卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期[1]。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。近年来，随着靶向、免疫治疗时代的到来，肿瘤治疗领域也迎来巨变。多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式[1]。“谱新章、愈芳华——第二届女性肿瘤峰会”现场，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授畅谈卵巢癌领域最新进展与探索，促进我国女性肿瘤治疗的健康发展。
70%的卵巢癌患者就诊时已是晚期；虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但70%的初治患者接受标准治疗后仍可能在2-3年内复发；卵巢癌患者的五年生存率约为30％，即5年后70%的患者面临死亡风险。这三个70%像魔咒一样困扰着卵巢癌患者。
对此，吴小华教授坦言：“当前，手术治疗依然是卵巢癌患者治疗周期中的重要一环，此后进行的化疗以及维持治疗都建立在R0切除的基础上，R0切除是实现治愈且延长生存期的重要治疗手段。目前为止，前瞻性和回顾性研究证实，R0切除比R1切除的总生存率提高了约1.7倍，比R2切除的总生存率提高了约4倍。任何程度的残留均不利于生存，且更快复发，即使在复发卵巢癌患者中，达到R0的二次减瘤术也能带来显著总生存获益。”
只有达到R0切除的标准，患者才能实现最大的生存获益。吴小华教授表示，目前，随着术前评估的进步以及医生手术技巧的提高，我国卵巢癌R0切除能够达到60%。希望相关部门能加强妇科肿瘤医生的人才建设，提高医生的手术技巧，让更多的患者实现R0切除，为后续的化疗、靶向治疗提供坚实基础。
PARP抑制剂是在同源重组基因缺陷（HRD）基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世改变了卵巢癌的治疗模式，使维持治疗成为卵巢癌全程管理的重要组成部分，具有里程碑式的意义[1]。近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床，手术+化疗±贝伐珠单抗和PARPi维持治疗已成为一线治疗。
“过去，我们治疗手段是化疗和贝伐珠单抗，但它们只能提高患者的PFS，不能提高总生存期，2014年全球首个PARP抑制剂奥拉帕利上市，重塑了卵巢癌的治疗格局，改变了卵巢癌全程管理的治疗模式，从过去的手术+化疗变成了手术+化疗+维持治疗的模式，可以说开启卵巢癌维持治疗新时代。”吴小华教授说道。
随着奥拉帕利的上市，近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。目前，获FDA批准的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib等。国内获批卵巢癌维持治疗适应证的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。其中根据中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）2021年版指南，奥拉帕利和尼拉帕利被批准用于卵巢癌一线维持治疗Ⅰ类推荐[2]。面对众多PARP抑制剂不断涌现的今天，吴小华教授表示，如何选择药物，如何合理地将药物应用到临床是目前值得考虑的问题。
面对较高的死亡风险，延长卵巢癌患者的生存成为当前困扰妇科医生的难题。在2022 欧洲肿瘤内科学会年会上，SOLO-1研究[3]7年超长随访数据得以公布，为推迟肿瘤复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。
吴小华教授介绍，在SOLO-1研究随访7年的OS结果中。中位随访时间达到88.9个月，安慰剂组后线交叉率为44.3%。奥拉帕利组5年与7年分别仍有51.2%和45.3%的患者未接受后续治疗，至第一次后续治疗或死亡的中位时间（TFST）的HR为0.37。奥拉帕利组7年总生存率提升超20%，具有临床获益，总生存（OS）HR为0.55，治疗降低总死亡风险45%。此外，奥拉帕利长期安全性良好，未观察到新的安全信号。
可以看到，SOLO-1研究随访7年的OS结果为新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗提供了更加详实的证据，有望进一步改变卵巢癌治疗的临床实践。
卵巢癌是严重威胁女性生命健康的隐形杀手，在基于精准医疗发展的基础上，我们取得了很多进展与突破，但依然有很多值得去研究的方面。
吴小华教授认为，基于PARP抑制剂的联合用药具有很大优势。“药物就是一个双刃剑，联合使用不等同于‘叠加使用’，联合增效可以实现在药物疗效上实现1+1>2的效果。在药物安全性上，不增加新的安全信号应当是联合治疗的追求。目前，关于全身联合治疗及局部联合治疗等方案已有相关研究正在开展之中，在全身联合治疗中，如PARP抑制剂联合免疫或靶向治疗、化疗、抗血管治疗药物等相关探索；在局部联合治疗中，PARP抑制剂联合放疗，腹腔热灌注化疗（HIPEC）等局部治疗手段也在进行相关探索。
“卵巢癌患者的最后经历了铂耐药复发性，这是我们妇瘤科医生的一个痛点、难点，也是我们临床研究的一个热点。未来，抗体偶联药物（ADC）类药物或许能够带来一些突破，同时也期待新的靶向药物或组合药物来克服这一难题。”吴小华教授介绍。当前，PARP抑制剂耐药后的治疗方案，PARP抑制剂后PARP抑制剂的使用，以及联合治疗顺序和方式，治疗时机和治疗时长等都在探索之中。
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、主任医师、教授、博导
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