K药再传捷报！三阴乳腺癌患者36个月无事件生存率高达84.5%！

乳腺癌就像一个“大家族”，可细分为luminal A型、luminal B型、HER-2阳性和三阴型四大亚型，其中三阴型乳腺癌（TNBC）是最“毒”的一种。正如其名，“三阴”指的就是雌激素受体、孕激素受体和HER-2这三个主要治疗靶点均为阴性。多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，且一旦化疗耐药复发转移几乎不可治愈。所以科学家们对TNBC的治疗研究一直在不断地探索， PD-1抑制剂也逐渐成为最热方向之一。

免疫细胞程序性死亡受体PD-1是重要的免疫检查点和免疫治疗靶点，其抑制剂可防止肿瘤细胞逃避人体免疫细胞的追杀，故被广泛用于各种肿瘤的免疫治疗。昨日，首个（也是目前唯一）获批用于早期三阴性乳腺癌的靶向药物，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）再传捷报！《新英格兰医学杂志》再次发表KEYNOTE-522研究报告，公布了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗＋K药的无事件生存率，这也是K药第17次登顶《新英格兰医学杂志》。

KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期K药（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后，两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。主要终点为病理完全缓解、无事件生存，事件的定义为疾病进展妨碍根治手术、局部或远处复发、第二原发癌症、任何原因所致死亡，并对安全性进行评定。

结果，截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的估计无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。

K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%置信区间：0.48～0.82，P<0.001）（图1）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。

无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中（表1）。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组（图2和S2）。

不良事件主要发生在新辅助治疗期，与既往报告的K药安全性特征一致。 在新辅助治疗和辅助治疗联合阶段，783例接受K药治疗的患者中有77.1%发生与试验治疗相关的≥3级不良事件，安慰剂加化疗组389例患者中则为73.3%。恶心、脱发和贫血是任何级别的最常见治疗相关不良事件（表2）。K药联合化疗组27.7%的患者和安慰剂组14.1%的患者由于治疗相关不良事件停止试验方案。

早于上年5月，默沙东宣布在治疗高危早期三阴性乳腺癌方面，K药在III期 KEYNOTE-522试验中已达EFS临床试验双重主要终点。

结果显示：与单独化疗相比，K药联合化疗的新辅助治疗使患者的pCR率提高了13.6%（CI：5.4-21.8）。在K药联合化疗组中pCR率为64.8％，而单纯化疗组中的pCR率为51.2％（P = .00055）。值得注意的是，无论pCR定义如何，PD-1抑制剂的益处均被证明是一致的：

•  ypT0ypN0：两组pCR率分别为59.9%和45.3%，绝对差异14.5%；

•  ypT0/Tis：两组pCR率分别为68.6%和53.7%，绝对差异14.8%。

（图源自：八卦小和尚）

新辅助治疗后，K药组的患者继续接受单药K药辅助治疗。中位随访15.2个月后，K药组的EFS率为91.3％，而安慰剂为85.3％。

根据KEYNOTE-522的研究结果，美国国家综合癌症网络NCCN也于2021年8月16日更新时新增了K药在早期高危三阴乳腺癌中的应用。此前， FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。

新增高风险三阴乳腺癌推荐方案:

术前帕博利珠单抗联合化疗，

术后序贯帕博利珠单抗

高风险三阴性乳腺癌新增推荐方案：

术前帕博利珠单抗＋卡铂＋紫杉醇 → 术前帕博利珠单抗＋环磷酰胺＋多柔比星或表柔比星 → 术后帕博利珠单抗。

新增脚注j：高风险标准包括II～III期三阴性乳腺癌。术后帕博利珠单抗（2A类证据）可个体化。