1产品从2019年才开始陆续进入商业化，从近年来的销售情况来看，恒瑞的艾瑞卡虽然获批晚，但是销售额一直排在前列。 2020年，恒瑞的艾瑞卡全年销售额近50亿；2021年，虽然受85%的医保降价影响较大，艾瑞卡销售额下降15%至41亿人民币，但仍遥遥领先同行；君实的拓益虽然是首个上市的国产PD-1，但是由于内外因素影响，该产品也从先发优势上慢慢往下，不知未来能否跟上队伍；信达和百济神州的PD-1虽然销售额不及恒瑞的，但整体上保持增速。 去年是恒瑞最为难过的一年，市值蒸发6000亿，昔日的医药一哥宝座也拱手让人，股价惨跌。即便是PD-1销售依然排名第一位，老大哥也开始一声不吭，甘心做沉默的销售冠军，不直接向外界披露这一产品的具体销售额。然而，很多机构还是从侧面数据预估出来，即便增速为负，恒瑞的PD-1依然目前国产PD-1里卖得最好的。 同比呈负增长，也确实没有必要拿出来说。而且“老大哥”正醉心于转型，依然保留着志在千里的雄心，陆续又上市多款产品，以及拥有数款潜力产品。只是目前，没有几款产品的销售额能与PD-1媲美，而且国内PD-1市场竞争白热化，也给后续销售带来很多不确定因素。 抗癌神药PD-1上市没多久，医保谈判紧随其后。从前两年进入医保目录的销售情况来看—— 2019年，信达生物的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录，年费用由28万元降到9.67万元/年，成为首个进入医保目录的国产PD-1。2020年1月1日，2019版医保目录正式落地执行，2020年信达生物的达伯舒创下了超22亿的年销售额，是同期内未进入医保目录的拓益的两倍。医保效应，立竿见影。 2020年，君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到5万元/年。2021年3月1日起开始执行医保谈判价格，纵观2021年全年销售额，恒瑞、君实的PD-1销售下滑严重，其中最为严重的是君实。 在2021年财报里，恒瑞坦言，卡瑞利珠单抗价格降幅达85%，加上产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多情况，造成卡瑞利珠单抗销售收入同比下降；君实则表示是因为销售团队频繁调整，以及拓益仅有小适应症纳入医保目录，2021年销量虽然有所提升，但未能实现“以价换量”等因素而导致其PD-1销售收入出现负增长。 可以看到，“玩家”越来越多，即便有医保放量，企业的销售额再也没有出现好几倍增长，市场在重新洗牌，甚至是有朝摊平趋势发展。 2021年，信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症又进一步降价进入医保目录，按照70%、80%的医保报销比例（具体以地方为准）来计算，患者医保后年治疗费用可以低于1万。只有恒瑞选择了不降价，两项新增加的鼻咽癌计划在2022年与届时获批的新适应症一并再次申报。2022年的销售成绩，对于国产PD-1企业们来说也是一场实力较量。 截至目前，国内共有13款PD-1/PD-L1药物获批上市，其中4家为进口，9家为国产。值得关注的是，2021年新获批的康方生物的派安普利单抗、康宁杰瑞的恩沃利单抗，分别于2021年8月和年底启动商业化，全年销售额分别为2亿、1161万元。 据浦银证券统计，国内获批适应症最多的为百济神州、恒瑞和默沙东的PD-1，均有8项适应症获批，遥遥领先于其他竞品。除已获批的产品外，嘉和生物的杰洛利单抗、乐普生物的普特利单抗、李氏大药厂的首克注利单抗、科伦博泰的泰特利单抗以及恒瑞的PD-L1阿得贝利单抗也已申报上市，国内PD-1/PD-L1赛道日益拥挤。 安信证券预计，到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市，竞争愈发白热化。这样的情形，不论是对PD-1头部企业还是后来者们来说，都不容盲目乐观。   03 征途是“星辰大海”，国产PD-1们紧盯海外市场 业内戏称，PD-1已经成为了国内Biotech的练兵场。这个比喻很形象。 国内PD-1/PD-L1赛道拥挤，国内企业纷纷盯向了更为广阔的国际市场，也不约而同的与国外知名药企们合作。 例如信达牵手礼来：2015年3月，两家公司就首次宣布在肿瘤领域达成合作，包括将在中国共同开发和商业化信迪利单抗；2020年8月，礼来与信达生物进一步扩大信迪利单抗的合作范围。礼来获得该产品在中国以外地区的独家许可，将助力其走向北美、欧洲及其他地区市场；2021年起，信达与礼来重新对信迪利单抗在国内的销售进行了安排。据了解，信迪利单抗在国内市场的推广已经全部交给信达来完成。 在2021年2月，君实与阿斯利康、Coherus分别达成合作，进一步推广特瑞普利单抗。其中，与Coherus就特瑞普利单抗的授权合作也是君实2021年总营收中的重要来源之一。 ——君实与阿斯利康制药达成商业化合作，授予其特瑞普利单抗在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权，以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权。不过，该合作不到一年就以分手“告吹”。 ——君实与美国Coherus公司合作，君实授予Coherus特瑞普利单抗在美国和加拿大开发、制造、商业化、销售及以其他方式开发特瑞普利单抗的独占许可，并因此获得1.5亿美元的首付款，以及累计不超过3.8亿美元的里程碑款，外加任何包含特瑞普利单抗的产品在Coherus区域内年销售净额20%的销售分成。 百济神州选择了诺华。2021年9月，百济神州与诺华成功达成合作与授权协议，授权诺华在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化替雷利珠单抗。诺华支付6.5亿美元首付款，以及至多15.5亿美元潜在里程碑付款。    恒瑞则是从与美国企业合作转战韩国。2015年，恒瑞将卡瑞利珠单抗的海外权益出售给美国Incyte公司，但2018年2月，两家公司终止合作开发；2020年4月20日，恒瑞与韩国CrystalGenomics Inc.公司签署协议，以8775万美元交易总额将卡瑞利珠项目许可给CG公司，同时获得CG公司的销售分成，CG公司将获得卡瑞利珠单抗在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利，被许可进行研发和销售卡瑞利珠单抗用于所有人类疾病…… 另一边，信达、君实、百济神州、康方等已相继向FDA提交了PD-1抗体药物的BLA（生物制品执照申请），并在今年陆续迎接FDA的“审判”。 2022年3月24日，美国FDA未能批准信达生物信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的上市申请。FDA建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。 2022年5月2日，原本极为有希望成为首个海外上市的PD-1产品，也因为疫情等因素暂停。君实的特瑞普利单抗的BLA申请收到FDA的完整回复函，要求进行一项质控流程变更。君实计划与在2022年仲夏之前重新递交上市申请。 2021年9月，美国FDA受理了百济神州的替雷利珠单抗的BLA，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。2022年4月28日，百济神州宣布，替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期或转移性食管鳞癌患者的全球3期临床试验RATIONALE 306达到总生存期的主要终点。 另外，2021年5月，康方生物派安普利单抗向美国FDA提交BLA申请，申请适应症为：三线治疗转移性鼻咽癌。派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已经获得了FDA授予突破性疗法认定和快速审批通道资格；恒瑞在2021年财报里透露，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已在中国递交上市申请，项目团队已经启动美国FDA的BLA/NDA递交前的准备工作，已完成与FDA的多轮沟通，计划将在2022年递交。 […]

  ORIENT-15研究是一项比较信迪利单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的随机双盲、国际多中心、大型Ⅲ期临床研究（以下简称ORIENT-15），由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，共有全球79家中心参与。在本试验中研究者可根据不同地区的临床实践，选择不同化疗方案（TP/CF）作为基础化疗方案。信迪利单抗联合化疗与单纯化疗相比，用于局部晚期，复发或转移性食管鳞癌患者一线治疗显著延长总生存，改善无进展生存，提高总缓解率，且安全性可控。信迪利单抗联合化疗可以成为晚期食管鳞癌新的一线标准治疗。 2021年9月，ORIENT-15作为食管癌领域唯一代表，入选2021年ESMO改变实践的11项突破性临床研究。 今年4月，ORIENT-15研究全文被全球著名医学期刊《British Medical Journal》刊发，意味着中国专家发起的全球研究已经具备国际一流水平！ 文章发表截图 4月29日，在线上举办了“食管癌免疫治疗重大科研成果新闻发布会”。   医学科研领域的重大胜利 沈琳教授作为本次发布会主席和ORIENT-15研究Leading PI在致辞中表示： “中国是消化道肿瘤的大国，也面临着消化道肿瘤的高发、难治等一系列的问题。免疫治疗时代的到来，为消化道肿瘤带来了革命性的进步。 ORIENT-15由中国专家引领的免疫一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的国际多中心临床研究，以其科学严谨的设计，在大家共同的努力下，实现了预设终点，同时也成为了ESMO2021年11项突破性临床研究的其中之一，这也是食管癌领域研究的唯一一个入选突破性临床研究成果的一项研究，更重要的也是国际上对我们中国研究者食管癌临床研究认可的体现。 感谢所有参与研究患者及其家人，感谢所有中国研究者以及国外研究者，感谢鲁智豪教授在内的消化肿瘤内科的全体同仁，感谢研究护士和CRC。作为一名研究者，同时作为一名临床医生，我们有使命有担当，为健康中国2030的规划纲要目标去奋进。” 北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授 除沈琳教授外，本次发布会还邀请到了北京大学国际医院副院长梁军教授、中山大学肿瘤防治中心、现任广东省食管癌研究所所长傅剑华教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长王绿化教授进行发布会致辞，各位专家均对ORIENT-15研究所取得成绩表示祝贺，同时也在致辞中从科研、临床、国际影响力等角度对食管癌免疫治疗表达了观点和期许。 梁军教授在致辞中表示：“大数据时代的到来，赋予了临床科研转化的新内涵，未来三/五年一定是消化道肿瘤精准治疗百花齐放、成果不断的‘春天’。” 傅剑华教授也说到：“免疫治疗在食管癌领域的探索已经彻底改变了食管癌治疗的格局，从二线走向一线，现在正走向术后的辅助治疗和术前的新辅助治疗的探索，让我们迎来新的春天。” “经过20年艰苦卓绝的不懈努力，中国医学科学在临床研究方面有了自己卓越的研究成果，今后在大家的共同努力下必将不断取得新的胜利，让中国临床研究成果指导中国临床实践，也指导全球临床实践。”王绿化教授在致辞中这样谈到。 北京大学国际医院副院长梁军教授 中山大学肿瘤防治中心、广东省食管癌研究所所长傅剑华教授 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长王绿化教授 为患者提供更多的可能性 随后，沈琳教授进行了ORIENT-15研究成果汇报，她在报告中表示：“ORIENT-15研究是一项比较信迪利单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的随机双盲、国际多中心、大型Ⅲ期临床研究，共有全球79家中心参与。在本试验中研究者可根据不同地区的临床实践，选择不同化疗方案（TP/CF）作为基础化疗方案。 OS是反映晚期食管鳞癌生存获益的金标准。ORIENT-15完满达到研究预先设计的双终点，全人群以及PD-L1 CPS≥10患者的总生存时间均得显著延长。在所有患者中，信迪利单抗联合化疗组的中位OS达到16.7个月，远远优于双药化疗组的12.5个月（HR=0.63），死亡风险降低了37%。在PD-L1 CPS≥10的患者中，两组的中位OS分别是17.2个月vs 13.6个月，死亡风险降低了36%左右。预设亚组分析显示，无论PD-L1表达水平，几乎所有患者亚组均显著获益，信迪利单抗联合化疗显著延长患者生存不受PD-L1表达水平影响。     信迪利单抗联合化疗也显著延长PFS，降低疾病进展风险。信迪利单抗与化疗联合治疗显著改善了全人群的PFS（7.2 vs.5.7个月，HR=0.56），疾病进展风险降低44%， 在全人群中，信迪利单抗联合化疗组整体客观缓解率（ORR）达66.1%，相较于化疗组ORR 45.5%，提高了20.6%；中位缓解持续时间（DoR）长达9.7个月，与化疗组相比延长了2.8个月。 ORIENT-15研究中信迪利单抗联合化疗组的整体安全性可控，两组治疗相关不良事件发生率相当。健康相关生活质量分析显示，信迪利单抗联合化疗组生活质量更佳。 在2021年的9月份的ESMO大会上该研究以口头报告的形式发布，当年就评为2021年ESMO 11项具有改变临床实践潜力的突破性研究。半年的时间研究全文被《英国医学期刊（BMJ）》接收了，全方位体现出ORIENT-15的研究得到全球专家认可。近几年中国创新研究与国际研究的差距越来越小，研究设计水平在食管鳞癌方面已经达到了国际先进的水平，明显的走在了全球的前列。ORIENT-15研究作为典型代表，是大家共同努力和值得骄傲的一个研究。 专家共话：推进我国食管癌科研助力 在随后的发布大会期间，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科鲁智豪教授作为本环节主持人，与诸多专家教授进行交流。 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科鲁智豪教授 鲁教授首先向沈琳教授提问：“从2021年ESMO大会口头报告发布，到作为中国唯一研究入选“2021 ESMO 11项改变临床实践的突破性研究”，现在又刊发在全球顶级医学期刊BMJ，您认为ORIENT-15这项研究对于食管癌免疫治疗的临床实践，会带来怎样的启示和变革？” 沈琳教授回答：   1.ORIENT-15研究志在全球，对全球临床实践产生了非常重要的影响。我相信国家CDE批准信迪利单抗用于食管癌一线治疗的适应症之后，ORIENT-15方案必将成为一线治疗的标准。 2.期待信迪利单抗这样疗效确切且安全可控的药物可以进入医保，造福更多患者。 3.以信迪利单抗为代表的PD-1抑制剂，从食管癌二线治疗走到一线治疗，只用了不到2年的时间。我相信在不久的将来，免疫治疗必将走进围术期的治疗，进一步提升患者的生存。   随后，在与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长张艳桥教授沟通时问到：“您作为重要PI也参与了ORIENT-15研究，您认为ORIENT-15研究在研究设计方面有哪些值得称道的亮点呢？” 张艳桥教授回答：   1.双化疗选择方案特别好，研究者自主选择TP/CF方案，贴近真实世界，对临床实践指导价值更高。 2.OS双终点均显著获益，同时解答PD-1抑制剂使用前是否要检测PD-L1表达水平的难题。 […]

一线适应症 一线适应症涉及9个癌肿，分别是： 1）非小细胞肺癌：共5款PDX获批晚期一线（鳞癌和非鳞）治疗，分别是 PD-1 4款 (K药、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗） PD-L1 1款（舒格利单抗） T药虽仅获批NSCLC非鳞一线，但独拥NSCLC辅助治疗适应症，而I药则独拥NSCLC巩固治疗，独孤求败！ 2）小细胞肺癌：共2款（PD-L1：T药、I药），尽是进口PD-L1的天下，但国产的PD-1斯鲁利单抗注册三期达到终点，期望年内获批。 3）肝癌：共2款（T药和信迪利单抗），一线联合方案霸屏，Ibrave150的优效头对头研究可以吹嘘好一阵了，但肝癌今年最震撼的估计是君实辅助治疗数据的读出。 4）食管鳞癌：共2款（K药和卡瑞利珠单抗），其余三小强虎视眈眈，就在27日百济的食管癌一线研究也达到主要终点，不用想，又是新一波内卷的开始。 5）胃或胃食管连接部腺癌：共1款（O药），这里需要表扬下信达，国产里唯一率先达到终点的PD-1，打破垄断在即。 6）头颈鳞癌：共1款（k药），似乎国产PDX没什么布局。 7）结直肠癌：共1款（ K药），其实是借助了MSI-H的东风，希望未来去掉Biomarker，踏踏实实的攻破结直肠癌。 8）鼻咽癌：共2款（特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗），广东癌，中国癌中国治，仅有国产PD-1在列，百济的三期数据也紧随其后。 9）非上皮样恶性胸膜间皮瘤：共1款（O药），no comments  二线及以后适应症 不做详细点评了，个别拎出来说一说： 1）非小细胞肺癌、肝癌、食管癌、胃癌：大癌种一线都快玩烂了，不要再跑后线了，赶紧往前跑吧，什么辅助新辅助的。 2）鼻咽癌：不出意外三个国产PD-1占领这个领域，癌种不大，就别扎堆了，这三家玩三国就好了。 3）霍奇金淋巴瘤：批了5款，打桌麻将都富余一个，国内都13种PDX了，估计后续无法再靠这个小癌种获批上市了。 4）黑色素瘤：国产进口各一款，二线都批了快四年了，两位大佬赶紧往一线走啊，人群少也需要药的。 5）尿路上皮癌：国人似乎对于泌尿系肿瘤不感冒，就两款国产PD1画了个楚汉边界，目前就看谁的一线首先进咸阳。 6）MSI-H/dMMR 实体瘤：共3款，也是个走捷径的绿色通道，目前还能斗地主，三缺一，后续别再以这种适应症上市了。   2022年新增适应症 22年到现在都快5个月了，就斯鲁利单抗一个产品获批，适应症也就批了5个。 看样子经过了2021年PDX的内卷高光时刻侯，上市速度也乏力了，就目前在申请适应症看，下半年将是另一高潮的到来，都是大适应症啊。 1）斯鲁利单抗：2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤适应症 2）替雷利珠单抗3个二线适应症：     2022年1月NSCLC二线     2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤2线     2022年4月食管鳞癌二线 3）T药：2022年3月NSCLC辅助治疗适应症（高光啊）   未来谁能逐鹿群雄 ，需要头对头还是选择双抗三抗N抗？ 赛道如何？还得反复总结，才能引领创新新格局！    

近日，NMPA 官网显示，百济神州 PD1 单抗替雷利珠单抗新适应症获批上市，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。至此，替雷利珠单抗在国内已经批准八大适应症，追平恒瑞的卡瑞利珠单抗，目前国内上市PD1/PDL1已经高达12种，其出色的疗效以及突破性成果，风靡各个癌种。快来和小编一起，看看都覆盖了哪些适应症吧~ 1. O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 2. K药，七大适应症横扫六大癌种 提起免疫治疗，就不得不提起与O药并肩的元老级别人物-——K药。 （1）2018年7月，就被批准用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤； （2）2019年，帕博利珠单抗（可瑞达，K药）联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC； （3）联合卡铂、紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状NSCLC； 单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR-、ALK-局部晚期或转移性NSCLC； （4）2020年6月，被批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥10）、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）； （5）2020年12月，PD-L1（CPS≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线单药治疗； （6）2021年6月，获批用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗； （7）2021年9月，获批联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。 3.I药针对SCLC、III期NSCLC实力不容小觑 （1）度伐利尤单抗（英飞凡，I药）早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗； （2）后又被批准于与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案联合，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。 4.T药同时覆盖肺癌肝癌一线 阿替利珠单抗（泰圣奇，T药）是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体，适应症如下： （1）联合化疗一线治疗小细胞肺癌 ； （2）联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者； （3）一线单药治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC； （4）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 （5）2022年3月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。 5.医保内一线适应症最多的信迪利单抗 信迪利单抗（达伯舒）早在2019年11月，信迪利单抗就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。 6.替雷利珠单抗五大适应症 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，已获批五大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ […]

▎临床问题： 信迪利单抗联合化疗治疗局部晚期、复发或转移性食管鳞癌患者的有效性与安全性如何？ 近日，来自BMJ的一项3期试验评估了信迪利单抗与安慰剂联合化疗（顺铂加紫杉醇或顺铂加5-氟尿嘧啶）作为无法切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗方案。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究为一项多中心、随机、双盲、3期试验。在2018年12月14日至2021年4月9日期间，在中国66个中心和境外13个中心进行。659例未接受全身治疗的晚期或转移性食管鳞癌成人（年龄≥18岁）按1:1的比例随机分组，每3周接受信迪利单抗（n=327）或安慰剂（n=332）（体重<60kg的患者3mg/kg，体重≥60kg的患者200mg/kg）联合顺铂（75mg/m2）加紫杉醇（175mg/m2）（n=616）或联合顺铂加紫杉醇或顺铂加5-氟尿嘧啶（800mg/m2，第1-5天持续输注）（n=43）。 ▎主要发现： 与安慰剂联合化疗相比，信迪利单抗联合化疗在所有患者（中位数16.7 v 12.5个月，危险比 0.63，95%CI，0.51-0.78，P<0.001）和综合阳性评分≥10的患者（17.2 v 13.6个月，0.64，0.48-0.85，P=0.002）中显示出更好的总生存期。 与安慰剂联合化疗相比，信迪利单抗联合化疗显著改善了所有患者（7.2 v 5.7个月，0.56，0.46-0.68，P<0.001）以及综合阳性评分≥10的患者（8.3 v 6.4个月，0.58，0.45-0.75，P<0.001）的无进展生存期。 信迪利单抗联合化疗组的327例患者中有321例（98%）发生了治疗相关不良事件，而安慰剂联合化疗组的332例患者中有326例（98%）发生了不良事件。在信迪利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中，与治疗相关的大于三级不良事件发生率分别为60%（196/327）和55%（181/332）。 ▎不足与展望： 综上所述，与安慰剂相比，信迪利单抗联合顺铂加紫杉醇作为晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗，在总生存期和无进展生存期方面显示出显著的益处。信迪利单抗联合顺铂加5-氟尿嘧啶也有类似的疗效。 参考资料： [1].https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-068714    

很多肿瘤患者都会找到相应的患者群，面对相同经历，很多话题说起来更加“感同身受”，能够很好的倾诉。但肺CA群往往“沉闷”。 我国2003-2015年的一项统计显示，乳腺癌患者五年生存率可达到82%；结直肠癌为56.9%；食管癌和胃癌分别为30.3%和35.1%；肺癌仅仅是19.7%，属于发病率高，临床治愈率很低。 如何更好的延长肺癌患者总生存期（OS）呢？靶向和PD-1免疫治疗看到一些曙光。国内肺癌免疫治疗从2018年的纳武利尤单抗（欧狄沃）获批二线治疗鳞状非小细胞肺癌开始。随后包括阿特珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗等相继获批。如此多的免疫治疗药物对肺癌治疗效果如何呢？小编整理了今年各项试验的数据帮助大家辨别下。 免疫单药与化疗单药（多西他赛）二线治疗效果对比 化疗药物单药与PD-1药物单药对比试验结果，是免疫治疗进入非小细胞肺癌的最早的“入门”试验，截止到目前已有四种药物与多西他赛的对比试验。 纳武利尤单抗Checkmate017 和Checkmate057试验 这两项是针对非小细胞肺鳞癌与非小细胞肺非鳞癌与多西他赛的对比试验。 非小细胞鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距明显，分别是12.3%和3.6%。 非小细胞非鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距进一步扩大到14%和2.1%。 无论PD-L1表达如何，都可保证患者在总生存期方面获益。 在一项针对国内患者群体的Checkmate-078试验，与化疗药物对比。三年随访数据结果，生存率从12%提升到19% RATIONAL-303是国产PD-1药物替雷利珠单抗在非小细胞肺癌中的试验，目前试验已经有了二年生存期的结果是近40%。 OAK研究是PD-L1药物阿替利珠单抗，目前看到应用于二线治疗时的患者四年总生存率可达到15.5%。 KEYNOTE-010是帕博利珠单抗的一项研究，这里的数据比较早，分为PD-L1高表达（≥50%）和PD-L1低表达的（1%-49%）两种情况，其中高表达时的三年总生存率达到34.5%，而低表达时为22.9%。 免疫单药与化疗单药一线治疗效果对比 PD-1免疫治疗在取得二线治疗优势后，开始向一线治疗渗透。 首先获批的是帕博利珠单抗 KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项试验因总生存期方面优势明显获得批准 KEYNOTE-024试验显示经帕博利珠单抗治疗的患者，在PD-L1高表达（≥50%）的人群中的五年生存率达到31.9%，而接受化疗的患者只有16.3%，几乎翻倍。 在KEYNOTE-042 试验中，将患者的PD-L1表达细分为三组，结果免疫组全面高于化疗组的中位总生存期，且与PD-L1表达正相关。 再来看下阿替利珠单抗Impower-110  与西米普利单抗的Empower-lung1研究 Impower-110显示在PD-L1高表达人群，阿替利珠单抗在PD-L1高表达的患者群体中，中位OS达到20.2个月，而使用化疗对照的患者，中位OS只有13.1个月。 Empower-lung1同样选择PD-L1高表达的人群，西米普利单抗的中位总生存期(OS)为22个月，化疗是14个月。 免疫单药一线治疗非小细胞肺癌，PD-L1高表达的患者获益更明显 免疫联合化疗一线治疗效果   PD-1免疫单药一线治疗非小细胞肺癌如何进一步提升患者的生存期呢？比较经典的联合治疗方案是一个成熟的思路。 仍是帕博利珠单抗，KEYNOTE189 和KEYNOTE407试验 在KEYNOTE189试验中，帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药对比。 2年总生存率分别为45.7%和27.3%。 KEYNOTE407试验包括针对中国非小细胞肺鳞癌患者做的扩展研究。采用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇进行对比。 结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月 vs 12.6个月。 两项国产免疫治疗药物Camel-sq 和GEMSTONE-302试验结果 Camel-sq是卡瑞利珠单抗或安慰剂分别联合卡铂和紫杉醇的对照试验，结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS达到27.4个月，化疗组是15.5个月。联合治疗延长生存期近1年，3年的总生存OS率是42.8%。 GEMSTONE-302是舒格利单抗加卡铂和紫杉醇与安慰剂加卡铂和紫杉醇针对非小细胞鳞癌；以及舒格利单抗加卡铂和培美曲塞与安慰剂加卡铂和培美曲塞针对非小细胞非鳞癌分别进行对比。 截止到2020年，OS数据尚未成熟，但舒格利单抗联合组较安慰剂联合组已显现总生存获益。 阿替利珠单抗联合化疗一线治疗的 Impower-130和Impower-132试验 Impower130是阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+白蛋白紫杉醇对比，结果是中位OS18.6月vs13.9月。 Impower132是阿替利珠单抗+铂类+培美曲塞与安慰剂+铂类+培美曲塞进行对比。这组对比的结果是中位OS分别是18.1个月vs13.6个月。 Choice-01试验和Orient-11试验结果 Choice-01试验是特锐普利单抗联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗的到2020年公布数据时显示，中位 OS，特瑞普利单抗组尚未达到，而安慰剂为17.1个月。 Orient-11是信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类，截至去年初公布的数据显示，中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月。 PD-1与CTLA-4双免疫联合治疗 […]

2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成果。 我们精选了ELCC 2022大会免疫治疗领域重要研究以飨读者。 信迪利单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC中位OS达24.2个月 信迪利单抗是PD-1抑制剂药物，目前已在中国上市，肺癌领域的适应症包括： ● 联合培美曲塞和铂类一线治疗EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）； ●  联合吉西他滨和铂类一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC。 ELCC 2022大会报道了III 期 ORIENT-11 研究的最终生存结果，[1] 这是信迪利单抗联合培美曲塞和铂类对比化疗和安慰剂一线治疗非鳞状NSCLC的多中心，随机对照研究。 研究入组EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，入组患者随机2：1分配到信迪利单抗联合培美曲塞和铂类组SPP (n=266) 或安慰剂联合培美曲塞和铂类组 PPP (n=131)。根据 PD-L1 表达、铂类化疗和性别对患者进行分层。SPP组 或 PPP组 的治疗持续到疾病进展 (PD)、不可接受的毒性或最长 24 个月。PPP 组的患者在 PD 后可以跨组接受信迪利单抗单药治疗。主要终点是盲法独立放射学审查委员会的无进展生存期PFS (RECIST v1.1)。关键次要终点是总生存期OS。 数据截止时，中位研究随访时间为 30.8 个月。在入组的 397 例患者中，观察到 243 例患者死亡（SPP：151 [57%]；PPP：92 [70%]）。在 PPP 组的患者中，47% 的患者按照方案转用信迪利单抗单药治疗。SPP 组的 mOS 为 24.2 个月，PPP 组为 16.8 个月（风险比 […]

近年来，无论是靶向治疗还是免疫尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌的一线治疗中都显示出了不俗的疗效，更有多款新药新方案获批。那么对于晚期肝癌的二线治疗来说，瑞戈非尼仍然是首选的治疗药物。随着联合治疗的不断盛行，其在肝癌的二线甚至后线治疗中是否能发挥出更好的疗效呢？今天，我们就带大家看一项回顾性研究，PD-1联合靶向药物二线治疗疗效不容小觑，相比单药治疗，OS显著延长。 这项回顾性研究共纳入了113名患者，所有患者均在索拉非尼或仑伐替尼治疗进展后接受二线治疗，其中58例患者接受瑞戈非尼+信迪利单抗治疗；55例患者接受瑞戈非尼单药治疗。两组的基线特征差异不显著：联合治疗组和单药组分别有36.2%和36.4%的患者肝功能为Child-Pugh B级（P = 0.986）；分别有39.7%和36.4%的患者接受仑伐替尼作为一线治疗（P = 0.719）。 二线治疗的中位持续时间在瑞戈非尼+信迪利单抗组中为5.7个月（IQR，3.5-10.1），在瑞戈非尼组中为4.1个月。在安全性方面，两组的不良反应（AE）发病率相似（任何等级：93.1% vs 89.1%，P = 0.675；3~4级：39.7% vs 30.9%，P=0.331）。与瑞戈非尼单药组相比，瑞戈非尼+信迪利单抗组的任何等级的皮疹发生率更高（22.4% vs 7.3%，P = 0.024）。瑞戈非尼+信迪利单抗组12.1%的患者和瑞戈非尼组9.1%的患者因AE而停止治疗（P = 0.608）。 在肿瘤缓解方面，瑞戈非尼+信迪利单抗组的2名患者显示完全缓解，而瑞戈非尼组中没有患者显示完全缓解。联合治疗组的ORR显着高于单药组观察到的ORR（RECIST 1.1为24.1% vs 9.1%，P=0.033；mRECIST为36.2% vs 16.4%，P=0.017）。同样，联合治疗组的DCR显着高于单药组观察到的DCR（RECIST 1.1为74.1% vs 54.5%，P=0.029；mRECIST为74.1% vs 56.4%，P=0.047）。 联合治疗组的中位随访时间为12.8个月，而瑞戈非尼单药组的中位随访时间为8.3个月。在随访期间，58例联合治疗组患者中有47例(81.0%)出现肿瘤进展，55例单药组患者中有51例(92.7%)出现肿瘤进展。联合治疗组的中位PFS为5.6个月(95% CI, 4.2-7.0)，单药组的中位PFS为4.0个月(95% CI, 2.5-5.5) (P = 0.045)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 根据不同变量进行亚组分析，比较两组间的死亡风险。在所有亚组中，瑞戈非尼+信迪利单抗组患者的死亡风险均低于瑞戈非尼组患者。相比于中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>3.6患者，瑞戈非尼+信迪利单抗降低了死亡风险，仅在NLR≤3.6患者中获益（P=0.002）。此外，瑞戈非尼+信迪利单抗在ECOG评分为0(0.421)或Child-Pugh A级(0.456)的患者中降低死亡率的程度似乎高于那些ECOG评分为1(0.838)或Child-Pugh […]

要点提示 Cancer Discovery：低剂量放疗可逆转肿瘤免疫脱失和免疫治疗抵抗 JAMA Oncology：“A+T”方案显著延长转移性肾细胞癌患者PFS 新药：信迪利单抗治疗EGFR阳性NSCLC新适应证报上市 新药：治疗肾细胞癌，RTK抑制剂递交新药申请 01 Cancer Discovery：低剂量放疗可逆转肿瘤免疫脱失和免疫治疗抵抗 开发激活肿瘤的策略对于增加对免疫治疗的反应至关重要。在这里，研究者报道了小鼠肿瘤的低剂量放疗（LDRT）促进T细胞浸润，并能够以IFN依赖的方式对联合免疫治疗产生反应；治疗疗效依赖于动员获得性免疫和先天性免疫，并依赖于细胞毒性CD4+和CD8+ T细胞。 官网截图   LDRT主要诱导CD4 + 细胞，具有效应细胞毒性细胞耗尽的特征，亚群表达NKG2D并表现出增殖能力，以及表达NKG2D配体RAE1的活化树突状细胞的独特亚群。研究者将这些发现转化为对免疫沙漠肿瘤患者给予LDRT、低剂量环磷酰胺和免疫检查点抑制剂的I期临床试验。在应答患者中，联合治疗触发了T细胞浸润，主要是具有Th1特征的CD4 + 细胞，本研究数据支持LDRT联合免疫治疗有效治疗低T细胞浸润肿瘤。 02 JAMA Oncology：“A+T”方案显著延长转移性肾细胞癌患者PFS IMmotion151试验（一项在未经治疗的晚期肾细胞癌受试者中比较阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼的研究）的重要性中期分析报告称，与接受受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼相比，接受PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗的PD-L1阳性转移性肾细胞癌（mRCC）患者的无进展生存期（PFS）延长。   官网截图   IMmotion151是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机临床试验，在未经治疗的mRCC患者中比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与舒尼替尼的疗效和安全性。入组患者随机接受1200 mg静脉（IV）阿替利珠单抗每3周一次和15 mg/kg IV贝伐珠单抗每3周一次或50 mg口服舒尼替尼每日一次（给药4周，停药2周）。   在中期分析时达到了PFS的主要终点，尽管在最终分析时未观察到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的总生存（OS）改善。生物标志物为筛选可从抗PD-L1和抗VEGF联合治疗中获益mRCC患者提供了依据。 03 新药：信迪利单抗治疗EGFR阳性NSCLC新适应证报上市 近日，国家药品监督管理局药品审评中心官网显示，信达生物信迪利单抗新适应证申报上市，联合贝伐珠单抗及化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。值得一提的是，这也是国产首款申报用于 EGFR 突变NSCLC的 PD-1 产品。 这项上市申请是基于Ⅲ期临床试验 ORIENT-31 研究的数据，ORIENT-31 研究是全球首个证实 PD-1免疫抑制剂联合抗 VEGF 血管生成药物及化疗相比当前标准治疗能够显著延长该部分群体PFS的前瞻性、双盲Ⅲ期研究，证实了化疗基础上联合信迪利单抗联合贝伐珠单抗的临床获益。 04 新药：治疗肾细胞癌，RTK抑制剂递交新药申请 近日，Allarity Therapeutics宣布已经向美国食品药品监督管理局（FDA）递交新药申请（NDA），寻求批准受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂dovitinib，用于三线治疗RCC。本次批准还支持其先前向FDA提交Dovitinib-DRP伴随诊断技术的上市前批准（PMA）。该技术能选择和治疗最有可能对dovitinib产生应答的RCC患者。 […]

近年来，随着各种药物、治疗技术的进展，我们对于中晚期肝癌已经不再像20年前那样手中没有任何武器。免疫治疗、靶向治疗的出现，使得即使是无法手术的晚期肝癌，也能延长寿命，同时提高生活质量。免疫药物+靶向药物、双免疫药物的联合也已经被付诸实践。通过比较免疫治疗在晚期肝癌的研究结果可以发现，双免疫联合疗法显示出可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。 2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。这一方案打开了双免联合治疗晚期肝癌治疗的大门。至此之后，关于PD-1+CTLA-4联合治疗晚期肝癌的研究正式提上日程，包括一线治疗。 度伐利尤单抗联合Tremelimumab 一线治疗肝癌III期结果曝阳 2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。 值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。 HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。 本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）平起平坐，共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。 信迪利单抗+IBI310 一线治疗晚期肝癌正在开展中，安全性可控 2021年6月25日，国产PD-1免疫治疗药物信迪利单抗获批新的适应症，联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌。这是信迪利单抗在晚期肝癌中的突破性进展。在取得了如此大的成就后，信迪利单抗仍然在肝癌领域积极探寻，基于“O+Y”方案获批的前提，其联合CTLA-4抑制剂一线治疗晚期肝癌的III期临床研究也正在开展中。 IBI310是我国自主研发的一种重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。 此前，在2020 ASCO年会上公布的NCT03545971研究是一项旨在评估IBI310单药及其联合达伯舒（信迪利单抗注射液）治疗晚期恶性肿瘤受试者的耐受性、安全性和抗肿瘤活性的开放性研究，分为Ia和Ib期。其中Ia期为IBI310单药治疗，适应症为标准治疗失败的晚期实体肿瘤；Ib期为联合信迪利单抗治疗，适应症为晚期黑色素瘤。 研究结果显示，截至2019年11月12日，Ia期研究共入组10例受试者，Ib期研究共入组17例受试者，Ia和Ib期均未出现剂量限制毒性（DLT），目前正在进行Ib期剂量扩展。Ia和Ib期最常见的治疗期间与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为瘙痒，Ia期未出现3级以上的治疗期间不良事件（TEAE），Ib期仅1例受试者出现3级以上的TRAE（AST升高），未发生导致死亡的TEAE。Ib期3mg联合剂量组3例受试者至少进行1次肿瘤评估，其中1例受试者出现客观缓解。可以看出，信迪利单抗+IBI305双免联合治疗的安全性得到了保证。 2021年2月，IBI310联合PD-1抑制剂信迪利单抗用于治疗一线晚期肝细胞癌的一项随机、开放、对照的多中心III期关键临床研究（NCT04720716）已完成首例患者入组及给药。目前研究正在进行中，双免疫联合治疗能否攻略肝癌一线？我们拭目以待！

肺癌治疗已进入免疫治疗时代，越来越多患者因接受PD-1抑制剂治疗获得更长生存。近日，国家医保局公布了2022年医保用药目录，纳入了信迪利单抗用于治疗晚期一线驱动基因阴性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。该适应症基于一项随机对照、双盲、Ⅲ期临床研究——ORIENT-11，相较于单纯化疗，一线使用信迪利单抗联合化疗治疗无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期/复发性非鳞状NSCLC具有显著获益。“医学界”特邀ORIENT-11研究的牵头人、中山大学肿瘤防治中心张力教授带我们回顾研究初心，并展望PD-1抑制剂的美好未来。 提问1：近几年肺癌药物选择越来越多，您是如何考虑肺癌患者的治疗需求？   ▎张力教授：晚期NSCLC是整个肿瘤领域中的“头号杀手”，患者的治疗效果不令人满意，总生存期（OS）也较短，因此我们一直着力于改善晚期NSCLC治疗。以前，晚期NSCLC的2年OS率不及10%，5年OS率低于5%。随着最近几年靶向治疗的兴起，驱动基因阳性NSCLC患者的生存得到了明显的改善，但仍有60%的非鳞NSCLC是驱动基因阴性的患者，这些阴性患者的预后一直没有得到很好的改善。近两年，免疫检查点抑制剂在临床上的使用取得了不错的进展，使一部分驱动基因阴性NSCLC患者的5年OS得到了明显的延长，据国外文献报道在使用了PD-1的免疫治疗后这些患者的5年OS率可达15%左右，是以往的3倍。   提问2：在设计ORIENT-11设计最初，您认为哪些因素是必不可少，让试验结果更有说服力？     ▎张力教授：很欣慰看到ORIENT-11研究取得了阳性结果，总体来讲，该临床试验不同于其他临床试验之处有以下四点： 第一个特点是ORIENT-11研究在设计时采用了2∶1的随机化比例，确保科学性和患者的利益。此前，我们已经看到进口药物帕博利珠单抗联合化疗取得了阳性结果，而信迪利单抗与帕博利珠单抗都是PD-1抑制剂，因此从伦理和患者利益的角度考虑，在获得前期研究结果的基础上减少单纯化疗组的患者例数，将试验组和对照组的随机化比例设计为2∶1，在保证研究的科学性的基础上，亦充分保障了患者的利益。 第二个特点是该研究是一个安慰剂对照的双盲临床试验，证据级别更高。ORIENT-11研究是国内第一个PD-1抑制剂联合化疗用于一线治疗非鳞状NSCLC的随机对照、双盲的Ⅲ期临床试验。这就意味着无论患者基线情况如何（是否脑转移，PD-L1表达高低），患者将随机分配至治疗组或对照组，因此研究者可以更加公平、客观地判断疗效和不良反应，研究结果的偏倚也会更少，其结果的证据级别更高。 第三个特点是该研究纳入了高比例的预后差的患者，贴近临床。考虑多数肺癌患者在就诊时已是晚期，ORIENT-11研究纳入超90%IV期、14%伴有脑转移患者，更加贴近临床实际，也增加了研究结果的说服力。 第四个特点是该研究允许安慰剂组的患者在影像学疾病进展后有条件交叉接受信迪利单抗单药治疗，该设计能够更好地保证安慰剂组受试者的获益。 提问3：ORIENT-11研究在一年内两次亮相JTO，您是如何解读研究结果？     ▎张力教授：主要从疗效、安全性以及各亚组人群进行分析。 其一，PFS、OS数据均显示出长生存获益。在PFS中位随访14.8个月之后，信迪利单抗组明显改善患者的中位PFS（9.2 vs 5.0个月；HR=0.49，95%CI：0.38～0.63；P<0.0001），而信迪利单抗治疗组和化疗组未发生进展的患者比例分别为41.4%和16.8%，中位PFS的进一步延长；截至2021年1月15日，OS中位随访22.9个月，对照组有60例患者（45.8%）进展后交叉至接受信迪利单抗治疗，信迪利单抗组的中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月（HR=0.60，95%CI：0.45～0.79；P=0.0003），这表明信迪利单抗加化疗组一线治疗给患者带来了明显的长生存获益，患者一线使用免疫治疗，就能够更早获益。 图1 ORIENT-11 PFS数据（左）和OS数据（右） 其二，安全耐受，无新增不良反应信号。常见不良事件（发生率≥20%）主要为血液学毒性和胃肠道反应，信迪利单抗联合化疗未显著增加不良事件发生率。免疫相关不良事件（irAE）整体发生率和3-5级发生率都较低，均小于10%。 其三，各亚组人群均获益。最新发表的亚组数据分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平如何、是否伴有脑转移，信迪利单抗联合化疗的免疫联合方案均能够带来更好的生存获益，这进一步提示了免疫治疗一线使用的必要性。免疫治疗的“长拖尾效应”，可以让合适的患者长期生存，这是过往的治疗方案所无法达到的效果，只有更长生存期，才能够给患者带来更多机会。 图2 信迪利单抗组和化疗组分析结果 提问4：ORIENT-11研究硕果累累，PRO分析近期又亮相在ESMO-IO大会，您是如何解读？   ▎张力教授：近年来， 医疗实践越来越重视患者在就医过程中的感受及参与，临床医学逐渐从单纯“治病”的生物医学模式发展到 “治人”的生物-心理-社会医学模式。患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）作为一种新型临床结局指标获得越来越多的关注，正逐步成为实践“以患者为中心”新型医疗模式的重要工具。ORIENT-11研究的PRO结果让我们很欣喜看到，从患者本身治疗评价角度出发，信迪利单抗治疗延缓了肿瘤恶化，减轻疼痛症状并保证了生存质量。 这份分析数据进一步巩固了ORIENT-11研究中信迪利单抗联合化疗用于治疗晚期一线非鳞状非小细胞肺癌的卓越疗效和安全耐受。这里我还要向大家汇报一下：ORIENT-11的最终随访结果已经投稿明年的欧洲肺癌大会（ELCC-2022），请大家拭目以待ORIENT-11最终的OS数据。 图3 信迪利单抗显著延缓了疾病恶化 提问5：根据国家医保局的公布结果，信迪利单抗新增晚期一线非鳞状NSCLC医保适应症，请您谈谈展望   ▎张力教授：药物可及性是将患者生存获益达到最大化的重要前提。因为即便是再好的治疗理念，再好的治疗药物，如果没有可及的药物，则难以达成目标。信迪利单抗作为首个进入国家医保药品目录的免疫检查点抑制剂，切实提高了免疫检查点抑制剂这类创新生物药在我国的可及性。非常高兴看到，此次信迪利单抗非鳞状NSCLC适应症列名国家医保目录，让更多的老百姓能用得起国际品质的抗肿瘤药物！     参考文献： [1].Yang Y, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2020 Oct;15(10):1636-1646 [2].Yang Y, et al. Journal […]

要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）患者的PFS ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 又一款国产PD-L1抑制剂来啦！泰特利单抗上市申请获受理 FDA孤儿药资格认定！亘喜生物双靶点CAR-T细胞疗法GC012F临床全球化再进一步 01 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性nsqNSCLC患者的PFS ORIENT-31是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，探究了信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物仿制药）以及化疗治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者的疗效及安全性。 研究共纳入444例经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者，按1:1:1的比例随机分为A组（n=148，信迪利单抗+ IBI305+化疗）、B组（n=145，信迪利单抗+安慰剂2+化疗）以及C组（n=151，安慰剂1+安慰剂2+化疗）。研究的主要终点是独立放射检查委员会（IRRC）测定的无进展生存期（PFS）。   研究结果显示，IRRC测定的A、B、C三组患者的中位PFS分别为6.9（95%CI 6.0-9.3）个月、 5.6（95%CI 4.7-6.9）个月以及4.3（95%CI 4.1-5.4）个月。与C组相比，A组患者PFS显著延长（HR 0.464，95%CI 0.337-0.639；p<0.0001），B组患者亦显示出PFS获益的趋势（HR 0.750，95%CI 0.555，1.013；p=0.0584）。三组患者客观缓解率（ORR）分别为43.9%、33.1%和25.2%，3级以上不良事件发生率分别为54.7%、39.3%和51.0%。   以上数据表明，对于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者而言，与单纯化疗相比，信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著改善其PFS。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 多激酶抑制剂Cabozantinib与免疫检查点抑制剂（包括阿替利珠单抗）的联合应用，在多种肿瘤的治疗中展现出了良好的抗肿瘤活性，COSMIC-312研究是一项开放标签、全球、Ⅲ期研究，评估了Cabozantinib联合阿替利珠单抗与索拉非尼单药治疗晚期aHCC的疗效及安全性。   研究纳入了837名aHCC患者，按2:1:1的比例随机分为C+A组（n=432，Cabozantinib 40 mg qd，阿替利珠单抗 1200 mg q3w）、S组（n=217，索拉非尼 400 mg bid）或C组（n=188，Cabozantinib 60 mg qd）。研究的主要终点是盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST1.1确定的PFS与总生存期（OS）。   研究结果显示，有30%的患者感染了乙型肝炎病毒（HBV），31%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）。与S组患者相比，C+A组患者中位PFS显著延长（6.8个月 vs. 4.2个月，HR 0.63，99%CI 0.44-0.91；p=0.0012），但OS的中期数据未显示出统计学意义（HR 0.90，96% CI […]

最近的研究表明，一些最初不能切除的肝细胞癌(HCC)患者可以通过全身或局部治疗转化为可切除的肝癌。由不同作用机制的药物组成的联合方案显示出比单药或单方法治疗更好的效果;然而，到目前为止，联合治疗方案作为转换治疗策略的一部分，已经被报道为两种药物联合，其手术转化和客观反应率相对较低。在这项研究中，评估了血管生成抑制剂、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗（HAIC）三联疗法治疗晚期HCC实现手术转换的有效性和安全性。 回顾性研究： 三联方案治疗具有普适性， 晚期肝癌患者均可获益 这是一项单中心、回顾性、单臂研究，研究对象为2019年8月至2020年8月期间接受至少一个周期的口服抗血管生成药物、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗的不可切除HCC患者。研究终点包括总体缓解率(ORR)、手术转换率、缓解时间（TTR）和安全性。 共有34例患者接受了三联治疗，25例患者可评估。总的来说，使用了5种不同的药物方案，包括索拉非尼联合卡瑞利珠单抗(n = 1)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 5)、仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 7)、阿帕替尼联合信迪利单抗(n = 2)、仑伐替尼联合信迪利单抗(n = 10)。 大多数患者(92.0%，23/25)经历了不同严重程度的不良反应，分别有84.0%、68.0%、28.0%和0%的患者经历1级、2级、3级和4级相关不良事件。最常见的治疗相关的不良事件有中性粒细胞减少(36.0%,n = 9)、白血球减少症(32.0%,n = 8)、天冬氨酸转氨酶水平升高(28.0%,n = 7)、贫血(28.0%,n = 7)、丙氨酸转氨酶水平升高(24.0%,n = 6)和低蛋白血症(24.0%,n = 6)。 最佳ORR为96.0%，CR 12例(48.0%)，PR 12例(48.0%)，SD 1例(4.0%)。中位TTR为50.5天(95% CI: 31.02-64.00)。 总结了不同药物组合的疗效，均取得了满意的效果。 治疗前，AFP中位水平为539.30 ng/mL (95% CI: 82.82 1310.00)，第一疗程后下降至10.20 ng/mL (95% CI: 4.64 28.32)。截至2021年3月1日，在19例基线AFP升高患者(82.6%)中，AFP水平恢复到正常范围(<7 ng/mL)。 15例(60.0%)患者符合肿瘤及血栓消退的手术标准，14 (56.0%；一例拒绝手术)接受手术切除；7例(28.0%)术后病理缓解。1例患者术后肝内复发，无复发生存期(RFS)为13.17个月。 纳入分析的25例患者中，随访超过12个月的患者14例(56%)(中位随访时间15.85个月)，6个月和12个月PFS率分别为92.9%和92.9%。其余11例(44%)随访时间小于12个月（中位随访时间为9.73个月），6个月无进展生存率为72.70%。 分析中所有患者的中位随访时间为12.53个月，在此期间中位PFS和中位OS未达到。 10例未转化患者的6个月无进展生存期(PFS)率为70%。幸存但未行转化手术的7例患者中，3例肿瘤体积缩小但不足以行根治性手术，3例肿瘤体积缩小但淋巴结转移未完全消失，1例肿瘤体积无明显变化。 总结与思考 为了在晚期HCC患者中实现手术转化，研究了各种治疗组合，包括经动脉化疗栓塞、HAIC、免疫治疗、放化疗和全身化疗。然而，报告的转化率远不能令人满意，为15%~20%。最近的研究表明，以HAIC为基础的局部治疗与靶向治疗和免疫治疗相结合是一种很有前景的治疗晚期HCC的多模式方法。 […]

要点提示 JCO：K药+化疗二线治疗晚期食管癌可维持生活质量 JAMA Surg：肝内胆管癌G12V变异患者的生存结局最差 新药：信迪利单抗胃癌一线治疗新适应证申报上市 新药：首款EGFR/4-1BB双抗申报 01 JCO：K药+化疗二线治疗晚期食管癌可维持生活质量 在晚期食管癌（EC）患者的III期KEYNOTE-181研究（NCT02564263）中，与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗延长了程序性死亡配体1联合阳性评分（CPS）≥10患者的总生存期（作为二线治疗）。本研究报告了鳞状细胞癌（SCC）、CPS≥10和CPS≥10 SCC人群的预先规定的健康相关生活质量（HRQoL）分析结果。结果显示：在晚期EC患者中，帕博利珠单抗单药治疗和化疗在SCC、CPS≥10和CPS≥10 SCC患者中维持HRQoL。   官网截图 本研究使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量核心问卷30（QLQ-C30）、EORTC QLQ EC问卷（OES18）和EuroQol五维问卷（EQ-5D）测量qol。在接受≥1剂研究治疗并完成≥1次HRQoL评估的患者中分析数据。关键分析包括基线至第9周总体健康状况/生活质量、功能或症状子量表的最小二乘均值变化，以及特定子量表的至恶化时间（恶化≥10分）。 结果显示：HRQoL人群包括387例SCC患者。在基线和第9周，两个治疗组所有3份问卷的依从性和完成率相似。从基线至第9周，未观察到治疗组之间的总体健康状况/生活质量评分存在具有临床意义的差异（最小二乘均值差异，2.80；95%CI，–1.48至7.08）；两个治疗组的患者通常表现出QLQ-C30和QLQ-OES18的功能和症状评分从基线至第9周稳定。疼痛（HR，1.22；95%CI，0.79-1.89）、反流（HR，2.38；95%CI，1.33-4.25）和吞咽困难（HR，1.53；95%CI，1.02-2.31）子量表至恶化时间在治疗组之间相似。CPS≥10（n = 218）和CPS≥10 SCC（n = 166）亚组中的这些结果大体相似。 02 JAMA Surg：肝内胆管癌G12V变异患者的生存结局最差 重要的KRAS变异与肿瘤进展相关；然而，KRAS变异亚型的患病率及其与肝内胆管癌（ICC）患者根治性切除后生存和复发的相关性在很大程度上是未知的。本研究旨在于探索KRAS变异亚型与ICC患者生存和复发的预后相关性，研究结果显示：G12 KRAS变异而不是非G12 KRAS变异的存在与较差的生存率和复发风险增加相关。在整个队列中，G12V变异患者的结局最差。   官网截图 研究者在该队列研究中，招募2009年1月至2016年12月在中国单个医院因ICC接受根治性切除的患者，并进行全外显子测序、靶向测序和Sanger测序以鉴定KRAS变异。采用Kaplan-Meier和log-rank检验比较总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。 在纳入的1024例ICC患者中，共确定了影响127例患者（12.4%）的14种不同亚型的KRAS体细胞变异。G12D是该队列中最常见的等位基因，占127个已确定KRAS变体中的55个（43.3%），其次是G12V（25个，19.7%）、G12 C（9个，7.1%）和G13D（8个，6.3%）。 与野生型KRAS患者相比，变异型KRAS患者更可能具有高水平的碳水化合物抗原19-9（72.4%vs60.9%;P = 0.01）和γ-谷氨酰转移酶（56.7%vs 46.8%；P = .04）。多变量分析显示，G12 KRAS变异而不是非G12 KRAS变异与较差的OS独立相关（HR，1.69；95%CI，1.31-2.18；P < 0.001）和DFS（HR，1.47；95%CI，1.16-1.88；P = 0.002）。在G12 KRAS变异患者中，G12V KRAS变异是最差OS的最强预后决定因素（HR，3.05；95%CI，1.94-4.79；P < 0.001）和DFS（HR，1.79；95%CI，1.13-2.85；P = 0.01）。 03 新药：信迪利单抗胃癌一线治疗新适应证申报上市 11月4日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物的信迪利单抗（商品名为：达伯舒）新适应证上市申请获受理。根据信迪利单抗的临床研究进展，推测本次申报上市的适应证为联合奥沙利帕和卡培他滨一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃食管交界处腺癌。 04 […]

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内癌症死亡的主要原因之一。近年来，随着免疫治疗技术的发展，免疫治疗可以与抗血管生成治疗相结合。现有的肝癌一线治疗获批方案就包括国产的达伯舒+达攸同的“双达”方案。今天给大家分享一例肝细胞癌患者，肿瘤血栓在下腔静脉-右心房交界处和多个肺转移后，经过信迪利单抗联合索拉非尼多个疗程的治疗后部分缓解。 术后多发转移， 信迪利单抗联合索拉非尼一线治疗获PR 患者男性，62岁，慢性乙型肝炎超过40年，2018年7月被诊断为右半肝和乙肝后肝硬化肝细胞癌。遂接受手术治疗，术中发现右肝叶弥漫性肿块，侵犯膈肌，伴右侧门静脉肿瘤血栓形成，按门静脉肿瘤血栓形成分级为VP3。右侧半肝切除术后，术后病理显示低分化肝癌伴小灶性肉瘤样病变，周围肝组织结节性硬化(G3S4)。该患者入组了一项II期临床试验(NCT03261791)，在观察到疾病进展时，使用阿帕替尼作为辅助治疗约9个月。 2019年4月，左肝叶一个直径1厘米的结节复发，通过腹腔镜手术完全切除。2019年6月，患者肝脏左内侧叶复发一个小恶性结节，并通过经动脉化疗栓塞治疗。 约6个月后，PET-CT扫描显示下腔静脉-右心房(IVC-RA)连接处有肿瘤血栓(40×36mm)；双肺多发转移结节(最大直径12毫米），肺、纵隔淋巴结多发转移。 在无明显症状报告的情况下，患者ECOG评分为1分，肝功能Child-Pugh A级。于2020年1月开始接受信迪利单抗(每3周静脉滴注200 mg)联合索拉非尼(400 mg口服，每日2次)治疗。 在第三个疗程期间进行肝功能检测：ALT = 268.1 U/l，ALB= 263.3 U/l，总胆红素= 19.5μmol/l。患者轻度腹泻，无发热、消化不良、腹痛、腹胀。体格检查无异常。当时，异常的肝功能归因于索拉非尼。患者给予甘草酸二铵肠溶胶囊治疗，以改善肝功能。 第三个疗程后约20天，腹部和胸部CT增强扫描显示IVC-RA连接处肿瘤血栓最大尺寸为26.9 mm，右肺上叶结节最大直径缩小至7mm。根据RECIST 1.1版疗效评价标准，肿瘤被确定为部分缓解（PR）。 但在第4个疗程后第3天，患者出现腹胀、腹泻、食欲减退、呕吐。观察机体皮肤及巩膜黄疸。在接下来的几天，症状迅速恶化，腹部变得紧张，无压痛，并有大量腹水膨胀。紧急肝功能检查显示：ALT = 872.5 U/l，天冬氨酸转氨酶= 872.5 U/l，总胆红素= 179.65μmol/l，危及生命。通过DNA检测(HBV DNA < 10iu /ml)排除HBV相关肝炎。根据免疫治疗时间与重型肝炎的相关性，被认为是IV级免疫相关性肝炎。 给予注射用还原型谷胱甘肽(每日静脉注射2.4 g)、琥珀酸腺苷甲硫氨酸注射液(每日静脉注射1 g)、异甘草酸镁注射液(每日静脉注射150 mg)促进肝功能恢复。值得注意的是，肝功能指数在随后几天有所改善。黄疸和腹胀继续减少。服用大量甲基强的松龙8天后，患者开始服用强的松当量(120mg /天口服)，并每5-7天减少强的松20mg，持续4- 6周。出院1个多月后，肝功能逐渐恢复正常。 在中断信迪利单抗和索拉非尼约一个月后，2020年6月3日的随访CT增强扫描显示，IVC-RA连接处肿瘤血栓(最大尺寸21.9 mm)和右上叶结节(最大直径6mm)继续缩小。 案例讨论 肝癌是全世界癌症死亡的主要原因之一。原发性肝癌包括肝癌(75-85%)、肝内胆管癌(10-15%)和其他罕见类型。HCC侵袭下腔静脉和RA的病例小于2%，虽然标准化治疗尚未确立，但积极治疗可以延长生存率。 据研究人员所知，这是首次报道信迪利单抗与索拉非尼联合治疗伴有下腔静脉- RA连接处肿瘤血栓的晚期HCC。本例患者经3个周期的联合治疗后，CT扫描显示下腔静脉- RA连接处肿瘤血栓及肺结节均缩小，提示信迪利单抗与索拉非尼在晚期转移性HCC中具有协同作用。复查胸部和腹部CT显示肿瘤血栓明显变小，即使免疫治疗和抗血管生成治疗已完全停止1个月。这主要是由于单克隆抗体信迪利单抗的血清半衰期较长(13.7天)。此外，使用单克隆抗体可激活大量的细胞毒性T细胞，其中一些可能转变为记忆T细胞，并持续增殖，从而扩展其抗肿瘤作用。 据我们所知，这是首个信迪利单抗联合索拉非尼作为术后复发方案的报道，它可能会指导合并下门静脉RA连接处肿瘤血栓晚期HCC的治疗。此外，它还提示临床医生在结合免疫治疗和抗血管生成治疗时发生免疫相关不良反应的风险。应定期监测患者血液生化指标，及早发现异常并给予适当治疗。然而，还需要进行大规模前瞻性试验，以进一步确定ICIs和TKIs联合使用的安全性和有效性。

●免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批，靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究，局部治疗的作用也逐渐体现。 在2020年的ASCO会议上，就报道了一项“经动脉灌注化疗（HAIC）联合特瑞普利单抗及阿帕替尼一线用于晚期肝细胞癌——单中心回顾性研究”；此外，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和HAIC的三联方案荣登2020 ESMO ASIA，显著延长肝癌患者总生存，DCR高达90.1%。而在今年刚刚结束的ESMO会议上，一项HAIC联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗晚期肝癌的II期试验也显示出不俗的疗效，DCR达到92.31%。 多款以国产PD-1为主的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就，信迪利单抗同样不甘落后。今天，我们就给大家带来一项回顾性研究，旨在探讨信迪利单抗为主，联合索拉非尼、经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗不可切除肝癌的有效性和安全性。结果显示，患者可显著获益！ 这是一项为期22个月的中国单中心回顾性队列研究，分析了接受信迪利单抗单药治疗(信迪利单抗单药组)、信迪利单抗-索拉非尼双药治疗(双药组)或信迪利单抗-索拉非尼联合TACE治疗(三联组)的肝癌患者数据。共80例患者纳入本研究(22例给予信迪利单抗，23例给予信迪利单抗联合索拉非尼，35例给予信迪利单抗、索拉非尼联合TACE)。 研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、疾病控制持续时间(DDC)、客观缓解率（ORR)、客观缓解持续时间(DOR)和临床受益率(CBR)(最佳整体缓解被确认为部分或完全缓解，或6个月病情稳定的患者的百分比)。 截至2020年12月31日临床数据收集截止日期，所有患者的中位OS为11.0个月(95% CI 7.7-14.3)。 三联治疗组的中位OS为13.0个月(95% CI NE-NE)，是三个治疗组中时间最长的(p<0.0001)。相比之下，单药组的OS为3.0个月(95% CI 1.9 4.1)，而双药组的OS为9.0个月(95% CI 6.3 11.7)(p=0.005)。而三联组的OS明显长于双药组(p=0.040)。 在所有三种治疗方案中，60例患者(75.0%)观察到疾病进展或死亡，中位无进展生存期为4.0个月(95% CI 3.1-4.9)。 三联组和双药组的中位无进展生存期明显长于单药组：分别为5.0个月 vs 4.0个月 vs 2.0个月，p<0.001)。然而，双药组和三联组之间没有统计学差异(p=0.450)。 每组患者均以病情稳定(SD)为主(33例，41.3%)。80例患者中12例(15%)达到完全缓解(CR)，其中一半患者接受了信迪利单抗联合索拉非尼和TACE治疗。相反地，信迪利单抗单药组22例患者中15例(68.2%)病情进展(PD)。双药组与三药组的CR、PR、SD和PD比值分别为(17.4% vs 17.1%)、(8.7% vs 11.4%)、(47.8% vs 51.4%)和(26.1% vs 20%) (p> 0.05)。 此外，三组间临床获益率差异有统计学意义(p=0.008)，信迪利单抗单药组、双药组和三药组分别为13.6%、34.8%和54.3%。在DDC数据上，三联组优于信迪利单抗单药组(p<0.008)和双药组(p=0.005)。同样，三联治疗组的CBR明显高于信迪利单抗单药组(p=0.002)，双联治疗组与单药治疗组并无显著差异(p=0.099)，三联治疗组与双联治疗组也无明显优势(p=0.145)。 信迪利单抗单药治疗的中位DOR是3.5±1.6个月，优于双药组(2.6±1.0个月)和三联组(3.4±1.1个月)，但没有统计学意义(p=0.056)。信迪利单抗单药组(95% CI 0.8 3.2)和双药组估计的中位疾病控制持续时间为2.0个月，短于三联组(4.0个月，p=0.0025)。 安全性方面，最常见的治疗相关不良事件为高血压38例(47.5%)、疲劳19例(23.8%)、腹泻16例(20.1%)和肝功能异常16例(20.1%)。与1级和2级相比，3级或4级不良事件较少发生，最常见的是高血压(10%)和肝功能障碍(5%)。除疾病进展外，没有治疗不良事件相关的死亡或停药。经对症支持治疗后，所有不良事件均好转。 以信迪利单抗为主的三联疗法组(37.1%)发生严重不良事件的频率高于双药治疗组(30.4%)和单药治疗组(31.7%)。除高血压外，三联组中最常见的3级或4级不良事件是肝功能障碍(11.4%)。 据研究人员所知，该单中心回顾性研究是迄今为止中国首例以免疫治疗(信迪利单抗)为主的治疗不可切除肝癌患者的研究。结果显示，信迪利单抗与索拉非尼和TACE联合使用时的无进展生存期和疾病控制时间以及总生存期比信迪利单抗与索拉非尼联合使用或信迪利单抗单独使用时有显著改善。以信迪利单抗为主的免疫治疗联合索拉非尼和TACE可增强单药治疗的抗肿瘤活性，并有可能提高早期生存率。目前，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期肝癌已在国内获批，这一研究也为该方案联合局部治疗提供了新的临床证据，确定该方案在不可切除的肝癌患者中的疗效和安全性需要进一步的前瞻性研究。 参考文献： Therapeutic efectiveness and safety of sintilimab-dominated triple therapy in […]

随着ESMO大会的完美落幕，给我们留下了许多试验的最新进展！也是基于这些最新数据，也为各种肿瘤药物带来更加科学有力的数据基础。FDA抢占先机，先后批准了固定剂量组合、Tivdak、CT-0508的上市申请；NMPA也毫不示弱，批准信迪利的新适应症，为中国广大癌症患者带来福音……别错过这些精彩信息，快来和小编一探究竟吧！ 1 FDA授予relatlimab与Opdivo固定剂量组合优先审评资格，治疗黑色素瘤 2021年9月20日，FDA授予百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。如果获得批准，relatlimab有望成为首个获得FDA批准的LAG-3抗体。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期临床试验的疗效和安全性研究。在实验中relatlimab/nivolumab组合疗法使黑色素瘤患者无进展生存期（PFS）获得具有显著统计学意义和临床意义的获益。组合疗法组和安慰剂组的中位PFS分别为10.12个月和4.63个月。relatlimab是首个在3期临床试验中证明对患者有临床获益的LAG-3抗体。 2 FDA加速审批Tivdak上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌 2021年9月21日，FDA 就加速批准了由Seattle Genetics、Genmab 联合研制的tisotumab vedotin (Tivdak) ，用于治疗化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者，填补了这一类疾病治疗空白！ 申请是基于2020年ESMO年会公布的innovaTV 204 试验 (NCT03438396) 的第 Ⅱ 期数据，这是一项正在进行的单臂、全球性、多中心研究。试验共纳入101例复发性或转移性宫颈癌患者，患者均先前接受过双重化疗（联用或不联用贝伐单抗）但病情进展，或接受过至少2种疗法治疗复发性和/或转移性疾病。患者的中位年龄为 50 岁，95% 是白人，58% 的 ECOG 体能状态为 0。此外，68% 的患者患有鳞状细胞癌，27% 患有腺癌，5% 患有腺鳞癌。几乎所有患者（或 94%）在基线时都患有盆腔外转移性疾病。患者每3周给药（tisotumab vedoti）一次，一次接受 2.0 mg/kg（最大剂量为 200 mg）的静脉注射。实验旨在评估其药物的疗效性和安全性。主要终点是盲法独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。 中位随访时间为10.0个月（IQR 6.1～13.0），其中ORR达到24%（95%CI 16%~33%）；疾病控制率（DCR）为72%，包括7例（7%）完全缓解，17例（17%）部分缓解（图2）；中位缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月（95% CI，4.2–未达到）；中位PFS为4.2个月；中位OS为12.1个月；6个月的PFS率为30%；6个月的OS率为79%。tisotumab vedoti的中位反应时间 (TTR) 为 1.4 个月（范围，1.1-5.1），并且在前 2 个治疗周期内观察到活性。接受tisotumab vedoti治疗的人中有 4% 实现了疾病稳定，而 […]