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尿路上皮癌治疗的生存预后如何预测?最新生物标志物进展来了

|2021年12月30日| 浏览:1686
近年来,尿路上皮癌(UC)的治疗进展迅速,免疫治疗、抗体偶联药物(ADC)、靶向治疗药物等都取得了一定的突破,使患者的生存预后得到了极大的改善。然而,筛选获益人群仍是UC治疗的关注点,寻找有效的生物标志物至关重要。本文对2021年UC领域生物标志物方面的进展进行了盘点,以飨读者。
UC免疫治疗相关生物标志物

ctDNA、记忆CD8(+)T细胞、TP53无义突变等与免疫检查点抑制剂(ICI)治疗预后相关

IMvigor010是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验,旨在评估阿替利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)辅助治疗中的作用。近日,Nature发表了IMvigor010研究中循环肿瘤DNA(ctDNA)-微小残留病变(MRD)预测能力的探索性生物标志物分析结果[1]。结果表明,个体化ctDNA分析不仅可以高度准确地识别MRD,还可以预测免疫疗法的治疗结果。术后ctDNA-MRD阳性患者更可能从免疫辅助治疗中获益。
此外,一项系统回顾和荟萃分析[2]显示,高水平的记忆CD8(+)T细胞与接受免疫治疗的癌症患者更好的无进展生存期(PFS,HR 0.64)和总生存期(OS,HR 0.37)显著相关。并且在排除了其他干扰因素如化疗、放疗和靶向治疗后,记忆CD8(+)T细胞在单独给予免疫治疗的癌症患者中仍具有显著的预后价值。因此,记忆CD8(+)T细胞可能是癌症患者免疫治疗的一个有前景的预测指标。
在2021年欧洲泌尿外科学会(EAU)大会上的一项研究评估了TP53无义突变作为UC抗PD-1/PD-L1治疗的生物标志物的潜在预测价值[3]。结果发现,TP53无义突变通过降低p53和miR-34a的表达,在促进CD8+T细胞浸润、激活效应T细胞和提高PD-L1表达方面具有显著意义。TP53无义突变可能作为UC抗PD-1/PD-L1治疗应答的预测生物标志物。

抗生素使用、CDKN2A改变与ICI治疗不良预后相关

先前已确定抗生素暴露(可改变肠道微生物菌群)会对接受ICl的患者结局产生负面影响。2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,一项基于人群的研究对此再次进行了探索[4]。该研究采用安大略省临床评价科学研究所的人群水平管理数据,纳入从2012年6月至2018年10月开始ICl治疗的所有成人实体瘤患者,并收集了使用声明数据开始ICI前1年内和60天内的抗生素暴露情况。分析发现,许多癌症患者在接受ICI前暴露于抗生素,而开始ICI前的抗生素暴露,尤其是氟喹诺酮暴露与OS较差相关,并观察到剂量效应。因此,临床医生可能需要采取改变肠道微生物组的干预措施,以帮助改善既往暴露于抗生素的接受ICl治疗患者的结局。
此外,2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU)上的一项研究[5]显示,CDKN2A改变与UC患者较短的OS和至治疗失败时间(TTF)相关,提示CDKN2A改变可作为接受ICI治疗的UC患者的预测生物标志物。

autoAbs特征分析或可预测ICI治疗的安全性

ICI治疗可导致重度免疫相关不良事件(irAE)。在2021年ESMO大会上,为了探索irAE的预测因子,研究人员定制了一种自身抗原(autoAg)微阵列,以分析与接受ICI治疗的患者自身免疫性疾病相关的自身抗体[6]。在临床试验中接受ICI的实体瘤患者,在基线(ICI前)、ICI开始后3-4、6-8、24周和治疗结束时采集血浆,并使用健康对照样本进行比较。
结果发现,autoAb的基线分析和ICI后的早期变化可以识别irAE高风险患者,并区分器官特异性毒性风险患者。如果得到证实,将autoAbs特征分析结合到临床实践和临床试验中可能能够更好地选择ICI治疗的患者。
分子分型相关探索
肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者在根治性膀胱切除术(RC)之前进行新辅助化疗 (NAC)可带来生存获益。然而,既往有相关研究显示,分子分型可能会影响患者对治疗的反应。因此临床实践中需要相关的生物标志物来预测MIBC患者接受NAC治疗的反应。
2021年EAU大会报告的一项研究[7],共纳入601例MIBC患者,其中247例接受NAC+RC治疗,354例仅接受RC治疗。结果显示,Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为65% vs 63%(p=0.7)。Non-Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为61% vs 71%(p=0.1);癌症特异性生存(CSS)率结果类似,Non-Luminal型患者接受NAC的3年CSS率提高11%(77% vs 66%)。该研究结果表明,对于MIUC患者,Non-Luminal型更能从NAC中获益;Luminal 型接受或者不接受NAC,预后没有显著差异。基因亚型分类有助于筛选可以从NAC中获益的MIBC患者。
卡介苗(BCG)治疗相关生物标志物探索
BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的标准治疗方案,然而仍有40%-60%的患者在BCG治疗后复发或者出现疾病进展。2021年EAU大会的一项研究对高危NMIBC患者对膀胱内BCG灌注反应的预测生物标志物[8]。结果发现,尿IL-10和血TNF-α可以显著预测ICR;BCG诱导后IL-10、CTLA4、TFs(GATA3+、T-bet+和FoxP3+)和GATA3+/T-bet+比值的变化规律可以独立预测BCG反应的进一步发展。
另一项研究[9]对BCG膀胱灌注治疗NMIBC的反应和复发的体细胞特征进行了分析,并发现高肿瘤突变负荷、ARID1A和CCNE1突变可能是预测卡介苗反应的有价值的标志物。
临床病理特征
2021年EAU大会上,中国学者报告的一项研究[10]旨在分析癌症易感基因的种系突变格局,并在迄今为止最大的上尿路尿路上皮癌(UTUC)队列中探索它们的临床相关性。研究共纳入309例中国UTUC患者,使用多基因面板对从白细胞中获得的基因组DNA进行测序。

研究人员分析了105个与癌症易感性相关的基因,将UTUC患者中致病/可能致病性(P/LP)种系突变的频率与既往研究中的西方参与者进行比较。结果发现,中国UTUC患者中有很大比例具有遗传性P/LP突变,其中大部分发生在DDR基因中。这些数据强调了UTUC患者生殖系检测的重要性,这将为精准预防和指导个性化医疗提供经验证据。
另一项研究[13]对来自中国的118例UC患者[包括45例UTUC患者和73例膀胱尿路上皮癌(UCB)患者]的肿瘤和匹配的血液DNA进行了分析。结果发现,UTUC和UCB的突变情况存在显著差异,如INRRL1和RP1L1突变仅发生在UCB中;与UCB相比,在UTUC中更易观察到KMT2 C、LRP1B、NCOR1、ZFHX4、KDR、NF1、NOTCH1和FAM135B基因突变;82.22%的UTUC患者存在至少一个可针对性处理的突变,其中53.33%的患者可选择靶向药物治疗;82.19%的UCB患者至少有一个可针对性处理的突变,其中54.79%的患者可使用靶向药物。该研究结果表明,UTUC与膀胱癌的基因图谱不同,这可能对UC的部位特异性管理具有重要意义。
总而言之,为了提高UC治疗的疗效与安全性,寻找有效的生物标志物非常重要。随着新的生物标志物的不断探索,将助力UC更加精准和个体化的治疗。
参考资料
[1]Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. 2021;595(7867):432-437.
[2]Prognostic impact of memory CD8(+) T cells on immunotherapy in human cancers: A systematic review and meta-analysis. 2021 ESMO 106P.
[3]Nonsense-mutation in TP53 improves clinical benefits of PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy in advanced urothelial carcinoma through up-regulating PD-L1 expression via miR-34a. 2021 EAU P0451.
[4]Impact of antibiotic (ATB) exposure prior to immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment on overall survival (OS): A population-based study. 2021 ESMO 1671MO.
[5]CDKN2A alterations as markers of immune checkpoint blockade (ICB) resistance in urothelial carcinoma (UC). 2021 ASCO-GU Abstract475.
[6]Autoimmune panels as predictors of immune-related adverse events (irAEs) in patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors (ALERT) . 2021 ESMO 989P.
[7]Luminal primary muscle-invasive bladder cancer patients are less likely to benefit from platinum-based neoadjuvant chemotherapy. 2021 EAU P0830.
[8]Can we predict of the response of high risk non muscle invasive bladder cancer patients to intravesical bacillus calmette-guerin? The role of immunological markers. 2021 EAU P0769.
[9]Somatic features of response and relapse in non-muscle invasive bladder cancer treated with intravesical Bacillus Calmette–Guérin. 2021 EAU P0445.
[10]The germline mutation landscape of cancer susceptibility genes in Chinese patients with upper tract urothelial carcinoma. 2021 EAU P0771.
[11]Comparison of clinicopathological features in metastatic upper tract urothelial carcinoma and urothelial carcinoma of the bladder. 2021 EAU P0471.

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