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剧情反转?乳腺癌辅助化疗FinXX研究15年生存大结局公布

|2022年03月23日| 浏览:2182
早中期乳腺癌辅助化疗方案目前仍以蒽环类、紫衫类两大药物为基石。氟尿嘧啶类药物在乳腺癌辅助化疗历史中曾经也较为辉煌,卡培他滨作为氟尿嘧啶的前体药物,接过了氟尿嘧啶的接力棒,目前较多应用于高危三阴性乳腺癌的辅助强化治疗中。
SYSUCC-001和CREATE-X研究分别证实了,在三阴性乳腺癌中,高危患者或新辅助治疗后残余癌灶的患者,在完成标准周期化疗的基础上,额外序贯卡培他滨治疗,可以获得生存获益。
那么卡培他滨是否可以整合在辅助化疗方案中,应用于辅助化疗初期,尤其是早中期的乳腺癌,尚缺乏阳性的长期生存数据来支持。
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研究背景
由芬兰赫尔辛基大学医院牵头的FinXX研究试图解决这个问题。FinXX研究是一项随机、开放、多中心的III期临床研究,评估卡培他滨与含有紫杉醇和蒽环类药物的辅助化疗方案联合用于早期乳腺癌的疗效。
在2004年1月27日至2007年5月29日期间,FinXX研究累计纳入了1500例腋窝淋巴结阳性或淋巴结阴性伴有高危因素的早期乳腺癌患者。随机分配至TX-CEX组(包括三个周期的多西他赛+卡培他滨,序贯三个周期的环磷酰胺、表阿霉素和卡培他滨,753例),或T-CEF组(包括三个周期的多西他赛序贯三个周期的环磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶,747例患者)。
该研究此前发表的6年、10年随访结果,分别发表在JCO及JAMA ONCOLOGY杂志,无论是主要研究终点无复发生存率(RFS)还是次要研究终点总生存率(OS)均为阴性数据。
然而,2022年初发表在JCO杂志的15年随访数据,确反转了此前的结果。数据采集截止于2020年12月31日,TX-CEX组患者的中位随访时间为15.3年,T-CEF组患者的中位随访时间为15.4年。接受TX-CEX组患者比T-CEF组患者OS更长(风险比0.81;95%CI 0.66-0.99;P=0.037)。TX-CEX组的15年生存率为77.6%,T-CEF组为73.3%。在亚组分析中,雌激素受体阴性的乳腺癌患者以及三阴性乳腺癌患者接受实验组治疗的生存获益更明显。
入排及分组情况:
FinXX是一项随机、开放、III期、多中心试验(ClinicalTrials.gov:NCT00114816)。纳入2004年1月27日至2007年5月29日期间就诊的患者,参与中心包括芬兰、瑞典等20个研究地点。

入组条件为:年龄介于18-65岁之间;WHO一般状况评分小于2分;从手术到随机分组时间在12周内;组织学上证实为浸润性乳腺癌;腋窝淋巴结阳性(pN+),或腋窝阴性(pN0),但肿瘤大于2cm,且孕激素受体(PR)阴性(免疫组化PR表达小于10%即定义为阴性)。

排除标准为:存在远处转移;肝、肾、心功能不全无法耐受方案的患者;排除接受过新辅助治疗的患者。
受试者以1∶1的比例被随机分配到含卡培他滨的实验组或对照组。被分配到实验组(TX-CEX组)的患者予以3个周期的多西紫杉醇(T)加卡培他滨(X),之后,给予3个周期的环磷酰胺(C)、表阿霉素(E)和卡培他滨(CEX)。

剂量分别为:多西他赛60mg/mday1,卡培他滨900mg/mbid day1-15;环磷酰胺600 mg/m2 day1,表柔比星75 mg/m2 day1,卡培他滨 900 mg/m2 bid day1-15。对照组(T-CEF组)患者也接受了6个周期的化疗,先给予多西他赛 80mg/m3周期,随后予以CEF(环磷酰胺600mg/m2,表柔比星 75 mg/m2,和氟尿嘧啶 600mg/m2)3周期。

根据观察到的不良事件调整化疗剂量,当受试者雌激素受体(ER)阳性或PR阳性时,在化疗结束后2个月内开始辅助他莫昔芬或阿那曲唑内分泌治疗5年。需放疗的患者,各研究中心安排放疗。2005年5月后,实验被允许纳入HER2阳性乳腺癌,并予以曲妥珠单抗靶向治疗。试验方案修订获准后,TX-CEF组和T-CEF组分别纳入了96例(13%)和82例(11%)HER2扩增患者。
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入组患者1500名,随机分配至含卡培他滨组(TX-CEX,753例患者)或对照组(T-CEF,747名患者)。5例患者被排除在意向治疗人群之外(2名撤回同意,3名在研究开始时有明显的远处转移)。ITT:意向治疗人群。

研究结果

数据收集截止于2020年12月31日。截止时,TX-CEX组患者的中位随访时间为15.3年(8.9-16.9年;四分位数间距14.5-16.1年),T-CEF组为15.4年(10.8-16.9年;四分位数间距为14.8-16.0年)。无失访患者;只有2例患者的随访时间小于13年。
随访期间,共有375例(25.1%)患者死亡:TX-CEX组171例(22.8%),T-CEF组204例(27.4%)。与T-CEF组相比,TX-CEX组的OS显著延长(HR=0.81;95%CI 0.66至0.99;log-rank检验P=0.037;Gehan-Breslow Wilcoxon检验P=0.044。
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1,495例入组患者及其肿瘤特征:中位年龄为53岁,两组的中位肿瘤直径均为22mm。大多数患者(n=1142,76.4%)为ER阳性,282例患者(18.9%)为HER2阳性肿瘤。
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FinXX研究5年、10年和15年的生存曲线图
试验按照预设,根据腋窝淋巴结状态、HER2状态、ER状态和分子分型设立了亚组。结果显示:ER阴性患者和HER2阴性患者在TX-CEX的实验组获益更加明显。从分子分型来看,三阴性乳腺癌(TNBC)患者在接受TX-CEX的实验组获益更明显。而其他分型的三个亚组中生存获益并不显著。

在TNBC亚组中,93例接受TX-CEX的患者中有24例(25.8%)在随访期间死亡,接受T-CEF的109例患者中有41例(37.6%)在随访期间死亡。TX-CEX组的5年、10年和15年生存率分别为88.2%、81.7%和74.5%,T-CEF组分别为75.2%、69.7%和64.2%(HR 0.59;95%CI 0.36-0.97;对数秩检验P=0.051;Gehan-Breslow-Wilcoxon检验P=0.033)。

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亚组分析森林图:各预设亚组的OS情况
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不同分子分型的OS情况。A:HR+、HER2-;B:HR+、HER2+;C:HR-、HER2+;D:TNBC
FinXX研究为早中期的三阴性乳腺癌增加了新的治疗选择

FinXX研究是目前随访时间最长的含卡培他滨方案的乳腺癌辅助化疗研究。在临床前研究模型中,由于多西紫杉醇、紫杉醇和环磷酰胺等药物会增加肿瘤胸苷磷酸化酶的浓度,这可能导致肿瘤内卡培他滨转化为氟尿嘧啶的效率提高,表明与单药卡培他滨相比,联用卡培他滨可更好地提高疗效。复旦大学附属肿瘤医院牵头开展了CBCSG010研究,实验方案与FinXX的设计相似,但仅纳入了早期TNBC患者,发现与T-FEC相比,辅助TX-CEX显著改善了无病生存期。

从FinXX研究的亚组分析来看,Luminal A、Luminal B、HER2扩增亚组,两个方案获益相当,实验组相比对照组近似于非略效的结果,而获益人群重点集中在三阴性乳腺癌亚组。三阴性乳腺癌的预后普遍较差,从该亚组来看,对照组从5年开始,便出现了较大幅度的死亡率升高,但是,添加卡培他滨后,其远期生存确可以维持在较高水平。可惜的是,分子分型亚组的人群分布不均,亚组分析数据仅能作为参考。

在FinXX试验中,即使TX-CEX组的多西他赛剂量小于T-CEF组(60mg/m2 v 80 mg/m2),选择的卡培他滨剂量中等,但实验组仍然取得良好结果。与其他评价辅助或新辅助卡培他滨试验的数量级相同。使用此剂量后,TX-CEX的安全性被认为是可以接受的。

在三阴性乳腺癌的治疗当中,铂类目前应用较多,虽然在FinXX中未进行评估,但有趣的是,一项最近报道的随机研究发现,与卡培他滨相比,在新辅助化疗完成后non-pCR的TNBC患者中,给予辅助卡铂或顺铂并不能改善生存结局,而铂类会带来更严重的毒副反应。PARP抑制剂奥拉帕尼和免疫治疗等新药对给TNBC带来了新的希望,但本研究证实,老药卡培他滨在TNBC患者的治疗中也能够有很好的作用,提高患者的生存率。


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