2021年度盘点免疫单药篇 | 肝癌国产药物异军突起，胆道肿瘤进展受限

CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。

相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。

KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗。

研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。

RATIONALE 208研究是一项全球、多中心的II期研究，旨在评估单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法，111 例患者既往接受过至少两项疗法。63.9%的患者有病毒性肝炎病史，其中乙肝占大部分（51.4%），其次为丙肝（14.5%），符合中国肝癌患者特征。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。

此项临床试验的中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%（95% CI：9.3，18.1），包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有 90.4%（95% CI：73.1，96.8）和 79.2%（95% CI：59.3，90.2）患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为 13.2个月，中位 PFS 为 2.7 个月。

在获得加速审批后，III期临床研究CheckMate-459未能达到其总体生存的主要终点。该研究旨在评估纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异。且年中时，FDA的肿瘤药物咨询委员会也以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准。

在与美国食品和药物管理局（FDA）协商后，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)做出了一个艰难的决定，自愿撤回Opdivo（纳武利尤单抗）单药作为肝细胞癌（HCC）患者二线治疗的适应症。目前，纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行评估：在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458)，以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。

总的来说，肝癌单药治疗中，一线仍缺乏有效的证据证实单药治疗的疗效，尽管帕博利珠单抗治疗取得了不错的结果，但仍需要进行更进一步的更大规模的研究来证实。此外，目前肝癌一线治疗领域已被免疫联合方案占领，免疫单药探索仍需努力。其次，肝癌二线今年格局大变，既往进口占据主导地位，但随着纳武利尤单抗适应症的撤回，进口药物中只剩下帕博利珠单抗一支独苗，且暂未在国内获批肝癌适应症。与此同时，国产药物今年崛起，替雷利珠单抗获批后，结合去年已经获批的卡瑞利珠单抗，已有两款国产可用于国内肝癌患者，同时两款药物都被纳入新版医保，患者负担大大减轻！

恩沃利单抗与传统抗体不同的是，单域单抗的体积约为传统抗体的1/10且仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能，这就为抗体的分子构建提供了一个新方法。此前已被美国FDA授予晚期胆道癌孤儿药资格。

根据康宁杰瑞在2021年CSCO年会公布的更新数据显示，恩沃利单抗治疗二线及以上患者的客观缓解率(ORR)为44.7%，完全缓解12例(11.7%)。晚期CRC患者、晚期胃癌患者、其他晚期实体瘤患者和所有患者分别有89.3%、100%、100%、93.2%的缓解者仍在持续缓解中，具有明显的持久性。所有患者中位无进展生存期为11.1个月，12个月总生存率为73.6%。在安全性上，在此Ⅱ期临床研究中没有发生免疫相关肺炎、免疫相关结肠炎、免疫相关肾炎。

在NCCN指南中，JEMPERLI作为MSI-H/dMMR复发或晚期胆道肿瘤患者进展时的后线治疗的一个选择（2B类证据等级，在某些情况下有用方案）。该PD-1已被获批用于治疗确定为修复缺失型不匹配(dMMR)复发性或晚期实体瘤的成人患者。

一项非随机、多中心、开放标签、多队列的GARNET试验，入选了209例复发或晚期dMMR实体瘤患者，这些患者在先前系统治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案。患者每3周接受JEMPERLI 500mg，共4次，随后每6周静脉滴注1000mg，直到疾病进展或出现不可接受毒性。结果显示，总体反应率ORR为41.6%，其中完全缓解CR为9.1%，部分缓解PR为32.5%。中位持续反应时间DOR为34.7个月，95.4%的患者持续应答时间≥6个月。在非子宫内膜癌的106例患者中，ORR为38.7%。

总的来说，关于免疫单药治疗在胆道肿瘤中的应用，仍然有所限制。根据NCCN指南推荐，免疫治疗仍局限在MSI-H/dMMR型胆道肿瘤患者中，尽管目前已有多款药物正在开展研究。在联合治疗盛行的当下，联合治疗也是胆道肿瘤的治疗方向，针对免疫单药治疗的研究数量较少，未来还有待开展。