九大更新要点一文打尽！2022 CSCO乳腺癌指南深度解读

1. T-DM1荣登I级推荐

·对于曲妥珠单抗（H）治疗失败的患者，将T-DM1由II级调为I级 1B的推荐级别。

更新是基于T-DM1针对HER2阳性晚期乳腺癌适应症的获批。在EMILIA研究中T-DM1改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。

EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。

结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。

2. HER2 ADC药物发展迅猛，新增DS8201

·对于曲妥珠单抗（H）治疗失败的患者，II 级推荐中新增 T-Dxd（1A），拉帕替尼+卡培他滨调整为 III 级推荐。

更新是基于DESTINY-Breast03研究结果的发表，与T-DM1相比，DS-8201将患者的疾病进展或死亡风险降低72%。

DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。

共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS，一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 (ORR)、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的 PFS 和安全性。

DS8201的中位随访时间为 16.2 个月，T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为 54.3 岁，99.6% 是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的 HER2 状态为 3+。此外，研究组 59.0% 和对照组 66.5% 的 ECOG 体能状态为 0，分别有 50.2% 和 51.0% 的患者激素受体呈阳性。DS8201 组23.8% 的患者有脑转移，而 T-DM1 组的患者为 19.8%；分别有 70.5% 和 70.3% 有内脏疾病。

在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS8201的PFS为 25.1 个月（95% CI，22.1–NE），而 T-DM1 为 7.2 个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位 OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS8201对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10 -24）

此外，DS8201确认的ORR为 79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而 T-DM1 为 34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P < .0001）。在对DS8201有反应的患者中，16.1% 达到完全反应，63.6% 达到部分反应，16.9% 病情稳定，1.1% 出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为 96.6% 和 76.8%。

3. 马吉妥昔单抗首次获得CSCO指南推荐

·对于曲妥珠单抗（H）治疗失败的患者，III级推荐中新增马吉妥昔单抗+化疗方案（2B）

更新是基于SOPHIA和中国桥接研究结果，马吉妥昔单抗组的中位PFS超过曲妥珠单抗达5.8个月，ORR达22％。

SOPHIA 是一项随机、开放标签III期临床研究（NCT02492711），旨在评估马吉妥昔单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。所有入组的536例患者均曾接受过曲妥珠单抗治疗，除一名患者外，所有

患者先前也接受过帕妥珠单抗治疗，91％的患者曾接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。

入组的536例患者（中位年龄56岁，范围27～86岁），按1∶1随机分为2组，给予随机分组前由研究者选择的化疗方案＋马吉妥昔单抗（266例，每3周15mg/kg）或曲妥珠单抗（270例，每3周6mg/kg，首次8mg/kg）。

截至2018年10月10日，中位随访2.8个月，马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示：马吉妥昔单抗组的中位PFS为5.8个月（95％CI：5.5～7.0），曲妥珠对照组为4.9个月（95％CI：4.2～5.6）；马吉妥昔单抗组ORR为22％（95％CI：17～27），中位DOR为6.1个月（95％CI：4.1～9.1），而曲妥珠对照组的ORR为16％（95％CI：12～20），中位DOR为6.0个月（95％CI：4.0～6.9）。

截至2019年9月10日，中位随访15.6个月，对270例死亡事件进行第二次计划中期分析，马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示：

马吉妥昔单抗组OS为21.6个月（95%CI：18.86～24.05），对照曲妥珠组OS为19.8个月（95%CI：17.54～22.28）；马吉妥昔单抗组总死亡事件131例，对照曲妥珠组总死亡事件139例；总死亡风险：减少11%。

4. TKI药物中新增图卡替尼

这是基于HER2 CLIMB研究结果。在一项关键的 HER2CLIMB 试验（NCT02614794）中评估了与安慰剂（均与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用）相比，图卡替尼对在任何情况下（新辅助、辅助和/或转移性）进展后的 HER2+ 转移性乳腺癌的效果，这些患者都经过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗。在初步分析中（总研究人群随访中位数为14.0个月），图卡替尼将总研究人群的死亡风险降低34%，脑转移患者的进展或死亡风险降低52%！

共612名既往在任何情况下接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2 +转移性乳腺癌患者参加了HER2CLIMB试验。所有患者按2：1被随机分配接受图卡替尼（300mg）或安慰剂，口服每日两次，联合曲妥珠单抗（6mg / kg静脉注射，每21天一次，初始8mg / kg负荷剂量; 允许皮下给药）和卡培他滨（1000mg / m2 口服，每日两次，每21天周期的第1-14天）。基线时有脑转移病史或存在脑转移的患者，包括治疗稳定和活动性（进行性和/或未治疗）脑转移的患者均符合入组条件。

OS的中位随访时间为29.6个月（与初步分析相比增加了15.6个月）。图卡替尼组的OS中位持续时间为24.7个月（95%CI：21.6-28.9个月），而安慰剂组为19.2个月（95%CI：16.4-21.4个月）（死亡HR：0.73，95%CI：0.59-0.90，P = 0.004;图 2A）。图卡替尼组2年估计OS率为51%（95%CI：46%-56%），安慰剂组为40%（95%CI：33%-47%）。所有评估亚组的OS 及HR均有利于图卡替尼组，并且与整体研究人群中的HR一致（图3）。考虑交叉的敏感性分析结果与ITT分析相似，估计的HR范围为0.71至0.72。

图卡替尼组的PFS中位持续时间为7.6个月（95%CI：6.9-8.3个月），而安慰剂组为4.9个月（95%CI：4.1-5.6个月）（疾病进展或死亡HR：0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.00001; 图2 b)。图卡替尼组1年时估计PFS率为29%（95%CI：24%至34%），安慰剂组为14%（95%CI：9%至20%）。在使用图卡替尼组合后，大多数患者（77%）继续接受额外的抗癌治疗。在这些患者中，86%接受了≥1个额外抗HER2方案，17%接受了≥1个额外激素或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗，8%接受了≥1个额外程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抑制剂治疗。在安慰剂组中，有相当比例的患者(82%)在进展后接受额外的抗癌治疗。

5. 新增TKI治疗失败的分层

新增TKI治疗失败的分层，并在此分层的II级推荐中新增抗HER2 ADC药物（如T-DM1、T-DXd等，2A），HP联合其他化疗（2A），另一类TKI+化疗（2A），III级推荐中新增其他未使用的抗HER2靶向药。

1. 走向精准治疗，新增靶向治疗

·紫杉类治疗失败分层中，艾立布林由II级推荐调整为I级推荐，优替德隆+卡培他滨由II级推荐调整为I级推荐，II级推荐中新增“戈沙妥珠单抗”（2A），III级推荐中新增奥拉帕利方案（2A），新增化疗+PD-1抑制剂方案(2B)。

更新是基于ASCENT,OlympiAD,KEYNOTE-355研究结果。

ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究入组了468例患者，主要终点为未脑转移患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）以及安全性。

结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗的中位PFS分别为5.6月和1.7月（HR=0.41；95% CI，0.32-0.52；PP<0.001），中位OS分别为12.1月和6.7个月（HR=0.48；95% CI，0.38-0.92；P<0.001 ），ORR分别为35%和5%。

OlympiAD是一项国际随机多中心的III期临床研究，旨在比较奥拉帕利与标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例既往接受≤2线包括蒽环和紫杉类化疗，BRCA 1/2突变HER2阴性晚期乳腺癌患者，主要终点为PFS。

结果显示，奥拉帕利较化疗可显著延长PFS，两组中位PFS7.0个月 vs. 4.2 个月（HR=0.58，P=0.0009）；客观缓解率（ORR）分别为 60% vs. 29% ；完全缓解（CR）率分别为 9% vs. 2%；奥拉帕利组的不良反应也相对更轻。

在3期试验KEYNOTE-355(NCT02819518)中，K药联合化疗治疗既往未治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC患者，其肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10，在CPS≥1人群中，治疗组间差异无统计学意义。本次报道了不同PD-L1表达情况下的PFS和OS结果。

共有847例患者按2：1随机分至K药+化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2天1、8和15天；紫杉醇90mg/m2天1、8天15；或吉西他滨1000mg/m2+卡铂AUC2天1和8每21天）或安慰剂+化疗组最多35次，或直至进展/无法忍受的毒性。

结果显示，在 CPS 为 10 或更高的患者中，K药和化疗联合治疗的中位 OS 为 23.0 个月，而单独化疗为 16.1 个月（HR，0.73；95% CI，0.55-0.95 ；P = .0093）。K药组的 18 个月 OS 率为 58.3%，而安慰剂/化疗组为 44.7%;此外，在 CPS 至少为 10 的患者中，该组合引起的中位 PFS 为 9.7 个月,而安慰剂组为 5.6 个月（HR，0.66；95% CI，0.50-0.88）。K药组的 12 个月 PFS 率为 39.1%，安慰剂组为 23.0%。且随着CPS表达的提高，OS获益逐渐明显。

2. 白蛋白紫杉醇+PD-L1方案登下历史舞台

·紫杉类治疗敏感分层中，I级推荐去除GP方案，II级推荐中去除白蛋白紫杉醇+PD-L1方案。

更新是基于PD-L1适应症的撤回。基于IMpassion031的研究结果，58% (95% CI, 50%-65%) 的患者在接受T药治疗方案后出现病理完全缓解 (pCR)，而单独接受化疗的患者为 41% (95% CI, 34%-49%) （95% CI，6%-27%；单方面P = .0044）。在具有 PD-L1 阳性的患者亚组中，研究组和对照组的PCR率分别为 69%（95% CI，57%-79%）和 49%（95% CI，38%-61%）。安全性数据与既往研究结果一致，未发现新的安全性信号。

由于不同的研究设计以及不同的研究结果，PD-1抑制剂 及PD-L1抑制剂在三阴性晚期乳腺癌的治疗领域出现了两种不同的结局，目前国内有众多三阴性晚期乳腺癌的免疫治疗研究正在进行，随着一系列循证医学证据的出现以及药物可及性的提高，可以预期在不久的将来免疫治疗会写入CSCO BC指南的I级推荐。