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K药再传捷报!三阴乳腺癌患者36个月无事件生存率高达84.5%!

|2022年02月15日| 浏览:2232

乳腺癌就像一个“大家族”,可细分为luminal A型、luminal B型、HER-2阳性和三阴型四大亚型,其中三阴型乳腺癌(TNBC)是最“毒”的一种。正如其名,“三阴”指的就是雌激素受体、孕激素受体和HER-2这三个主要治疗靶点均为阴性。多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月,且复发转移率高,毒性反应较重,且一旦化疗耐药复发转移几乎不可治愈。所以科学家们对TNBC的治疗研究一直在不断地探索, PD-1抑制剂也逐渐成为最热方向之一。

免疫细胞程序性死亡受体PD-1是重要的免疫检查点免疫治疗靶点,其抑制剂可防止肿瘤细胞逃避人体免疫细胞的追杀,故被广泛用于各种肿瘤的免疫治疗。昨日,首个(也是目前唯一)获批用于早期三阴性乳腺癌的靶向药物,PD-1抑制剂帕博利珠单抗(K药)再传捷报!《新英格兰医学杂志》再次发表KEYNOTE-522研究报告,公布了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗+K药的无事件生存率,这也是K药第17次登顶《新英格兰医学杂志》。

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01

归来仍是王者:36月EFS率

84.5%!死亡风险降37%!

KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者,按2:1比例分为两组,随机分配两组接受4个周期K药(每三周)+紫杉醇+卡铂新辅助治疗,或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗,同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后,两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。主要终点为病理完全缓解、无事件生存,事件的定义为疾病进展妨碍根治手术、局部或远处复发、第二原发癌症、任何原因所致死亡,并对安全性进行评定。

结果,截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时,中位随访39.1个月,K药联合化疗组36个月时的估计无事件生存率为84.5%(95% CI,81.7-86.9),相比之下,安慰剂加化疗组为76.8%(95%CI,72.2-80.7)。

K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡,36个月事件或死亡风险比:0.63(95%置信区间:0.48~0.82,P<0.001)(图1)。根据预先规定的统计标准(α水平为0.01034),与安慰剂加化疗组相比,K药联合化疗组无事件生存期显著改善

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无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发,发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中(表1)。根据亚组分析,无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何,K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组(图2和S2)。

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不良事件主要发生在新辅助治疗期,与既往报告的K药安全性特征一致。 在新辅助治疗和辅助治疗联合阶段,783例接受K药治疗的患者中有77.1%发生与试验治疗相关的≥3级不良事件,安慰剂加化疗组389例患者中则为73.3%。恶心、脱发和贫血是任何级别的最常见治疗相关不良事件(表2)。K药联合化疗组27.7%的患者和安慰剂组14.1%的患者由于治疗相关不良事件停止试验方案。

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02

首战战绩彪炳:显著提高TNBC

的pCR达64.8%!

早于上年5月,默沙东宣布在治疗高危早期三阴性乳腺癌方面,K药在III期 KEYNOTE-522试验中已达EFS临床试验双重主要终点。

结果显示:与单独化疗相比,K药联合化疗的新辅助治疗使患者的pCR率提高了13.6%(CI:5.4-21.8)。在K药联合化疗组中pCR率为64.8%,而单纯化疗组中的pCR率为51.2%(P = .00055)。值得注意的是,无论pCR定义如何,PD-1抑制剂的益处均被证明是一致的:

•  ypT0ypN0:两组pCR率分别为59.9%和45.3%,绝对差异14.5%;

•  ypT0/Tis:两组pCR率分别为68.6%和53.7%,绝对差异14.8%。

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(图源自:八卦小和尚)

新辅助治疗后,K药组的患者继续接受单药K药辅助治疗。中位随访15.2个月后,K药组的EFS率为91.3%,而安慰剂为85.3%。

03

NCCN指南第6版:

新增K药在早期高危TNBC应用

根据KEYNOTE-522的研究结果,美国国家综合癌症网络NCCN也于2021年8月16日更新时新增了K药在早期高危三阴乳腺癌中的应用。此前, FDA正式批准帕博利珠单抗(Keytruda)用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者,联合化疗作为新辅助治疗,然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。

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新增高风险三阴乳腺癌推荐方案:

术前帕博利珠单抗联合化疗,

术后序贯帕博利珠单抗

高风险三阴性乳腺癌新增推荐方案:

术前帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇 → 术前帕博利珠单抗+环磷酰胺+多柔比星或表柔比星 → 术后帕博利珠单抗。

新增脚注j:高风险标准包括II~III期三阴性乳腺癌。术后帕博利珠单抗(2A类证据)可个体化。

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总 结

总的来说,《新英格兰医学杂志》公布的KEYNOTE-522研究中位随访39个月的结果,表明无论PD-L1表达状态如何,K药联合新辅助化疗并在辅助治疗阶段继续使用使EFS事件的风险显着降低了37%,明显提高生存获益,为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面。作为乳癌中预后最差的亚型,三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型,如今,K药在TNBC领域大展身手,期待其他PD1/PDL1未来可以让乳癌的治疗更上一层楼!

 

 

 

参考文献

Peter Schmid, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-NegativeBreast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:556-567
DOI: 10.1056/NEJMoa2112651
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2112651

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