卡培他滨

临床上，抗肿瘤治疗往往会引起给肿瘤患者的不良反应。常见的抗肿瘤药物究竟有哪些不良反应呢？出现不良反应又如何处理呢？ 医学界肿瘤频道特整理常见抗肿瘤药物用法用量、不良反应以及处理。 曲妥珠单抗用法用量汇总： 吉非替尼用法用量汇总： 培美曲塞用法用量汇总： 卡培他滨用法用量汇总：    

一项信迪利单抗联合阿帕替尼的2期研究完成，结果公布在Cancer Immunity and Immunotherapy杂志上。这项开放标签、前瞻性、II 期研究（NCT04411706）对象为未接受系统治疗的不可切除 HCC 患者，患者接受信迪利单抗+阿帕替尼+卡培他滨治疗。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。 阿帕替尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过高度选择性地靶向VEGFR2，抑制 VEGFR诱导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥其抗原作用并在在治疗多种实体瘤方面具有良好的疗效和耐受性。该药于2014年在中国首次获批，用于多线治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌。 2020年ASCO大会上一项名为AHELP的3期研究调查了阿帕替尼二线以上治疗晚期肝细胞癌的疗效，与安慰剂相比，阿帕替尼显著改善了总生存期（8.7个月 vs 6.8个月）和中位无进展生存期（4.5个月 vs 1.9个月），阿帕替尼组的6个月和12个月总生存率高于安慰剂组。同时，中位无进展生存期为阿帕替尼组4.5个月和安慰剂组1.9个月，客观缓解率（ORR）为阿帕替尼组10.7% vs安慰剂组1.5%。基于该研究，阿帕替尼治疗HCC被纳入CSCO指南推荐。 有关阿帕替尼的另一项HCC相关研究——SHR-1210-Ⅲ-310（NCT03764293）正在进行，该研究评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗联合一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性，主要终点为PFS和OS。该研究于今年5月份得出阳性结果，并已向FDA提交上市申请。该实验最新结果将在即将到来的ESMO 2022上已口头报告形式披露。 信迪利单抗作为针对程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）的单克隆抗体，于今年6月获批食管鳞癌、胃癌适应症，在国内已获批包括肝细胞癌在内的6项实体瘤适应症。然而信迪利单抗离在美国上市始终差一步之遥，今年年初针对非小细胞肺癌的ORIENT-11的阳性结果实验未能被FDA批准。在之后实体瘤领域探索中，信迪利单抗与TKIs药物的联合使用的研究未曾间断，这次信迪利单抗与阿帕替尼联合化疗的肝细胞癌2期临床实验就是其中之一。 实验结果 该实验共纳入47名不可切除的HCC患者入组并接受了信迪利单抗联合阿帕替尼加卡培他滨的治疗。在第一阶段，1名患者治疗1个周期后失访，最终对46名患者进行统计分析。 所有患者的中位年龄为56岁（30-75岁）；BCLC C期41例（89.1%），乙型肝炎病毒感染29例（63.0%），肝外扩散34例（73.9%），门静脉侵犯14例（30.4%），ECOG 1分30例（65.2%）。35名患者（76.1%）的PD-L1 TPS<1%，11名患者（23.9%）的PD-L1 TPS≥1%。 反应率 截至2022年3月1日，中位随访时间为18.7个月。放射反应根据基于RECISTv1.1评估，在最佳总体反应方面，CR 0例，PR 23例（50.0%），SD 19例（41.3%），4例（8.7%）进行性疾病（PD）。ORR为50.0%，DCR为91.3%。中位DoR为10.8个月。 Waterfall plots of best changes in the size of the target lesion versus baseline.   中位PFS为9.0个月。在数据截止时，21名患者死亡，25名患者存活。未达到中位OS，6个月和12个月的OS分别为91.3%和71.7%。   Kaplan–Meier plot of progression-free survival.   Kaplan–Meier […]

昨日，我们带大家了解了新版CSCO原发性肝癌诊疗指南的更新要点。作为消化道肿瘤的另一5年生存率极低癌种，胆道肿瘤诊疗指南的发布尤为值得关注。在昨日的胆道肿瘤专场中，来自北京大学肿瘤医院的周军教授针对2022 CSCO胆道肿瘤诊疗指南系统治疗提出了相应的观点和修订建议。总的来说，胆道肿瘤一线免疫治疗的格局已定！ 胆道肿瘤辅助治疗 周教授提到，此次指南修订将会在辅助治疗部分增加“S-1单药”治疗。 根据BILCAP研究，卡培他滨一直是胆道肿瘤辅助治疗的首选药物，但卡培他滨与单纯手术在总生存上没有统计学差异（mOS：51.1个月 vs 36.4个月，P=0.097）。S-1在胆道肿瘤中显示出良好的疗效和安全性。在一项开放标签、随机多中心、对照III期研究中，观察到S-1用于胆道肿瘤的术后治疗，OS显著延长，尽管无复发生存率（RFS）没有显著延长。 此外，周军教授对既往的胆道肿瘤辅助化疗的III期随机对照研究进行了分析发现，两项获得积极结果的临床研究中，入组患者的比例中，肝内胆管癌患者占比较少，这可能意味着非肝内胆管癌的患者可能更容易从辅助化疗中获益。 胆道肿瘤一线治疗 此次指南更新的最大亮点就是免疫治疗在胆道肿瘤治疗中的突破！基于TOPAZ-1研究结果，此次指南中新增“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。 TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，此次入选指南也意味着其成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 除了免疫治疗在胆道肿瘤的一线进展外，周教授还提出了是否可以将“脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙”纳入指南，作为II级专家推荐，2B类证据。这一方案的提出是基于一项随机II期NIFE试验的最终结果，这一方案的4个月PFS率达到51.02%，达到了研究的主要终点，且安全性与既往发表的数据一致，值得进一步的研究。 可以看出，这是胆道肿瘤诊疗指南最有意义的一次更新，一线治疗格局有了重大变化，不再以单一的化疗为主，首次确认了免疫治疗在胆道肿瘤中的作用，为患者提供了新的治疗选择，也为免疫治疗在胆道肿瘤中的应用注入了一剂强心针！ 胆道肿瘤二线治疗 周教授指出，胆道肿瘤二线治疗的更新还需要进行更进一步的专家讨论，但目前可以给出一定的修订意见。 1 佩米替尼推荐等级升高？ 针对佩米替尼（pemigatinib），周教授提出是否可以将其推荐等级由“III级专家推荐”上升至“II级专家推荐，2A类证据”）。这一意见的提出主要是考虑到4月初佩米替尼在国内的获批。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月。除了疗效外，在国内上市也意味着患者的药物可及性大大提高，因此，推荐等级也可相应上升。 2 新增Derazantinib用于胆管癌 除了佩米替尼外，周教授还提出是否增加“Derazantinib作为FGFR融合/重排患者的推荐（III级推荐，2A类证据）”。这一意见的提出也是基于一项II期FIDES-01研究。队列1共纳入103名先前接受过至少一种化疗方案的携带FGFR2基因融合的iCCA患者。最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 3 FGFR突变/扩增患者也有治疗药物？ 众所周知，胆管癌中获批的靶向药物均针对FGFR2融合/重排患者，但对于除这意外的FGFR2基因改变暂无相关推荐，这部分患者也缺少有效的治疗药物。周教授提出，增加“是否为非融合/重排的FGFR突变/扩增患者增加III级推荐，2B类证据，并增加Derazantinib/厄达非尼的推荐”。这一意见的提出也是基于两项研究结果。 FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。 一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。 4 不止FGFR靶点 HER2靶点或有新方案 HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。周教授提到，讨论是否“为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐，2A类证据”。这也是基于著名的非随机、多中心、开放标签、IIa期MyPathway篮子试验结果。研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。 5 NRG1靶点突变率虽小， 但也要有药可医 在汇报最后，周教授提到了一个罕见的突变靶点——NRG1，它是一个临床可针对的靶点，可与HER2结合，并阻止NRG1和HER3相互作用，可以有效抑制细胞生长和分子信号，目前已获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格认定。对于这一靶点的推荐也是基于一项研究中的1例胆管癌患者。尽管患者只有1例，但也取得了PR的疗效。作为罕见突变，将其纳入指南，也是为这一部分的患者提供了治疗选择！    

近日，中国医学科学院在中国医学发展大会上发布了《中国21世纪重要医学成就》和《中国2021年度重要医学进展》，分别有4项重要医学成就、31项年度重要进展入选。 接下来让我们重点回顾盘点入选的肿瘤相关医学领域重要医学成就医学进展。 临床医学领域：肿瘤相关3项 PD-1单抗联合化疗显著延长晚期食管鳞癌患者的生存时间 ESCORT-1st研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗的有效性和安全性。主要终点是由独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要研究终点是研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。 结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS（15.3个月vs 12.0个月），降低30%的死亡风险，同时也显著延长患者的中位PFS（6.9个月vs 5.6个月），降低44%的疾病进展风险。卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR更高（72.1% vs 62.1%），DoR更长（7.0个月 vs 4.6个月）。安全性方面，两组中≥3级治疗相关的不良反应事件发生率相当（63.4％ vs 67.7％），其中常见的≥3级治疗相关的不良反应事件是中性粒细胞计数减少（39.9％ vs 43.4％）。 鼻咽癌放化疗后使用卡培他滨节拍化疗辅助治疗改善局部晚期鼻咽癌患者生存期 这是一项多中心、随机对照、前瞻性研究，研究共纳入406例高危局部晚期鼻咽癌患者，随机分为卡培他滨节拍辅助化疗组（n＝204），标准治疗组（n＝202）。卡培他滨节拍辅助化疗方案为：卡培他滨口服，650mg/m2，每日2次，维持一年；标准治疗组采取观察策略。 中位随访38个月后，疗效方面，卡培他滨节拍辅助化疗组有29例（14%）患者复发或死亡，标准治疗组有53例（26%）。卡培他滨节拍化疗组的3年无失败生存率为85.3%，显著高于标准治疗组的75.7%。 在安全性方面，卡培他滨节拍辅助化疗组201例患者中有35例（17%）报告了3级不良事件，标准治疗组有11例（6%）；手足综合征是卡培他滨相关最常见的不良事件，有9%的患者发生。卡培他滨节拍辅助化疗组有1例（<1%）患者出现4级中性粒细胞减少。 该研究证实，对于具有高复发转移风险的局部晚期鼻咽癌患者（Ⅲ-ⅣA期，不包括T3-4N0和T3N1），在完成放化疗后，继续接受卡培他滨节拍辅助治疗可显著改善无失败生存率，且安全性可控。 基于乳腺癌基因图谱开发三阴性乳腺癌精准治疗方案 （1）研究人员通过代谢组学，转录组学，基因组学和临床信息，分析了465例三阴性乳腺癌数据库，从而划分出了基于代谢特点（MPS）的三阴性乳腺癌三种亚型： MPS1：脂质合成亚型，特点就是脂肪酸（FA）、胆固醇等脂质的代谢和合成在癌细胞中上调，占全部肿瘤的26.4%。 MPS2：糖酵解亚型，特点是癌细胞碳水化合物和核苷酸的代谢上调，占全部肿瘤的36.9%。 MPS3：混合亚型，兼具以上两种亚型的特点，占全部肿瘤的36.7%。 这三种亚型表现出不同的临床特征，具体而言，MPS1患者年龄较大（p<0.001），腋窝淋巴结组织学阳性率较高（p=0.004），而MPS2三阴性乳腺癌肿瘤分级较高（p<0.001）。且MPS2的无复发生存率明显低于其他两种亚型。多变量Cox比例风险模型还显示，在调整肿瘤大小、淋巴结状态和分子亚型后，MPS2独立预测TNBCs中RFS的恶化。 此外，研究人员发现基于代谢途径的亚型表现出明显的代谢特征，基于代谢通路的亚型对各种代谢抑制剂表现出不同的敏感性。 该研究揭示了TNBC的代谢异质性，并确定了三种具有不同代谢表型的亚型。值得关注的是，LDH抑制剂的临床前疗效与PD-1靶向治疗相结合，进一步合理化了代谢亚型作为TNBC治疗的潜在治疗策略。 （2）基于精准分型方法，研究团队开展了一项名为FUTURE的伞形研究，针对多轮治疗后仍发生进展的难治性TNBC患者，进行分型及基因检测，指导后续精准治疗。共纳入69例患者，入组患者的既往中位治疗线数为3，其中43%患者出现3个及以上的器官转移。结果显示，总体人群的ORR达到29%，DCR达到58%。 其中，A臂的ORR达到100%，免疫治疗的C臂ORR达到52.6%。另外，E臂也达到了可观的ORR（26.1%）。总人群的中位DoR为3.5个月。 研究还发现分类为“腔面雄激素受体型”的TNBC患者，虽然HER2检测表现为阴性，但部分患者存在HER2基因突变。对这类患者给予抗HER2靶向治疗，所有患者都出现肿瘤缩小，其中1例患者疗效持续时间长达半年以上。 该研究提示，在这类TNBC患者中，通过“复旦分型”的精准分类，为患者选择合适的治疗方案（靶向治疗、免疫治疗或化疗），打破了过去治疗的僵局，大大提高了这类难治性患者的疗效。 药学领域：肿瘤药物4款 第三代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼片获批 奥雷巴替尼是口服第三代BCR-ABL抑制剂，是中国首个第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。 靶向MET激酶的小分子抑制剂赛沃替尼片获批 赛沃替尼可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。该品种为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，其上市为具有MET 14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。 多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物甲苯磺酸多纳非尼片获批 多纳非尼为多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。该品种上市为肝细胞癌患者提供了一种新的治疗选择。 抗体偶联药物注射用维迪西妥单抗获批 维迪西妥单抗是中国公司自主研发的原创性抗体偶联（ADC）新药。不同于国外的同类药物，维迪西妥单抗的抗体成分是崭新的药物，具有差异化的生物特性，因而能以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，精准识别癌细胞、穿透细胞膜进而利用小分子细胞毒药物将其杀死，具有更好靶向性、更高疗效及更好的耐药性。 卫生健康与环境领域：肿瘤相关1项 高危型HPV检测更适合中国子宫颈癌初筛 该研究共纳入60732名年龄在35-64岁的女性。基线时，所有女性随机接受宫颈细胞学检查、高危人乳头瘤病毒（hrHPV）或醋酸和卢戈氏碘液染色肉眼观察法（VIA/VILI）（仅农村）。主要结果是2级及以上的宫颈上皮内瘤样病变（CIN2+和CIN3+）。 研究结果显示，基线时hrHPV阳性并接受阴道镜检查女性的CIN2+和CIN3+发生风险更高： 城市：hrHPV vs 宫颈细胞学，CIN2+：HR=2.2（95%CI：1.6-3.2），CIN3+：HR=2.0（95%CI：1.2-3.3）； 农村：hrHPV vs 宫颈细胞学，CIN2+：HR=2.6（95%CI：1.9-4.0），CIN3+：HR=2.7（95%CI：2.0-3.6）； […]

三阴性乳腺癌和其他分型乳腺癌相比，具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。多年来化疗一直是三阴性乳腺癌的标准疗法，但随着研究的不断深入，免疫治疗、靶向治疗和ADC类药物也逐渐展现出良好的应用前景。 2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会于2022年4月8日-9日线上召开。在“诊疗指南”板块，中山大学肿瘤防治中心王树森教授详细解读了2022 CSCO BC指南三阴性晚期乳腺癌解救治疗的更新要点，让我们共听专家之声。 一、新版指南总览 从2022 CSCO BC指南的整体推荐看，对于晚期三阴性乳腺癌的治疗，首先特别强调了分层治疗的策略——主要基于对紫杉类治疗敏感和紫杉类治疗失败两个因素进行分层。 在Ⅰ级推荐中，对于紫杉类治疗敏感患者单药紫杉类治疗依然为优选，而联合治疗则为包含有紫杉类的方案；而对于紫杉类治疗失败患者，单药治疗的优选包括艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨等，而联合治疗则为不含紫杉类的联合方案。Ⅰ级推荐的共14个治疗选择都是化疗，可见对于2022 CSCO BC三阴性晚期乳腺癌，化疗仍是最主要的治疗措施。 而Ⅱ级和Ⅲ级推荐中，包含了免疫治疗、靶向药物治疗和ADC类药物治疗，说明现时不断有新的药物和方法进入三阴性晚期乳腺癌治疗领域，丰富了临床治疗选择。 二、三大更新要点   指南本次对于三阴性晚期乳腺癌更新主要包含三大部分：   三、四大治疗详解 1 化疗——中流砥柱 随着循证证据更新以及药物在中国可及性大大增加，艾立布林以及优替德隆+卡培他滨由2021版的Ⅱ级推荐升至今年的Ⅰ级推荐。 化疗部分，尤其对紫杉类治疗失败分层的更新中，艾立布林由Ⅱ级推荐晋升Ⅰ级推荐，主要基于关键性研究——Study304。 该Ⅲ期、开放标签、随机、平行、双臂、多中心研究旨在评估既往蒽环和紫杉类治疗失败的局部复发或转移性乳腺癌患者中，艾立布林与长春瑞滨单药治疗的有效性和安全性。研究入组了530例既往A/T、≥2线化疗的患者，主要终点为无进展生存（PFS）。 结果显示，艾立布林组与长春瑞滨组相比，PFS获得显著性改善，复发风险降低20%（2.8 vs 2.8个月；HR=0.80；95%CI，0.65-0.98；P=0.036；敏感性分析为3.7 vs 3.1个月，P=0.019），并且客观缓解率（ORR，30.7% vs 16.9%）、临床获益率（CBR，38.6% vs 23.3%）和疾病控制率（DCR，49.2% vs 33.1%）均显著提高；此外，治疗所致不良事件引起的治疗中止率更低（7.2% vs 14.0%）。 关于优替德隆+卡培他滨由Ⅱ级升至Ⅰ级推荐，则基于BG01-1312L研究。 这项在中国26家医院开展的随机对照、开放性、多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索优替德隆+卡培他滨治疗蒽环类或紫杉类药物失败的晚期乳腺癌的疗效。研究入组了405例既往A/T、≤4线化疗患者，主要终点为PFS。 结果显示，相对于卡培他滨单药，优替德隆联合卡培他滨将患者从PFS 4.27个月延长至8.44个月4个月（HR=0.46；95% CI，0.36-0.59；p<0.0001），OS从12.78个月延长至16.13个月（HR=0.63；95% CI，0.45-0.88；p<0·0001），显著改善患者生存获益。 在安全性方面，周围神经病变是联合治疗组最常见的3级不良事件（AE）（58例/267例，卡培他滨组1例/130例）。手足综合征是单药组（10例/130例）最突出的3级AE，也是联合治疗组第二常见3级AE（18例/267例）。联合治疗组报告了16例严重AE（腹泻最常见，3例），单药组则为14例（最常见的是腹泻、血胆红素升高和贫血，各2例）。155名患者死亡（联合治疗组99例，单药组56例）。除每组死亡（归因于联合治疗组的心包积液和单药组的呼吸困难）外，所有死亡都与疾病进展有关，被认为可能与治疗有关。 总的来说，2022 CSCO BC指南中三阴性晚期乳腺癌治疗的Ⅰ级推荐全为化疗，化疗仍是三阴性晚期乳腺癌最主要的治疗措施。化疗推荐既包括众多的单药选择，也包括一些联合方案。在临床实践中应根据患者的临床病理特点和器官功能状态，合理选择单药或联合化疗：当基于药物毒副反应和生活质量角度考虑，单药治疗仍为更优选；但在肿瘤负荷较高、进展较快患者中，为获得快速肿瘤控制，亦可推荐联合治疗。 2 靶向治疗——精准突破 在三阴性晚期乳腺癌治疗中，对于紫杉醇治疗失败患者，Ⅲ级推荐中新增了奥拉帕尼方案，这一新增主要基于OlympiAD研究： 这项国际随机多中心的III期临床研究，旨在比较奥拉帕尼与标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例既往接受≤2线包括蒽环和紫杉类化疗，BRCA 1/2突变HER2阴性晚期乳腺癌患者，主要终点为PFS。 结果显示，奥拉帕尼较化疗可显著延长PFS，两组中位PFS分别为7.0个月和4.2个月（HR=0.58，P=0.0009）。 但基于在中国仍未有相应适应证和临床研究结果，奥拉帕尼仅进入Ⅲ级推荐。 总的来说，靶向治疗在三阴性晚期乳腺癌治疗中取得了突破，但目前选择仍不多。但靶向BRCA突变、NTRX融合等靶向治疗的成功正在初步改写三阴性晚期乳腺癌的国内外指南。王树森教授认为，在精准检测指导下的进一步分型及靶点检测是三阴性晚期乳腺癌最为重要的发展方向。期待在不久的将来，将有更多高效的靶向治疗药物写入CSCO BC指南。 […]

早中期乳腺癌辅助化疗方案目前仍以蒽环类、紫衫类两大药物为基石。氟尿嘧啶类药物在乳腺癌辅助化疗历史中曾经也较为辉煌，卡培他滨作为氟尿嘧啶的前体药物，接过了氟尿嘧啶的接力棒，目前较多应用于高危三阴性乳腺癌的辅助强化治疗中。 SYSUCC-001和CREATE-X研究分别证实了，在三阴性乳腺癌中，高危患者或新辅助治疗后残余癌灶的患者，在完成标准周期化疗的基础上，额外序贯卡培他滨治疗，可以获得生存获益。 那么卡培他滨是否可以整合在辅助化疗方案中，应用于辅助化疗初期，尤其是早中期的乳腺癌，尚缺乏阳性的长期生存数据来支持。 研究背景 由芬兰赫尔辛基大学医院牵头的FinXX研究试图解决这个问题。FinXX研究是一项随机、开放、多中心的III期临床研究，评估卡培他滨与含有紫杉醇和蒽环类药物的辅助化疗方案联合用于早期乳腺癌的疗效。 在2004年1月27日至2007年5月29日期间，FinXX研究累计纳入了1500例腋窝淋巴结阳性或淋巴结阴性伴有高危因素的早期乳腺癌患者。随机分配至TX-CEX组（包括三个周期的多西他赛+卡培他滨，序贯三个周期的环磷酰胺、表阿霉素和卡培他滨，753例），或T-CEF组（包括三个周期的多西他赛序贯三个周期的环磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶，747例患者）。 该研究此前发表的6年、10年随访结果，分别发表在JCO及JAMA ONCOLOGY杂志，无论是主要研究终点无复发生存率（RFS）还是次要研究终点总生存率（OS）均为阴性数据。 然而，2022年初发表在JCO杂志的15年随访数据，确反转了此前的结果。数据采集截止于2020年12月31日，TX-CEX组患者的中位随访时间为15.3年，T-CEF组患者的中位随访时间为15.4年。接受TX-CEX组患者比T-CEF组患者OS更长（风险比0.81；95%CI 0.66-0.99；P=0.037）。TX-CEX组的15年生存率为77.6%，T-CEF组为73.3%。在亚组分析中，雌激素受体阴性的乳腺癌患者以及三阴性乳腺癌患者接受实验组治疗的生存获益更明显。 入排及分组情况： FinXX是一项随机、开放、III期、多中心试验（ClinicalTrials.gov：NCT00114816）。纳入2004年1月27日至2007年5月29日期间就诊的患者，参与中心包括芬兰、瑞典等20个研究地点。 入组条件为：年龄介于18-65岁之间；WHO一般状况评分小于2分；从手术到随机分组时间在12周内；组织学上证实为浸润性乳腺癌；腋窝淋巴结阳性（pN+），或腋窝阴性（pN0），但肿瘤大于2cm，且孕激素受体（PR）阴性（免疫组化PR表达小于10%即定义为阴性）。 排除标准为：存在远处转移；肝、肾、心功能不全无法耐受方案的患者；排除接受过新辅助治疗的患者。 受试者以1∶1的比例被随机分配到含卡培他滨的实验组或对照组。被分配到实验组（TX-CEX组）的患者予以3个周期的多西紫杉醇（T）加卡培他滨（X），之后，给予3个周期的环磷酰胺（C）、表阿霉素（E）和卡培他滨（CEX）。 剂量分别为：多西他赛60mg/m2 day1，卡培他滨900mg/m2 bid day1-15；环磷酰胺600 mg/m2 day1，表柔比星75 mg/m2 day1，卡培他滨 900 mg/m2 bid day1-15。对照组（T-CEF组）患者也接受了6个周期的化疗，先给予多西他赛 80mg/m2 3周期，随后予以CEF（环磷酰胺600mg/m2，表柔比星 75 mg/m2，和氟尿嘧啶 600mg/m2）3周期。 根据观察到的不良事件调整化疗剂量，当受试者雌激素受体（ER）阳性或PR阳性时，在化疗结束后2个月内开始辅助他莫昔芬或阿那曲唑内分泌治疗5年。需放疗的患者，各研究中心安排放疗。2005年5月后，实验被允许纳入HER2阳性乳腺癌，并予以曲妥珠单抗靶向治疗。试验方案修订获准后，TX-CEF组和T-CEF组分别纳入了96例（13%）和82例（11%）HER2扩增患者。 入组患者1500名，随机分配至含卡培他滨组（TX-CEX，753例患者）或对照组（T-CEF，747名患者）。5例患者被排除在意向治疗人群之外（2名撤回同意，3名在研究开始时有明显的远处转移）。ITT：意向治疗人群。 研究结果 数据收集截止于2020年12月31日。截止时，TX-CEX组患者的中位随访时间为15.3年（8.9-16.9年；四分位数间距14.5-16.1年），T-CEF组为15.4年（10.8-16.9年；四分位数间距为14.8-16.0年）。无失访患者；只有2例患者的随访时间小于13年。 随访期间，共有375例（25.1%）患者死亡：TX-CEX组171例（22.8%），T-CEF组204例（27.4%）。与T-CEF组相比，TX-CEX组的OS显著延长（HR=0.81；95%CI 0.66至0.99；log-rank检验P=0.037；Gehan-Breslow Wilcoxon检验P=0.044。 1,495例入组患者及其肿瘤特征：中位年龄为53岁，两组的中位肿瘤直径均为22mm。大多数患者（n=1142，76.4%）为ER阳性，282例患者（18.9%）为HER2阳性肿瘤。 FinXX研究5年、10年和15年的生存曲线图 试验按照预设，根据腋窝淋巴结状态、HER2状态、ER状态和分子分型设立了亚组。结果显示：ER阴性患者和HER2阴性患者在TX-CEX的实验组获益更加明显。从分子分型来看，三阴性乳腺癌（TNBC）患者在接受TX-CEX的实验组获益更明显。而其他分型的三个亚组中生存获益并不显著。 在TNBC亚组中，93例接受TX-CEX的患者中有24例（25.8%）在随访期间死亡，接受T-CEF的109例患者中有41例（37.6%）在随访期间死亡。TX-CEX组的5年、10年和15年生存率分别为88.2%、81.7%和74.5%，T-CEF组分别为75.2%、69.7%和64.2%（HR 0.59；95%CI 0.36-0.97；对数秩检验P=0.051；Gehan-Breslow-Wilcoxon检验P=0.033）。 亚组分析森林图：各预设亚组的OS情况 不同分子分型的OS情况。A：HR+、HER2-；B：HR+、HER2+；C：HR-、HER2+；D：TNBC FinXX研究为早中期的三阴性乳腺癌增加了新的治疗选择 FinXX研究是目前随访时间最长的含卡培他滨方案的乳腺癌辅助化疗研究。在临床前研究模型中，由于多西紫杉醇、紫杉醇和环磷酰胺等药物会增加肿瘤胸苷磷酸化酶的浓度，这可能导致肿瘤内卡培他滨转化为氟尿嘧啶的效率提高，表明与单药卡培他滨相比，联用卡培他滨可更好地提高疗效。复旦大学附属肿瘤医院牵头开展了CBCSG010研究，实验方案与FinXX的设计相似，但仅纳入了早期TNBC患者，发现与T-FEC相比，辅助TX-CEX显著改善了无病生存期。 从FinXX研究的亚组分析来看，Luminal A、Luminal B、HER2扩增亚组，两个方案获益相当，实验组相比对照组近似于非略效的结果，而获益人群重点集中在三阴性乳腺癌亚组。三阴性乳腺癌的预后普遍较差，从该亚组来看，对照组从5年开始，便出现了较大幅度的死亡率升高，但是，添加卡培他滨后，其远期生存确可以维持在较高水平。可惜的是，分子分型亚组的人群分布不均，亚组分析数据仅能作为参考。 在FinXX试验中，即使TX-CEX组的多西他赛剂量小于T-CEF组（60mg/m2 v 80 mg/m2），选择的卡培他滨剂量中等，但实验组仍然取得良好结果。与其他评价辅助或新辅助卡培他滨试验的数量级相同。使用此剂量后，TX-CEX的安全性被认为是可以接受的。 在三阴性乳腺癌的治疗当中，铂类目前应用较多，虽然在FinXX中未进行评估，但有趣的是，一项最近报道的随机研究发现，与卡培他滨相比，在新辅助化疗完成后non-pCR的TNBC患者中，给予辅助卡铂或顺铂并不能改善生存结局，而铂类会带来更严重的毒副反应。PARP抑制剂奥拉帕尼和免疫治疗等新药对给TNBC带来了新的希望，但本研究证实，老药卡培他滨在TNBC患者的治疗中也能够有很好的作用，提高患者的生存率。

要点提示 JAMA Oncol：卡培他滨维持治疗在转移性鼻咽癌中疗效可观 JAMA Oncol: ATM、CHEK2或PALB2基因突变的女性应从30-35岁开始乳腺癌筛查 新药：特瑞普利单抗治疗尿路上皮细胞癌取得积极进展 新药：一款治疗大B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法获FDA优先审评资格 01 JAMA Oncol：卡培他滨维持治疗在转移性鼻咽癌中疗效可观 卡培他滨维持治疗可以改善多种癌症患者的生存，但在转移性鼻咽癌（NPC）中的疗效和安全性的数据有限。近日，国内学者在JAMA Oncology上发布了一项探究卡培他滨维持治疗在转移性NPC中的疗效和安全性的临床试验。研究表明：对于在含卡培他滨的诱导化疗后病情得到控制的转移性NPC患者，卡培他滨维持治疗是一项有前景的替代治疗方式，并且安全性可控。   这项随机III 期临床试验于2015年5月16日至2020年1月9日在中山大学肿瘤中心进行，纳入了 104 名经过4 至 6 个周期紫杉醇、顺铂和卡培他滨诱导化疗后疾病得到控制的新诊断的转移性NPC患者。纳入患者以1：1的比例随机分配至卡培他滨维持治疗组（每三周为一个周期，每周期的第1- 14天每日两次口服卡培他滨1000mg/m2，联合最佳支持治疗）或最佳支持治疗（BSC）组。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及安全性。 纳入的104名患者中，52名被分配至卡培他滨维持治疗组，52名被分配至BSC组。纳入患者中80.8%为男性，中位年龄为47岁（38-54岁）。经过中位随访33.8个月后，卡培他滨维持治疗组有 23 例进展或死亡事件（44.2%），BSC 组有 37 例进展或死亡事件（71.2%）。卡培他滨维持治疗组的中位PFS显著高于BSC组（35.9个月 vs 8.2个月，HR=0.44，95%CI：0.26-0.74，p=0.002）。卡培他滨维持治疗组具有更高的ORR（25% vs 11.5%）以及更持久的DoR（40.0个月 vs 13.2个月）。维持治疗期间最常见的3-4级不良事件为贫血（12%）、手足综合征（10%）、恶心呕吐（6%）、疲劳（4%）、以及粘膜炎（4%）。 02 JAMA Oncol: ATM、CHEK2或PALB2基因突变的女性应从30-35岁开始乳腺癌筛查 对具有ATM、CHEK2或PALB2基因突变的女性，推荐通过乳腺钼靶和MRI进行乳腺癌筛查，但少有研究探索具体的筛查方案并进行评估。近日，一项关于对具有 ATM、CHEK2 或 PALB2 基因突变的女性在不同起始年龄使用乳腺钼靶和MRI进行乳腺癌筛查的研究发表在JAMA Oncology上。研究显示：从 30-35 岁开始每年进行一次MRI 筛查，40 岁后每年各进行一次MRI 和乳腺钼靶筛查，乳腺癌的死亡率可降低50% 以上；在30岁开始MRI 筛查的基础上，40 岁之前进行乳腺钼靶筛查在乳腺癌死亡率上并不能带来额外的获益。   该研究利用比较建模分析的方法，通过癌症干预和监测建模网络（CISNET）已建立的2 个乳腺癌微观模拟模型来评估不同的筛查策略。研究纳入了癌症风险估计（CARRIERS）联盟的 […]

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果可观 Cancer Cell：MEK抑制剂或可增强免疫与化疗的协同作用 新药：国产FGFR抑制剂Pemigatinib在中国香港获批上市 新药：替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验取得积极结果 新药：国产口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 01 THE LANCET ONCOLOGY：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果可观 HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的风险很高，且缺乏有效的治疗选择。近日，一项探究吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的研究发表在THE LANCET ONCOLOGY上，研究表明，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移具有可观的临床活性及安全性。 官网截图 研究者在中国八家三级医院进行了一项多中心、单臂、两队列得II期试验。A组为初治性HER2阳性脑转移，B组为放疗后疾病进展的患者，接受吡咯替尼400mg口服，每日一次，卡培他滨1000mg/m2口服，每日两次，连服14天，随后每3周休息7天，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。主要终点为研究者根据实体瘤疗效评估标准（版本1.1）确认的颅内客观缓解率。 在2019年1月29日至2020年7月10日期间共招募了78名女性。A组的颅内客观缓解率为74.6%（95%CI：61.6–85.0），B组为42.1%（95%CI：20.3–66.5）。最常见的3级或以上的突发不良反应是腹泻（A组为24%，队列B为21%）。A组中的两名（3%）患者和B组中的三名（16%）患者具有与治疗相关的严重不良事件。 这是第一项显示吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究，特别是在未接受放射治疗的人群中，值得在随机对照试验中进行进一步验证。 02 Cancer Cell：MEK抑制剂或可增强免疫与化疗的协同作用 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的标准治疗，然而培美曲塞和顺铂（PEM/CDDP）化疗无法与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同作用。近日，一项探究MEK抑制剂通过诱导癌细胞中的CXCL10来克服化学免疫治疗耐药性的研究发表在Cancer Cell上，结果显示MEK抑制剂和化疗联合与PD-L1阻断具有协同作用。 官网截图 研究者将肺肿瘤模型中PEM/CDDP化疗无法与ICIs协同作用的治疗失败现象与其无法诱导CXCL10表达和CD8T细胞募集联系起来。使用药物筛选，研究者发现将MEK抑制剂（MEKi）与PEM/CDDP联合可触发肿瘤细胞CXCL10分泌和CD8 T细胞招募，使其对ICIs敏感。PEM/CDDP联合MEKi促进视神经蛋白（OPTN）依赖性线粒体自噬，从而以线粒体DNA和TLR9依赖性方式产生CXCL10。TLR9或自噬/线粒体自噬抑制可消除PEM/CDDP联合MEKi/抗PD-L1治疗的抗肿瘤疗效。此研究结果强调了TLR9和OPTN依赖性线粒体自噬在增强化学免疫治疗效果中的作用。 03 新药：国产FGFR抑制剂Pemigatinib在中国香港获批上市 继2020年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后，1月24日信达生物宣布达伯坦（Pemigatinib）获得香港特别行政区政府卫生署（DH）批准用于治疗成人既往至少接受过一次系统性治疗后疾病进展、伴成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。 Pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制。一项针对Pemigatinib名为FIGHT202的II期、开放性、单臂、多中心的研究显示，患者客观缓解率为37.0%（95%CI:27.94-46.86），耐受性良好，其中高磷酸血症为最常见的不良反应，发生率为58.5%。 04 新药：替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验取得积极结果 2022年1月24日，百济神州宣布替雷利珠单抗（百泽安）联合化疗用于一线治疗胃或胃食管结合部癌的RATIONALE 305Ⅲ期临床试验取得积极结果。 在期中分析中，替雷利珠单抗联合化疗在PD-L1表达阳性的患者中达到了总生存期（OS）的主要终点，需进一步随访以评估意向治疗患者人群（ITT）的总生存期获益。替雷利珠单抗的安全性结果与此前试验中的观察一致，与化疗联用未出现新的安全性警示。 05 新药：国产口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 1月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，和誉医药一种全新口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043胶囊的临床试验申请获得受理。全球已有多款PD-1/PD-L1抗体药物获批上市，但并无小分子药物获批。ABSK043已在澳大利亚开展针对实体肿瘤的I期临床试验。 ABSK043可与PD-L1特异性结合并诱导其从细胞表面内吞，有效地抑制PD-1/PD-L1的相互作用，恢复PD-L1介导的T细胞活化抑制。作为小分子PD-L1抑制剂，ABSK043可克服单抗成本高、口服吸收生物利用度低、半衰期长及免疫原性等缺点。   参考文献： [1]Meric-Bernstam F,et al.Futibatinib,an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor,in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring […]

卡培他滨是一种口服的氟尿嘧啶前体药物，目前被批准用于晚期乳腺癌的治疗。近年来，科学家们也在不断探索卡培他滨作为新辅助剂或辅助剂治疗早期乳腺癌。 最近一项基于个体患者数据的随机试验荟萃分析发现，在标准辅助化疗方案中加用卡培他滨可延长早期乳腺癌患者的无病生存期。在临床前模型中，多西他赛、紫杉醇和环磷酰胺等药物会增加癌症胸腺嘧啶磷酸化酶浓度，从而可能改善肿瘤内卡培他滨向氟尿嘧啶的转化，这表明与卡培他滨单药相比，卡培他滨与这类药物联合使用可提高疗效。但是，单用卡培他滨替代标准化疗并不能改善无病生存期。由于乳腺癌复发时间较晚，目前评估卡培他滨治疗早期乳腺癌的试验中几乎没有获得长期OS数据。 终于，《Journal of Clinical Oncology》于2022年1月12日在线发表了芬兰卡培他滨试验FinXX研究的15年随访结果，该结果是目前基于针对乳腺癌的辅助或新辅助卡培他滨试验报告的最长随访时间。 15年后终逆袭！ TNBC患者接受卡培他滨OS获益显著 FinXX研究是一项随机、开放标签、多中心试验，评估卡培他滨与含紫杉烷和蒽环类药物的辅助化疗方案对早期乳腺癌的联合治疗。在2004年1月27日～2007年5月29日从芬兰和瑞典20家医院入组1495例腋结阳性或腋结阴性高危患者，1:1随机分配至： 卡培他滨组：包括3个周期多西他赛(T)+卡培他滨(X) →3个周期的环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨(CEX, 753名患者) 对照组：包括3个周期多西他赛→3个周期的环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶(CEF, 747例患者) 在大约15年随访的基础上，对不同方案的患者总生存期进行分析。 该研究此前曾于JCO和JAMA Oncol发表了随访6年和随访10年的数据，遗憾的是均为阴性结果，两组间的RFS（6年和10年的HR分别为0.79和0.88，P分别为0.087和0.23）和OS（6年和10年的HR分别为0.73和0.84，P分别为0.080和0.15）均无显著差异。 本次OS数据收集于 2020 年 12 月 31 日，截至该日期，卡培他滨组存活患者的中位随访时间为15.3年（范围：8.9-16.9年;四分位距：14.5-16.1年），对照组为15.4年（范围：10.8-16.9年；四分位距：14.8-16.0年）。与对照组相比，卡培他滨组的OS显著更长（HR 0.81;95% CI，0.66-0.99;P = .037;P = .044），加用卡培他滨降低了早期乳腺癌患者19%的死亡风险！对比此前两次阴性结果，卡培他滨这次的“逆袭”让人惊喜。 探索性亚组分析显示，接受卡培他滨联合治疗的 ER 阴性患者和 HER2 阴性患者往往比接受标准化疗治疗的患者活得更久。当激素受体状态（ER阳性和/或PR阳性vs. ER阴性和PR阴性）和HER2状态（阳性vs.阴性）形成4个亚组时，三阴性乳腺癌患者（TNBC）在用卡培他滨联合治疗时存活时间更长，而在其他三个亚组中观察到的生存获益很少。研究治疗和亚组之间未检测到显著的相互作用。 在TNBC亚组中，卡培他滨组的5年、10年和15年生存率分别为88.2%、 81.7%和74.5%；而对照组的则分别为75.2%，69.7%和64.2%（(HR 0.59;95% CI, 0.36 ~ 0.97;log-rank检验P = 0.051;Gehan-Breslow-Wilcoxon检验P = 0.033)。 总的来说，FinXX研究长期随访结果表明：在包括多西他赛、环磷酰胺和表柔比星在内的化疗方案中加入卡培他滨可改善早期乳腺癌患者群体的OS，尤其是ER阴性、TNBC患者获益更显著。加用卡培他滨的辅助化疗或可作为一些早期乳腺癌患者的一种选择。 参考文献 Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, […]

要点提示 Lancet Oncol：O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 JCO：辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 新药：中药治疗肝癌！阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 新药：双靶点CAR-T疗法获FDA再生医学先进疗法认定和快速通道资格 新药：盐酸米托蒽醌脂质体注射液国内获批 01 Lancet Oncol：O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 CheckMate 9ER试验显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼一线治疗在晚期肾细胞癌（RCC）患者中展现了显著更佳的无进展生存期（PFS）。1月12日，Lancet Oncol发表了CheckMate 9ER的患者报告结局（PRO）。结果显示，联合治疗与舒尼替尼相比维持或改善了PRO，且显著延迟了至患者报告结局评分恶化的时间。   期刊官网截图 在该国际多中心、开放、随机、III期试验中，18岁及以上的初治晚期RCC患者（透明细胞成分、Karnofsky体能状态≥70%且有可用的肿瘤组织）被随机分配（1：1）至纳武利尤单抗（240mg每2周一次静脉给药）加卡博替尼（口服40 mg/天），或舒尼替尼（口服50 mg/天）单药治疗4周（6周为一个周期）。在基线时和每6周按照预设探索性终点对PRO进行分析，直至第115周。使用FKSI-19评价疾病相关症状，使用EQ-5D-3L视觉模拟量表（VAS）和英国效用指数评估整体健康状态。 2017年9月11日至2019年5月14日期间，323例患者被随机分配至联合治疗组，328例患者被随机分配至舒尼替尼组。中位随访时间为23.5个月（IQR 21.0–26.5）。PRO评分较基线的变化表明，与舒尼替尼相比，联合治疗组的结局更有利[FKSI-19总分的治疗差异为2.38（95%CI 1.20-3.56）， p<0.0001，效应量为0.33（95%CI 0.17–0.50）；FKSI-19疾病相关症状 V1的治疗差异为1.33（95%CI 0.84-1.83）， p<0.0001，0.45（95%CI 0.28-0.61）；EQ-5D-3L VAS的治疗差异为3.48（95%CI 1.58-5.39）， p=0.0004，0.30（95%CI 0.14-0.47）；EQ-5D-3L UK效用指数的治疗差异为0.04（95%CI 0.01-0.07）， p=0.0036，0.25（0.08-0.41）]，在大多数时间点达到显著性。与舒尼替尼相比，联合治疗组的FKSI-19总评分显示出具有临床意义的恶化风险降低（首次恶化事件HR 0.70，95%CI 0.56-0.86，p=0.0007；确认恶化事件HR 0.63，95%CI 0.50–0.80，p=0.0001）。 02 JCO：辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 目前关于卡培他滨辅助治疗对早期乳腺癌患者长期生存影响的数据较少。近日，探究卡培他滨与含有紫杉烷和蒽环类药物的辅助化疗方案整合治疗早期乳腺癌的随机、开放标签、多中心FinXX研究结果在JCO发表。在含有多西他赛、表柔比星和环磷酰胺的化疗方案中加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者的生存期。   期刊官网截图 2004年1月27日至2007年5月29日期间共入组1500例腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者。患者被随机分配到TX-CEX组（753例患者），接受3个周期的多西他赛（T）加卡培他滨（X），随后接受3个周期的环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，或T-CEF组（747例患者），接受3个周期的多西他赛，随后是3个周期的环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶。研究者在15年随访的基础上进行了总生存期分析。 结果显示， TX-CEX组的患者的OS优于T-CEF组（HR 0.81；95%CI 0.66-0.99；P=0.037）。TX-CEX组的15年生存率为77.6%，T-CEF组为73.3%。亚组分析显示，在雌激素受体阴性患者和三阴性乳腺癌患者中，TX-CEX组的OS长于T-CEF组。 03 新药：中药治疗肝癌！阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 近日，阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不适合或拒绝接受标准治疗，且既往未接受过系统性全身治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，患者外周血复合标志物需满足以下指标中至少两项：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。 04 […]

要点提示 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ Clinical Cancer Research：Tepotinib在MET 14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现活性和安全性！ 新药：治疗子宫浆液性癌，新一代“合成致死”疗法获得FDA快速通道资格！ 01 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ 近日，JCO发表了一项名为“忍者”（NINJA）的研究，该研究探索了在铂耐药卵巢癌患者中，纳武利尤单抗与吉西他滨（GEM）或聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）相比的疗效和安全性。结果显示，尽管在铂耐药卵巢癌患者中纳武利尤单抗的耐受性良好，但与GEM或PLD相比或未能改善OS和PFS。   期刊官网截图 该III期、多中心、随机、开放标签研究入组了316例铂耐药、耐药后接受≤1个治疗方案治疗、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分≤1的上皮性卵巢癌患者。患者随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗（n=157；240 mg，每2周一次）或化疗（n=159；GEM 1000 mg/m2，30 min，第1、8和15天各一次，或PLD 50 mg/m2，每4周一次）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、总缓解率、缓解持续时间（DoR）和安全性。 结果显示，纳武利尤单抗组和化疗组的中位OS分别为10.1个月（95%CI 8.3-14.1个月）和12.1个月（95%CI 9.3-15.3个月）（HR 1.0；95%CI 0.8-1.3；P=0.808）。纳武利尤单抗组和化疗组的中位PFS分别为2.0个月（95%CI 1.9-2.2个月）和3.8个月（95%CI 3.6-4.2个月）（HR 1.5；95%CI 1.2-1.9；P=0.002）。组间总缓解率无统计学差异（7.6% vs 13.2%；比值比 0.6；95%CI 0.2-1.3；P=0.191）。 纳武利尤单抗的DoR在数值上长于GEM或PLD（18.7个月 vs 7.4个月）。与化疗相比，纳武利尤单抗组观察到的治疗相关不良事件更少（61.5% vs 98.1%），无额外或新的安全性风险。 02 JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ 近日，一项对比卡培他滨维持治疗和主动监测（AM）对于mCRC患者疗效的研究在JCO发表。结果显示，尽管有强有力的证据表明卡培他滨维持治疗可改善患者的PFS，但患者的OS未受影响。   期刊官网截图 研究者在2014年3月-2020年3月期间，于英国88个研究中心入组了254例新诊断的、靶向子试验不可用或生物标志物检测失败的mCRC患者。患者随机分配（1:1）至卡培他滨维持治疗组（n=127）和AM组（n=127）。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、毒性和耐受性。 结果显示，存在证明卡培他滨维持治疗提升PFS的有力证据（HR 0.40；95%CI 0.21-0.75；P<0.0001），但未观察到OS的显著改善（HR 0.93；95%CI 0.69-1.27；P=0.66）。 卡培他滨维持治疗组的治疗依从性良好，毒性与预期一致，包括≥2级疲乏（25% vs 12%）、腹泻（23% vs 13%）和手足综合征（26% vs […]

要点提示 JCO：卡培他滨可用于延长转移性结直肠癌患者一线治疗后的无进展生存期 替雷利珠单抗上市申请获美国FDA受理，治疗食管鳞癌 阿替利珠单抗+肿瘤电场疗法？来看肿瘤治疗新花样！ 仑伐替尼仿制药即将再添两家 01 JCO：卡培他滨可用于延长转移性结直肠癌患者一线治疗后的无进展生存期 近日，一项探索在一线治疗后卡培他滨维持治疗对转移性结直肠癌（mCRC）患者效果的研究在JCO发表，结果显示，尽管强有力的证据表明卡培他滨维持治疗可控制疾病，但并未能延长OS。卡培他滨（不联合贝伐珠单抗）可用于延长一线治疗16周后的无进展生存期（PFS）。 图1：研究截图 在该研究中，新诊断的mCRC患者1:1分配至卡培他滨维持治疗组和主动监测（AM）组。主要结局为PFS。 2014年3月-2020年3月，在英国88个研究中心中，254例新诊断的mCRC患者被随机分配（1：1）至卡培他滨维持治疗组和主动监测（AM）组（127例接受卡培他滨，127例接受AM），主要结局是无进展生存期（PFS）。 结果显示，卡培他滨维持治疗显著提升了患者的PFS（HR= 0.40；95%CI，0.21-0.75；P < 0.0001），但未观察到OS显著改善（HR，0.93；95%CI，0.69-1.27；P = 0.66）。卡培他滨维持治疗的依从性良好，且毒性与预期一致，包括≥2级疲乏（25% vs. 12%）、腹泻（23% vs. 13%）和手足综合征（26% vs. 3%）。组间无显著生活质量差异。 02 替雷利珠单抗上市申请获美国FDA受理，治疗食管鳞癌 近日，百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗 PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。 03 阿替利珠单抗+肿瘤电场疗法？来看肿瘤治疗新花样！ Novocure公司今日宣布，与罗氏（Roche）达成一项临床试验合作，将肿瘤电场疗法（Tumor Treating Fields，TTFields）与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联用，一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）。 图2：肿瘤电场疗法原理 肿瘤电场疗法是一种全新的肿瘤治疗技术，具有独特的频率范围（100～500 kHz），使电场能够穿透癌细胞膜，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，可以通过调整电场频率特异性地靶向肿瘤细胞，不影响大部分健康细胞。 04 仑伐替尼仿制药即将再添两家 近日，又有两款仑伐替尼仿制药即将获批。齐鲁制药（受理号：CYHS2000144）和成都倍特（受理号：CYHS2000156）双双进入「在审批」阶段，加上此前获批的3家，国内仿制药即将到达5家。 参考文献： [1] Adams RA, Fisher DJ, Graham J, et al. Capecitabine Versus Active Monitoring in Stable […]

以前就写过，化疗相关性死亡最常见的就是严重的白细胞和中性粒细胞下降，越低越容易引起感染并且是重症感染的风险，当中性粒细胞低于0.5，就叫做粒细胞缺乏，简称粒缺，当合并明显发热时，有专属的称呼，粒缺合并发热，属于肿瘤急症，有10%的可能性合并重症感染导致死亡，第2个死亡因素是化疗后引起的肝功能衰竭，但比例很低。 粒缺合并发热是非常严重的问题，多见于高龄和接受强烈化疗方案的患者，一旦出现，需要医生立刻收入院进行积极治疗。 临床上担心的是有些化疗风险很高的患者，或者明显是不适合化疗的患者，因为种种原因接受了化疗，那么化疗相关的死亡率会迅速升高。很多患者家属对化疗很抗拒的原因，不光是副反应，还有亲眼见过化疗后导致死亡的案例，那内心一定是拒绝的，甚至去到处宣扬化疗的危害，这都可以理解。不过仍然要说明，经过仔细的评价患者状态和剂量调整，规范的实施化疗并严密监测副反应，99%以上的患者不会有化疗相关性死亡。 最常见的情况是这样，体力偏差的患者化疗结束后出院，1-2周后自觉乏力明显，不想吃饭，并且逐渐出现低热，迅速出现高热，去医院一查血常规发现白细胞只有0.5，中性粒细胞只有0.2（重申，低于0.5就是粒缺），立刻开始积极的G-CSF升白细胞、高级抗生素防治感染和营养支持，大部分患者会好转出院，少部分患者就持续发热，粒细胞无法好转，合并严重感染比如肺部感染，最终导致感染性休克或其它严重合并症引起死亡。 这篇文章说的是，有两类患者容易出现这种情况。 第一类：体力状态较差的患者 这类患者接受双药化疗甚至单药化疗就可能出现，状态越差副反应越大且风险越高，这是共识。所以化疗的时机很重要，生活都不能完全自理天天都得卧床休息并且一走路就喘的患者，尽量别强行化疗，先尽量支持治疗改善体力状态。（在临床上这方面的教训是很惨痛的，一定要重视）。 第二类：基因存在特殊突变的患者 这类患者对于不同的化疗药物可能出现严重副反应。哪怕这种患者年轻，身强力壮，接受常规剂量化疗都有有IV级副反应及死亡可能。 我们以消化道肿瘤患者举例：曾经见过一例术后的肠癌患者，一般状况挺好，仅仅口服希罗达就出现了非常严重的口腔溃疡、腹泻及最严重的IV级白细胞及中性粒细胞下降。这种情况是很罕见的，患者家属很纳闷，找我咨询出现这个问题的原因，因为有类似的病例和经验，所以判断这患者大概率是因为存在DPD酶缺陷，因此导致这么不寻常的毒副反应。     相关知识点介绍 1、人体有很多代谢酶，DPD酶的功能是代谢氟尿嘧啶类药物，包括5-Fu、口服卡培他滨，替吉奥，这三种也是消化道肿瘤包括胃肠癌、胆管和胰腺癌最常用和最重要的化疗药物。编码DPD酶的基因叫做DPYD。一旦出现DPYD基因特定突变就会造成DPD酶功能部分或全部缺陷，那么就代谢不了氟尿嘧啶类的化疗药物，代谢不了就导致化疗药物蓄积，浓度显著升高，因此引起非常严重的副反应。 2、DPYD基因突变造成DPD酶缺陷的患者，接受比如Folfox或XELOX、SOX、口服卡培他滨等方案会造成严重副反应，甚至既往文献报道足量使用化疗后有10%的概率直接造成死亡。 3、在白种人，DPYD基因突变的人群概率大约在2%左右，因此国外常规是推荐检测DPYD基因，一旦存在特定突变，化疗药物需要显著减量，部分患者甚至需要减量70%以上。但这并不影响疗效，因为即使这些患者用量较小，体内的药物浓度甚至超过正常剂量水平。 4、中国人一般不检测，因为黄种人DPYD基因突变比例甚至低于0.5%，进行检测的阳性率太低。但是如果患者还是想减少风险，可以进行检测，比如我们医院就有能力，抽血就行，很多医院检测不了。 5、如果简单计算，一个消化道肿瘤患者进行上述标准化疗，0.5%的基因突变比例×10%的死亡风险，大概有万分之五的机会死亡，虽然极低，但是确实存在。我必须承认，一些医生胡乱大幅度减量的行为虽然不对，但如果碰见这种患者，实际是保证了安全，只是这叫瞎猫碰见死耗子，但更多的多的患者因随意减量增加转移复发风险，甚至丧失宝贵的生命。 6、有时候我提倡XELOX方案，不仅仅是因为XELOX只需要输液1天，简单易行，更是因为卡培他滨需要口服14天，有足够的时间供医生观察患者症状并调整方案，比如在口服第5天就出现严重副反应，医生就可以停止化疗，避免出现风险。 7、在一些文献中，出现严重毒副反应的患者，比如引起III级手足综合征的患者，发现化疗疗效升高，这也很可能与药物代谢相关。但是严重的手足综合征仍然应该停药或减量。 8、在肠癌的术后除非罕见情况，禁止使用雷替曲塞取代卡培他滨或5-FU，因为我已经列举了文献说明疗效会下降。 上述这个病例的处理也很简单，如果证实是DPYD基因的特殊突变，后续治疗大幅度将卡培他滨减量，甚至可以减少到70%以上，比如早晚各一粒卡培他滨，实在不行1天就吃1粒卡培他滨，既往有针对此类患者就采取这种减量策略，以前有类似案例减量90%，1天1粒卡培他滨都可以有不错的疗效。     最后，再说下卡培他滨比奥沙利铂更重要，减量时应当优先减少奥沙利铂，尤其是血小板减少时，这个副反应与奥沙利铂更相关。卡培他滨容易出现腹泻和手足综合征。 附图1中是一例使用卡培他滨后出现的III级严重手足综合征；附图2是I级和II级手足综合征，如果出现这些和卡培他滨明确相关的严重副反应，也应该进行减量。 附图3是一个文献报道，有位使用卡培他滨的患者出现严重副作用而死亡。所以哪怕单药口服化疗也要严密监测，别出现严重副反应还继续强行服用。                                                

文章来源：张煜医生   在临床工作中，有一些医生因为种种原因，针对结直肠癌术后患者会制定错误的化疗方案（当然，别的肿瘤也会出现类似情况），最常见的情况之一是采用伊立替康辅助化疗。结直肠癌根治术后不能应用伊立替康辅助化疗，因为这么做既不符合伊立替康的说明书，也不符合指南推荐，这是结肠癌治疗的基本原则之一。而有的医生确实糊涂，张冠李戴，把术后标准化疗方案更改为伊立替康的做法，不仅可能导致患者的毒副反应增加，还可能导致死亡率上升。 先从一个真实病例说起：这是一位46岁女性，直肠中段溃疡性中分化腺癌术后T3N1M0，IIIB期，合并脉管癌栓，术后进行了局部的同步放化疗（这点非常好），按照标准化疗方案应当序贯4周期XELOX，而医生给予该患者制定的术后化疗方案是：伊立替康（CPT-11）160mg d1，替加氟1.2g d1-5，预计8周期。   解析：坦率地说，临床工作这么多年我从没见过该方案，这也是该医生自创的方案，采用的伊立替康的剂量也是自创的剂量，因为肠癌中合理的伊立替康剂量是双周的150-180mg/m2开始，也就是一般要用到240mg以上，这总量160mg是一个错误的低剂量。替加氟的疗效差于氟尿嘧啶或者卡培他滨，因此，这种自创的术后辅助化疗方案的疗效明显会劣于标准方案，可能使复发转移率升高，因此不应该这么做。 本文谈的主要是伊立替康，郑重提示：伊立替康不能用于结肠癌根治术后的患者，以下就是通过事实来解释不能用于术后的原因。 首先，在晚期结直肠癌中，伊立替康和奥沙利铂占据着非常重要的地位，目前认为伊立替康和奥沙利铂的疗效在晚期结直肠癌是等同的，疗效都不错，但是，在术后辅助化疗，伊立替康完全不被推荐。请看下列的结肠癌2020年NCCN指南（直肠癌的内容也一样）：                                               其中的CAPEOX指的就是XELOX：奥沙利铂联合卡培他滨，并没有伊立替康，难道是指南忘记把这么好的晚期肠癌有效的药物用在术后的辅助化疗上？不要小看指南的制定者，医生整天研究怎么提高疗效，你想过的任何问题都有医生去考虑并且实践过。 伊立替康联合5-FU方案曾经被用于结肠癌的辅助化疗，以下就是2007年发表的著名的III期随机临床试验CALGB 89803，如下图所示。   试验共入组了1264例患者，证明了加用伊立替康在III期结肠癌术后无效，两者DFS及OS均无显著差异。如下所示： 该试验不仅证明加用伊立替康显著增加了患者的毒副作用（这是显而易见的），并且总体生存期还要略短，死亡率还要略高。下列的左图指的是毒副反应显著升高，右图中的蓝色实线是5-FU（氟尿嘧啶）的生存率，黄色虚线是伊立替康CPT-11联合5-Fu氟尿嘧啶的生存率，可以看出蓝色实线整体靠上，证明生存率略高一点，这里的Events是指死亡，Cpt-11（伊立替康）的死亡人数181例，高于单纯5-Fu组的171例，也就是说，加用伊立替康后反而死亡率升高了。   同样两组无病生存期也基本一致，且加用cpt-11（伊立替康）后复发人数248例，比5-Fu的227例还要多一些，如下所示。   以上是非常权威的临床试验，这就是在NCCN指南和CSCO指南，从来没有推荐伊立替康用于结直肠癌的术后化疗的原因，因为增加毒副作用，不但不能延长生存期，甚至还让生存期缩短了。 前面提到的这位医生制定如此不靠谱的治疗方案的原因不详，据家属说是医生依据NGS基因测序的结果判定伊立替康的疗效优于奥沙利铂，但这又是一个错误的理念，因为NGS基因测序可以用于晚期肿瘤的靶向治疗的判断，但完全不能用于化疗药物的疗效预测，更别说是辅助化疗，目前公认是对化疗药物的预测作用无效。试想，假如在结直肠癌真的可以通过NGS基因测序来选择更好的方案，专业医生怎会不知道， NCCN和中国CSCO这些顶尖专家又怎么会不知道？ 伊立替康的说明书如下图所示。请注意，伊立替康药品说明书从来都是说应该用于晚期大肠癌患者，而不是肠癌术后辅助治疗，我们医院的法务人士曾经反复告诫医生重要的临床用药一定要注意说明书或者至少有证据支持。对这个案例，没有任何一个超说明书或者指南支持这么使用，医生用药毫无依据，可以说是违规用药。   最后，再提一句，结直肠癌术后的辅助化疗的机会非常宝贵，这几乎是唯一可以减少患者复发转移的办法，一定要遵照权威的标准疗法进行。真心希望结直肠癌的治疗越来越规范化，那些错误的治疗越来越少，使得患者的复发转移率尽可能降低。 — END —  

文章来源：张煜医生     临床工作中，总是有一部分医生喜欢更改肿瘤患者术后的标准治疗方案，比如将结肠癌术后应该使用的卡培他滨更改为替吉奥，将奥沙利铂更改为伊立替康，没有任何依据，简单的说就是想改就改，随心所欲，并且这样的医生数目还不少。 实际上这是错误的，因为结直肠癌术后不应使用替吉奥代替5-FU或卡培他滨进行辅助化疗，这是肿瘤专业医生都知晓并应当遵循的简单准则，即使同类药物也不能互相替代，比如奥沙利铂适用于消化道肿瘤，卡铂适用于卵巢癌，如果互相替代就成了笑话。因此，我认为自己有责任写下这篇文章来阐述事实，以便更多的患者和家属能够了解。 首先，替吉奥和卡培他滨这两种药物有很多相似之处，都是氟尿嘧啶类的口服抗癌药物，都用于消化道肿瘤比如胃肠癌的化疗，导致有些患者和甚至医生觉得在肠癌互相代替没有问题，但这是错误的理念，因为已经有充分的证据说明用替吉奥替代卡培他滨会导致肠癌术后的复发转移率升高。证据如下，需要分成两个时间段来说明： 1．在2017年10月以前，医生事实上不知道卡培他滨和替吉奥在肠癌治疗谁优谁劣，因为没有直接对比的数据，日本人也曾经广泛地在肠癌术后患者使用替吉奥治疗（替吉奥由日本药厂发明）。但是考虑到两点：（1）当时替吉奥对于国人是自费，希罗达可报销，因此替吉奥经济负担更重。（2）替吉奥在肠癌的临床证据远远少于卡培他滨，意思是卡培他滨用于肠癌术后辅助化疗的数据远远比替吉奥更详实和明确。因此，按常理也不应该选择经济负担更重且证据更差的替吉奥。 2、在2017年10月以后，日本进行了下列这项III期临床研究，名称：JCOG0910，对比替吉奥和卡培他滨在III期肠癌术后化疗中的作用，证实了替吉奥效果更差，因此，试验被提前终止。                                               该研究结果显示：从2010年3月至2013年8月，共1564例患者入组，中位随访23.7个月，卡培他滨组和S-1组3年无病生存率分别为82.0%和77.9%(HR=1.23，非劣效P=0.46)，两者绝对值相差4.1%，我在另一篇文章中已经详细描述了肠癌术后化疗对比不化疗能够有多少获益，参考一下就知道这些差异对于患者非常重要。更何况，卡培他滨的不良反应并不高于替吉奥。最常见的≥3级的严重不良反应，卡培他滨组为手足皮肤反应(16%)，S-1组为腹泻(8%)和中性粒细胞减少(8%)。两组各有1例治疗相关死亡病例。 所以，在这里对看到该文章的结肠癌术后患者及家属提出警示，不要使用替吉奥代替希罗达或5-FU，应当选取最有效的治疗方案，以尽可能减小转移复发风险，关乎患者性命，治疗决策应当非常谨慎。   最后，再提醒一下那些随意更改治疗方案的医生：您这种行为是存在法律风险的，国家制定的法律实际是相当完善的。我们继续看下3种替吉奥的药品说明书：分别是进口的爱斯万，国产的维康达和苏立。如下图所示，没有一种替吉奥注明了肠癌的使用适应症，甚至在所有的超说明书用药中都不包括肠癌。所以，一些医生凭什么在肠癌术后辅助治疗使用替吉奥，浪费患者宝贵的治疗机会？     最后，再次建议，当遇见肠癌术后的患者时，请别再随意使用替吉奥替代卡培他滨了，医生有责任给患者采用尽可能好的治疗方案。 — END —  

文章来源：张煜医生     NCCN指南认为，70岁以上结直肠癌患者术后一般不适合双药化疗，即使是III期也应该只用单药卡培他滨。但是，仍然有不少结直肠癌患者家属很迷惑，他们很希望患者再也不出现转移复发，觉得都III期肠癌了，术后单药强度肯定不够，为什么不能选择双药？本章就是解释为什么70岁以上患者优先选择的是单药卡培他滨。 从包括肠癌在内的多种晚期恶性肿瘤的治疗中，医生很容易发现患者年龄越大和体力状态越差，越强烈的化疗方案带来的风险就越高，所以并不是越强的化疗方案对患者就越好。打个比方，如果有一位70岁以上肠癌患者，如果接受XELOX出现严重的毒副反应导致治疗中断，甚至下一周期化疗都不能顺利进行，那么针对这个患者，显然是直接口服单药卡培他滨更好。 究竟在大于70岁的患者总体人群中，选择单药还是双药更好？首先看2020版NCCN指南，如下所示。注意看红色方框里的内容：A benefit for the addition of oxaliplatin to 5-FU/leucovorin in patients aged 70 years and older has not been proven. 意思是70岁以上的肠癌患者在5-FU单药基础上加用奥沙利铂未被证实能够带来生存获益，也就是双药等同于单药。                                             其证据来自于ACCENT研究，依据美国ACCENT于2013年发布的结果显示，汇集MOSAIC、NSABP-C07、16968研究的分析表明，奥沙利铂辅助化疗未能改善年龄＞70岁结肠癌患者的DFS、TTR、OS，深入分析发现，随着随访时间的延长，非肿瘤性因素对远期生存产生了一定影响。当然这个结论有争议，也有其它研究说明＞70岁患者能从双药获益。但是总体来说，支持不获益的证据更为充足。意味着III期肠癌术后，70岁以上老年人按照标准应选择单药化疗就足够。氟尿嘧啶类单药可能是老年结肠癌患者辅助化疗更好的选择。原因很简单，双药化疗增加的损伤对于老年患者较大，抵消了杀伤肿瘤带来的获益。   但是，把年龄作为联合辅助化疗的禁忌证仍显过于绝对化，在临床实践面对患者个体时，还需结合年龄背后的种种具体因素，进行综合考虑，做出最佳决策。什么意思呢？就是可以有例外，比如那些声如洪钟、健步如飞的患者，即使70多岁，通常对化疗耐受性良好，很可能从双药化疗获益。而有些60多岁走几步就喘不上气要歇息的患者，很可能化疗耐受性差。 但是，下述两种情况我强烈建议单药：（1）比如80岁以上的患者，别用双药了，确实风险较大，有时难以预测。甚至仅仅口服卡培他滨就可能让80岁的老年人房颤，并继发心衰，使用双药的不可预测的风险显著增大。（2）70-80岁的患者，如果体力状态不太好，走个300-500米都气喘吁吁的，最好别双药化疗，很难获益甚至反而受害。 总结如下：70岁以上结直肠癌术后患者整体很难从双药化疗获益，通常应该首选单药。其中年龄不算太大、体力状况良好的患者也可以考虑进行双药化疗，反之，体力状态较差的患者完全不应该进行双药，因为很可能适得其反。 END  

文章来源：汝爱一生 2021年6月28日美国国家综合癌症网络NCCN将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第5版。本次更新要点不多，主要是根据2021 ASCO临床肿瘤学会上发表的奥拉帕利OlympiA研究结果，让我们一起来看看吧~   HER2阴性乳腺癌新增推荐方案： 对于高风险且携有BRCA1/2突变患者推荐奥拉帕利 新增脚注h：对于BRCA1/2突变伴高风险患者（1）三阴性乳腺癌和病理肿瘤分期≥T2期或病理淋巴结分期≥N1期（1类证据）或（2）激素受体阳性且HER2阴性且淋巴结阳性≥4枚者，考虑辅助化疗后加奥拉帕利辅助治疗1年。对于BRCA1/2突变且激素受体阳性且HER2阴性乳腺癌术前化疗者，如果残留病变且临床和病理分期＋雌激素受体状态和肿瘤分级（CPS＋EG）评分≥3分，考虑奥拉帕利辅助治疗1年。   新增脚注j：在OlympiA研究中，患者未接受卡培他滨，因此没有关于测序或指导如何选择另一方案的数据。   新增脚注k：高风险组包括未病理完全缓解且CPS＋EG评分≥3分者。CPS＋EG评分系统根据临床和病理分期（CPS）以及雌激素受体状态和组织学分级（EG）估计复发概率。   HER2阴性乳腺癌新增推荐方案剂量用法：奥拉帕利300毫克口服，每天2次，28天一个周期，持续1年 新增脚注u：奥拉帕利现有片剂和胶囊。不过，由于剂量和生物利用度不同，请勿按毫克直接用胶囊代替片剂。   相关临床试验 01 FDA批准奥拉帕利用于晚期乳癌，将疾病进展风险降低42%！ 2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，正式向晚期乳腺癌发起挑战。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。   试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。     存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 02 关口前移，奥拉帕利挑战早期高复发风险乳癌，iDFS减少42%！ 在今年的美国临床肿瘤学会年会（2021 ASCO）上，报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。   OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 […]

文章来源：汝爱一生   文商品名：Kadcyla®，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）适用于HER2阳性晚期乳腺癌。     这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。此前，在2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的 ADC 药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。 DM1究竟是何方神圣？ T-DM1是ADC型药物，什么叫ADC，我们往往将其描述为精准的核导弹。它有两个核心的功能组成部分：第一是抗体（导弹体），第二是强化疗药（核弹头）。这两者通过特殊的连接物结合到一起，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。有别于我们目前药物单属性，提出了一种多属性的药物构架。因此用起来，单药抵一个靶化联合方案。光听这个，就够“彪悍”。   T-DM1就是由靶向HER2分子的曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。药物现世时我们就预期该药单药能取代目前的HER2单抗+化疗的联合方案。     抗体偶联药物进入体内后，通过抗体部分来识别癌细胞表面的特殊蛋白，从而把强化疗药定向地投放到肿瘤部位，这样在杀伤癌细胞的同时，可以尽量避免药物伤害正常细胞。在高疗效的同时，再应用过程中因本身含有化疗药物的成分，减少了毒副作用，安全、便捷。   同时鉴于HER2分子是一种泛癌种的分子靶标，不仅在乳癌上有表达率和治疗价值，在胃癌、肺癌、结肠癌以及其他癌种中，都有过表达或突变的检出率，因此，注定，以HER2为靶标的T-DM1也在各大癌种中都有应用前景。 NCCN/CSCO指南双重推荐： T-DM1二线治疗HER2+晚期乳腺癌 本次T-DM1在中国获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。   结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。     在安全性分析人群中，T-DM1组（490例）与对照组（488例）相比≥3级不良事件发生率较低（48%比60%）；T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少（14%）、谷草转氨酶水平升高（5%）和贫血（4%）。T-DM1的安全性与既往报告相似。   即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。基于此研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南均推荐T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案，并且NCCN指南将T-DM1列为二线首选治疗方案。   但是CSCO指南目前的二线首选治疗方案仍是吡咯替尼+卡培他滨的组合，吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨可延长患者中位PFS 7个月（11.1个月 vs 4.1个月），但由于患者基线数据不同，不能直接对比哪个方案疗效更好；也期待T-DM1与吡咯替尼+卡培他滨正式开展头对头的比较试验，二线位置一较高下！ T-DM1一战成名！ HER2阳性早期高危人群术后辅助 疗效碾压赫赛汀！ KATHERINE研究2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例），入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6 mg/kg IV Q3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6 mg/kg IV Q3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR 0.75）。   研究于入组基线情况及ITT人群分层情况见下表。     2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR0.50，95% […]

晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗，最近几年又多了一些新药，例如国产小分子药物吡咯替尼，它联合化疗药卡培他滨使用时，能使60-70%患者的肿瘤明显缩小，患者的中位无进展生存期都在12个月以上[1-2]，因此频频亮相重要的国际学术会议，其中治疗曲妥珠单抗耐药患者，已被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌治疗指南最高级别推荐（I类推荐）。   在这些临床试验中，吡咯替尼的使用剂量一般推荐为每日400毫克，但是现在的靶向治疗往往强调个体化用药，是否所有患者都需要接受这一较高剂量的方案呢？而且从试验数据来看，吡咯替尼治疗导致的腹泻较为明显，如果患者应用止泻药物，是否会对疗效有所影响？回答这些问题，就需要开展药物动力学（pharmacokinetic）分析。   近期由上海交通大学、复旦大学团队开展的一项研究显示，乳腺癌患者的年龄和总蛋白水平，都对吡咯替尼的药物分布影响有限，不需要因此调整用药剂量，卡培他滨和吡咯替尼间也没有药物动力学上的相互作用，这套联合方案非常可靠；但常用的蒙脱石散类止泻药，会使吡咯替尼生物利用度下降50.3%，可能会对疗效产生影响[3]。   这项研究的数据，来自吡咯替尼两项临床I期试验的59名参与者，参与者均为晚期乳腺癌患者，其中一部分患者只使用吡咯替尼，用药剂量在80-480毫克范围；另一部分患者使用吡咯替尼+卡培他滨，吡咯替尼的剂量在160-400毫克，这样也有助于分析联合方案当中，卡培他滨是否会对吡咯替尼产生影响。   根据参与者们在试验过程中提供的1152份血样，研究团队采用模型分析的方式，计算了年龄、总蛋白质水平、止泻药物、卡培他滨等因素的影响，从而得出了前面提到的结论。   之所以要分析总蛋白质水平，是因为吡咯替尼进入人体内会与白蛋白共价结合，如果患者非常缺乏营养，白蛋白水平太低，那么是有可能影响吡咯替尼疗效的。   研究团队表示，吡咯替尼的药物分布受年龄影响有限，是和其它一些小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相同的，所以暂时还不需要根据乳腺癌患者的年龄去个体化用药，但对营养不良患者可能还需要再做研究。而蒙脱石散对生物利用度的影响比较大，可能就需要格外留意了，医生和患者或许都应该避免同时使用这两种药物。     参考文献： [1]. Xu B, Yan M, Ma F, etal. Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer(PHOEBE): A randomized phase III trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020,38(15_suppl): 1003. [2]. Jiang Z, Xu B, Yan M,et al. Pyrotinib combined […]

在乳腺癌的几大类型当中，三阴性乳腺癌属于肿瘤侵袭性强，恶性程度比较高的一种，即使是能够做手术的患者，也有比较高的术后早期复发风险，这与靶向治疗问世前的HER2阳性乳腺癌比较类似。 但激素受体和HER2受体阴性，就使靶向治疗和内分泌治疗，对三阴性乳腺癌患者没有用武之地。虽说免疫+化疗的联合治疗方案在辅助治疗中已经成功，但相关适应症还没有在国内获批，而且免疫治疗的高昂价格也实在很“劝退”，但医生们还有实用又实惠的高招。 来自中山大学肿瘤防治中心的SYSUCC-001研究，就给抗击三阴性乳腺癌的病友们支了一招：在标准的辅助化疗后，再使用卡培他滨进行为期一年的“节拍化疗”，能够有效降低患者的疾病复发、远处转移和死亡风险，其中5年内的复发或死亡风险下降9.8%（5年无疾病生存率82.8% vs. 73%），远处转移风险下降10%，都体现了明显的疗效优势（均为绝对风险）。 节拍化疗降低各项风险 SYSUCC-001研究成果入选2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的口头报告，研究论文也发表在权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上[1]，那么最适合这种疗法降低复发风险的，是哪些三阴性乳腺癌患者呢？ 首先得说说“节拍化疗”这个21世纪才被提出的概念，与传统的化疗一次性短时间内完成，然后患者休息一段时间再进行下次化疗不同，节拍化疗的用药量远低于最大耐受剂量，但化疗更加频繁，比如SYSUCC-001研究中就是每天口服两次卡培他滨，每次650mg/㎡的化疗方案。节拍化疗有多种好处，比如更好地抑制肿瘤血管生成、调节免疫系统增强抗肿瘤免疫力等等[2]。 节拍化疗的作用机制 SYSUCC-001研究入组的443例患者目前随访时间已经达到61个月，其中卡培他滨节拍化疗组有37例患者复发、32例死亡，在辅助化疗后不接受任何特殊治疗的对照组则是56例复发、40例死亡。节拍化疗使患者的复发或死亡风险相对下降了36%（HR=0.64），远处转移风险相对下降40%（HR=0.60），其中骨转移、肺转移的风险降低非常显著，但节拍化疗没有体现降低原处复发风险的明显疗效。 节拍化疗的安全性也比较好，严重不良事件只有17例（7.7%）患者报告的3级手足综合征，91.4%的患者能够完成为期一年的化疗，需要减量或暂时停药的患者不多。而从研究预设的亚组分析来看，不管患者的年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、Ki-67指数、淋巴管侵犯程度及辅助化疗方案如何，节拍化疗患者的复发或死亡风险都比对照组要低。 肿瘤≤2厘米，组织学分级在1-2级、淋巴结阴性、Ki-67指数<30%，化疗仅使用蒽环类药物或紫杉烷类之一的患者，有相对获益更高的趋势，但没有达到统计学上的明显差异，这与研究入组的患者特征有关，比如72.8%的患者组织学分级是3级，那么1-2级的患者就偏少，样本量有限。这些指标能不能提示患者更适合节拍化疗，还有待进一步的证实。 研究预设亚组分析 总而言之，SYSUCC-001这项研究的成功，为早期三阴性乳腺癌患者提供了非常“价廉物美”的降低复发风险方案，因为卡培他滨是已纳入医保的化疗药物，这一治疗模式每年花费可能只有数千元，远远低于免疫或靶向治疗。如果病友们能够有决心坚持每天服药，这种方案还是很有价值的，配合上近年来不断发展的乳腺癌新辅助化疗，或许疗效还能更好。 参考文献： [1]. Wang X, WangS S, Huang H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using LowerDosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival AmongPatients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had ReceivedStandard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, […]

卡培他滨、紫杉醇、曲妥珠单抗等等，你真的了解吗？

什么是节拍化疗？对比传统化疗它有何优势？哪些人群适用？

副作用没那么可怕，及时处理保平安

精华总结在这里

‍来自NCCN指南的最新消息，NCCN结肠癌化疗指南自2004年以来的最大修改：根据国际辅助化疗持续时间评估协作（IDEA）的最新研究成果，低风险III期结肠癌术后含奥沙利铂方案的辅助化疗时间从6个月缩短至3个月，且疗效不变，副作用大幅度降低。此结果即将发表在国际最权威的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上。 IDEA随机入组了12834名患者，根据医生/患者选择去接受3个月或6个月的化疗。 化疗方案为含有奥沙利铂的FOLFOX方案或CAPEOX方案。这两种目前都是III期结肠癌术后的标准化疗方案。 FOLFOX方案：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶 CAPEOX方案即XELOX方案：奥沙利铂+卡培他滨（希罗达） 根据三年无病生存期这一疗效分析，虽然并没有完全达到统计学上的非劣效要求，但是与会的临床专家们一致认为3个月的化疗方案不比6个月的差。 对于使用奥沙利铂的患者而言，外周神经毒性是患者最为苦恼的副作用，很多患者甚至无法坚持下来6个月的全疗程使用。 这次结果显示，3个月方案比6个月方案显著减少了神经毒性的发生率： FOLFOX：17%（3个月） vs. 48%（6个月）； CAPEOX：15%（3个月） vs. 45%（6个月）。 而3级以上外周神经毒性3个月方案同样明显低于6个月方案： FOLFOX：3%（3个月） vs. 16%（6个月）； CAPEOX：3%（3个月） vs. 9%（6个月）。 NCCN修改后的指南[1,2]： 低风险III期的定义是：病理分型T1-3N1。对于这些患者，推荐CAPEOX化疗3个月，或FOLFOX化疗3到6个月。 高风险III期的定义是：病理分型T4N1-2，和T1-4N2。对于这些患者，推荐使用CAPEOX化疗3到6个月，或FOLFOX化疗6个月。 我们从统计数据[3]以及上图可以看出，卡培他滨加奥沙利铂的CAPEOX 3个月方案比FOLFOX 3个月方案效果更好（三年无病生存率 75.9% vs. 73.6%）。 所以，胃肠肿瘤治疗的国际权威专家，来自乔治城大学医院的John Marshall教授呼吁：医生们，如果你手里有III期肠癌化疗的病人，从现在起就改变治疗方案，卡培他滨加奥沙利铂3个月适用于大多数III期病人，只有少数高风险III期病人（T4N2）考虑用FOLFOX 6个月方案[4]。   参考文献： [1] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 23rd Annual Conference. Presented March 22, 2018. [2] https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf [3] American Society of Clinical […]