文章来源：肿瘤时间
新型乳腺癌内分泌治疗药物近几年发展迅速，应用越来越广泛，今天为大家带来 CDK4/6 抑制剂的详解。
✦ 何为 CDK4/6 抑制剂？
正常的个体体内都存在一个调控细胞生长、增殖或死亡的精密程序，我们称为细胞周期调控机制。
从本质上而言，恶性肿瘤是一个细胞周期相关性疾病，细胞周期调控机制的破坏导致细胞失控性生长是肿瘤发生发展的共同特征。
哺乳动物的细胞周期中，从 G1 期到 S 期的调控点——R 点是对细胞增殖调控的关键点，只有突破 R 点才能触发 S 期 DNA 复制，实现细胞增殖。因此能够有效阻断 G1 期向 S 期进展的药物成为抗肿瘤药物研发热点方向之一。
细胞周期发展进程主要由周期素（cyclin）和细胞素依赖性刺激酶（CDK）复合物驱动（均为正向驱动），CDK 是调控网络的核心，主导周期的启动、进行和结果。
研究发现，多种肿瘤发生和发展过程中，cyclin/CDK 过度表达或其内源性抑制因子（如 p16 等）表达下降均可导致 CDK 活性失活，出现失控增长。因 CDK 在细胞周期过程中关键作用，CDK 抑制剂成为细胞周期调控药物的关键。
CDK 共有 13 个成员，都属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在所有细胞的增殖和死亡中都起到关键作用，因此广谱的 CDK 抑制剂毒性很大，对患者治疗窗口很窄。
所以选择地抑制部分 CDK 就变得格外重要。通过药物化学家精心挑选，发现了能抑制 CDK4 和 CDK6 两个亚型的药物，我们称为 CDK4/6 抑制剂。
✦ CDK4/6 抑制剂具体分子生物学作用机制是什么？
CDK4/6 抑制剂不同于既往作用于信号传导上游分子的靶向抗肿瘤药物，其能够从源头位置调控细胞周期，将增殖阻滞于 G1 期。
在细胞増殖过程中，细胞周期素 D（Cyclin D）与 CDK4/6 形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。肿瘤抑制蛋白 Rb 一旦发生磷酸化可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子 E2F，E2F 激活进一步推动动细胞周期通过 R 点并从 G1 期进展到 S 期，进入细胞增殖周期。
抑制 CDK4/6 使之无法形成 Cyclin D-CK4/6 复合物，就能够阻滞细胞周期自 G1 期向 S 期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。
✦ 为什么 CDK4/6 抑制剂是乳腺癌内分泌治疗药物？
CDK4/6 是包括雌激素受体（ER）在内的多条信号途径的共同下游靶点。在 ER 阳性乳腺癌中，雌激素信号传导导致了 ER-Cyclin D1-CDK4/6 途径的活性增加，驱动细胞自 G1 期向 S 期进程进而引起细胞增殖，最终引起细胞增殖失控。
因此，抑制 CDK4/6 可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗可以达到双重抑制的效果，在临床前研究中也证实了 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗具有显著的协同作用，因而我们将 CDK4/6 抑制剂看做乳腺癌内分泌治疗药物。
✦ CDK4/6 抑制剂相关药物有哪些？相关研究报道如果？指南推荐如何？
目前已上市的 CDK4/6 抑制剂药物有 3 种分别为：Palbociclib（哌柏西利，辉瑞，国内已上市）、Ribociclib（诺华，FDA 上市，国内未上市）、Abemaciclib（礼来，FDA 上市，国内未上市）。哌柏西利是最早上市也是应用最广的 CDK4/6 抑制剂，其在临床上开展名为 PALOMA 的临床试验，如今已经报道的临床试验已经报道的有 3 项，相关研究结果主要如下：
根据以上临床试验结果，CSCO 乳腺癌诊疗指南（2020 版）推荐意见如下：
TAM，他莫昔芬；AI，芳香化酶抑制剂；NSAI，非甾体类 AI；SAI，甾体类 AI；HDAC，组蛋白去乙酰化酶。
✦ 哌柏西利用法用量和不良反应
哌柏西利推荐的剂量为 125 mg/天，连用 21 天后停 7 天，联用的 AI 需每天服用。
哌柏西利最常见的不良反应为中性粒细胞减少，3/4 级中性粒细胞减少可达到 54%，这与药物作用机制密切相关，对细胞周期阻断同时对增殖活跃的中性粒细胞也有显著的影响。但中性粒细胞减少多为自限性。
如果出现 3 级中性粒细胞减少且恢复时间较长（＞1 周），或在停药后继续治疗的第 1 天复发，需考虑降低剂量，第一次降低剂量为：100 mg/天，第二次降低剂量 75 mg/天，如需进一步降低则终止使用该药。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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