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胆固醇促进转移!乳腺癌患者除了警惕,还需做到这3点

作者:半夏|2021年09月09日| 浏览:1279

多项研究发现,乳腺癌患者比健康女性更容易出现高血脂和高胆固醇血症[1]。这点必须警惕,因为《自然》子刊的一项研究证实[2]血脂异常,尤其是胆固醇升高会增加乳腺患者的转移风险

这项研究从体内一种循环胆固醇代谢物——27-羟基胆固醇(27-HC)入手。

27-HC这个胆固醇代谢物本身有选择性雌激素受体调节剂的功能,它的雌激素活性足以支持雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者肿瘤的生长。因此,他汀类药物对ER阳性乳腺癌患者有效,很可能就是因为减少了27HC。但奇怪的是,ER阴性乳腺癌并不依赖于雌激素,但高脂血症和高胆固醇血症仍然与这类患者预后有密切关系。

这个现象提示我们,胆固醇促进乳腺癌发展和转移另有原因。

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  • 乳腺癌患者更容易出现高脂血症和高胆固醇血症,对预后不利。

  • 胆固醇促进乳腺癌进展的原因除了其本身具有一定的雌激素效应,还有其他原因。

  • 循环胆固醇代谢物——27-羟基胆固醇(27HC)本是负性调节胆固醇,但长期高血脂刺激让细胞对27HC耐药。

  • 高胆固醇环境下,27HC耐药细胞的脂肪组成和基因表达均发生改变,抑制铁死亡,增加致瘤性和肿瘤转移性。

  • 乳腺癌患者管理血脂和胆固醇应更加规范,方法在下文详细介绍。

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高血脂长期刺激让细胞发生改变

正常生理状态下,27-羟基胆固醇(27HC),是负性调节脂肪合成和积累的。也就是说,当胆固醇、甘油三酯等脂质增多时,27-羟基胆固醇会抑制脂肪的合成。

然而,这些负性脂肪调节机制的前提是急性的、短暂的脂质增多。高脂血症和高胆固醇血症是一种慢性疾病,血脂长期处于较高状态。27-羟基胆固醇对脂肪合成的抑制并不能持续“奏效”,此时,相关细胞发生了两种改变:一部分细胞对27HC依旧敏感,而另一部分对27HC“耐药”。这种耐药的改变,让27HC不再发挥抑制脂质合成作用,反而促进了脂肪合成和积累。

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肿瘤生成和转移风险增高

当环境中脂肪含量较高时,与27HC敏感的细胞相比,27HC耐药细胞中的胆固醇水平明显升高。

在小鼠体内实验中发现,不同肿瘤的肺转移中,27HC耐药细胞的存在能显著增加肿瘤转移能力。

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不同肿瘤小鼠的肺部转移情况,具有27HC耐药细胞的小鼠肺转移数量明显增多。

其中的机制是什么?

脂肪组成改变:进一步研究发现,与27HC敏感的细胞相比,27HC耐药细胞中含油酸的中性脂肪的水平显著增加,而高油酸含量的三酰甘油可保护癌细胞免于铁死亡[3],从而促进了癌细胞的发生和转移。

GPX4基因表达改变:当受到胆固醇和脂质的刺激时,

  • 27HC敏感细胞的GPX4基因表达被抑制;

  • 27HC耐药细胞的GPX4基因表达没有被抑制,反而在一些衍生物中适度增加。

GPX4的活性与细胞铁死亡密切相关当GPX4表达增加时,脂质过氧化物的产生会随之减少,防止细胞通过铁死亡进行程序性凋亡。也就是说,GPX4 活性增高,抑制了铁死亡,使得癌细胞不会死亡,同时促进其转移。

因此,研究人员将GPX4基因敲低,降低它的表达,便可以完全抑制27HC耐药的原发性肿瘤生长,肿瘤转移也被抑制。

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那么,

乳腺癌患者应如何控制自己的胆固醇和血脂?

“好胆固醇”和“坏胆固醇”又是怎么回事?如何鉴别呢?

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严格控制胆固醇和血脂

由于乳腺癌患者(特别是绝经后患者)发病时自身存在较高的血脂异常风险,而且大部分内分泌药物,如依西美坦、戈舍瑞林等会加重血脂异常,因此应该格外重视血脂管理。

依据《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》,血脂检测应以术前水平作为基线标准,而且以低密度脂蛋白为首要的观察指标,并参照患者风险程度确定需要达到的低密度脂蛋白水平(如表 1)。

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乳腺癌患者要做到:

  1. 每年检测血脂情况(包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)。

  2. 调整饮食结构,每周饮食中至少包括两次鱼,限制饱和脂肪酸、反式不饱和脂肪酸、胆固醇、酒精和糖的摄入。

  3. 通过中等强度的有氧运动和行为训练(走路、慢跑、游泳、跳舞和骑车等)维持或减轻体重,保持体重指数在20-24kg/m2,腰围<80cm。

注意对于存在危险因素或者已经有血脂异常的患者,还需要在专业医师指导下使用降脂药如他汀类药物。服用降脂药后4-8周应该复查血脂、肝肾功能等。如果以上指标正常,复查间隔可以改为6-12个月。

胆固醇也分“好坏”?

是的。这要从血脂的组成说起,血脂主要由甘油三酯和胆固醇组成,甘油三酯参与人体能量代谢,而胆固醇则主要用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。

胆固醇又分为高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

  • 高密度脂蛋白胆固醇对心血管有保护作用,被成为“好胆固醇”;

  • 低密度脂蛋白胆固醇升高时,冠心病风险增加,通常称之为“坏胆固醇”。

因此,在一定范围内,高密度脂蛋白的值越高越好,低密度脂蛋白的值越低越好。而我们通常说的高脂血症指的是低密度脂蛋白的升高。

洋葱总结

相信你已经知道了控制血脂的重要性,也掌握了控制血脂和胆固醇的方法,那就赶快行动起来吧!

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参考文献

[1] 王晓稼.重视乳腺癌患者的血脂管理[J].中国医刊,2019,54(08):829-832.

[2] Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer. Nat Commun. 2021 Aug 24;12(1):5103.

[3] Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis. Nature. 585, 113–118 (2020).

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 美中嘉和肿瘤防治 由半夏 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
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