激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来，细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。 CDK4/6抑制剂领域战况激烈， 三巨头—— “全球首创”的哌柏西利、唯一纳入医保的阿贝西利以及中国原研达尔西利在国内陆续上市，而已在国外获批的瑞博西利、曲拉西利也紧随其后。CDK4/6抑制剂在ASCO 2022的表现也可谓“冰火两重天”，今天我们就来看两个重磅研究~ 哌柏西利PALOMA-2： 再遭挫败！最终OS竟爆阴 临床前研究显示，哌柏西利（PAL）能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，与抗雌激素治疗具有协同作用，并能逆转内分泌耐药。基于随机II期PALOMA-1研究，哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究，证实了相较安慰剂（PBO）+来曲唑（LET），PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS （中位PFS：27.6个月vs 14.5个月；HR=0.56 ，95%CI：0.46-0.69；P<0.0001）。在最终PFS分析时，OS数据还不成熟。 PALOMA-2研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分组至PAL组（PAL+LET）或PBO组（PBO+LET）。研究主要终点是由研究者评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、CBR、患者报告结局及安全性。此次分析报告了OS结果。 中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），分别共有43例 （10%） 和5例（2%）患者仍在PAL组和PBO组。 总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：PBO组删失患者比例为21%，PAL组为13%。405例死亡中，PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月（95％CI：49.8-60.8）和51.2个月 （95％CI：43.7-58.9）（HR=0.956，95%CI：0.777-1.177；分层单侧P=0.3378）。哌柏西利对比安慰剂，数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。 排除两组无法随访患者后的敏感度分析显示，PAL组的中位OS为51.6个月（95％CI：46.9-57.1），PBO+LET组的中位OS为44.6个月（95％CI：37.0-52.3）（HR=0.869，95%CI：0.706-1.069）。 PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无病间隔（DFI）>12个月的患者中，PAL组（n=179）和PBO组（n=93）的中位OS分别为66.3 （95％CI：52.1-79.7）和47.4个月（95％CI：37.7-57.0）（HR=0.728，95%CI：0.528-1.005）。 在停止研究治疗的患者中，PAL组和PBO组分别有81%和88%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。其中分别有12%和27%的停药患者接受了后线CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利）治疗。 在安全性方面，哌柏西利组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少，与之前报道的一致。 综上，在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究终点PFS延长超过12个月，次要研究终点OS在数值上有一定程度延长，但未显示出统计学差异。 此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。此前，哌柏西利已在PALOMA-3、PALLAS和PENELOPE-B等 III期试验中屡屡受挫。 瑞博西利MAINTAIN： “屡败屡战”！PFS可获益 CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）已被证明可改善HR+/HER2- MBC患者的PFS和OS。虽然观察性数据表明在进展期持续CDK4/6i和转换ET治疗有潜在获益，但目前尚未有前瞻性试验进行评估。为此， MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±ribociclib对既往在任何CDK4/6i+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。 MAINTAIN研究是一项Ⅱ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入患有可测量或不可测量病灶的HR+/HER2- MBC且在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间进展患者，并按1：1随机分配到氟维司群或依西美坦± ribociclib两组。以往接受过氟维司群治疗的患者转换接受依西美坦作为ET，以往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者则接受氟维司群治疗，如果患者以往没有接受过两者治疗，则由研究者决定患者接受氟维司群或依西美坦治疗，以氟维司群为主。主要终点为PFS。 在120名随机评估的患者中，1例患者因未同时进行ET和ribociclib /安慰剂而被剔除。除1例外，其余均为女性，中位年龄57.0岁。在ET治疗中，99例（83%）患者接受了氟维司群，20例（17%）患者接受了依西美坦治疗。在前线CDK4/6i治疗方面，100例（84%）患者既往接受过哌柏西利，13例（11%）接受过pribociclib，2例（2%）接受过abemaciclib， 4例（3%）接受过哌柏西利加另一种CDK4/6i治疗。 与安慰剂组（中位PFS：2.76个月，95%CI：2.66-3.25）相比，氟维司群或依西美坦+ribociclib组患者PFS显著改善（中位PFS：5.33个月，95%CI：3.25-8.12）（HR=0.56，95%CI：0.37-0.83， p=0.004）。 接受氟维司群治疗的患者中也出现了类似结果，随机分配到ribociclib和安慰剂组患者的中位PFS分别为5.29个月和2.76个月（HR=0.59，95%CI：0.38-0.91，p=0.02）。 在6个月时，ribociclib组有41.2%患者无进展，而安慰剂组仅为23.9%。12个月时，ribociclib组有24.6%患者无进展，安慰剂组仅为7.4%。其他研究终点，如缓解率和安全性将在未来被报告。 MAINTAIN结果表明，对于CDK4/6i治疗后失败的HR+/HER2- MBC患者，跨线再挑战Ribociclib联合内分泌治疗（前线近90%为哌柏西利），可再次获得5.29个月的中位PFS，将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位PFS显著延长近2.5个月。这也是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂Ribociclib进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。 总结 内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。 从2013年到2022年间，包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究，国产原研的DAWNA系列，都在不断地研发和取得进展。虽然“老大哥”此番遭遇挫败，但我们相信随着CDK4/6抑制剂“混战升级”，未来越来越多的中国患者会获益于CDK4/6抑制剂，活得更久、更好！
激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来，CDK4/6抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。 辉瑞旗下的乳腺癌明星产品——哌柏西利是全球首个CDK4/6抑制剂，也是中国市场近十年来第一个获批的HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗药物。而基于PALOMA-3的研究结果，2016年2月，FDA批准哌柏西利联用氟维司群治疗经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。近日，PALOMA-3临床研究再度刷新6年OS数据，并成为第一个利用循环肿瘤细胞（ct）DNA分析评估肿瘤突变谱对OS影响的CDK4/6抑制剂研究。 6年OS率19.1%！ PALOMA-3研究（NCT01942135）是一项国际化、双盲、安慰剂、随机对照Ⅲ期试验，共入组521例在内分泌治疗期间或之后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按2：1随机接受哌柏西利（125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天）+氟维司群（剂量为500mg，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂+氟维司群。患者按绝经状态、既往激素治疗的敏感性和内脏转移情况进行分层。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点为OS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性。 此次更新数据显示，中位随访73.3个月（95% CI， 73.0-74.0）后，哌柏西利组的中位OS为34.8个月（95% CI，28.8-39.9），安慰剂组为28.0个月（95% CI，23.5-33.8）（分层HR=0.81 [95% CI，0.65-0.99]）；哌柏西利组5年OS率（95% CI）为23.3%（18.7−28.2），安慰剂组为16.7%（11.2−23.3）；哌柏西利组和安慰剂组的6年OS率分别为19.1%（14.9 – 23.7）和12.9%（8.0-19.1）。 在既往未接受化疗的晚期乳腺癌患者亚组（n=344）中，哌柏西利组的中位OS为39.3个月（95% CI， 34.5-44.4），安慰剂组为29.7个月（95% CI， 23.8-35.5） （HR=0.72 [95% CI， 0.55-0.94]）。而接受过化疗亚组（n=177）中，哌柏西利组的中位OS为24.6个月（95% CI， 21.3-30.0），安慰剂组为24.3个月（95% CI，18.9-36.3）（HR=0.97 [95% CI， 0.69 – 1.36]）。在大多数亚组中，哌柏西利组都较安慰剂组展示出良好的生存优势。 在探索性终点分析方面，PALOMA-3通过检测ctDNA分析了ESR1、PIK3CA、RB1等17个基因，并分析了基因突变和疗效的关系。报告中更新了ESR1、PIK3CA、TP53不同状态患者的生存数据，结果显示，无论是野生型还是突变型，患者均能获益于联合哌柏西利的治疗。 左右滑动查看 突变负荷的生存分析表明，与安慰剂组相比，低循环肿瘤分数（<10%）与更长的PFS相关（中位PFS [95% CI]， 13.6个月[11.3-16.6]vs 5.5个月[3.7-9.1]；HR=0.46 [95% CI，0.33−0.64）；在OS也观察到类似结果（44.5个月[35.6 – 51.6]vs 28.0个月[23.4-36.3]；HR=0.61 [95% CI， 0.45−0.83]）。 在安全性方面，如2021 ASCO年会上所报告，并未出现新的安全信号。中性粒细胞减少是哌柏西利组组中最常见的不良反应（AE）（哌柏西利vs安慰剂：任何级别，84.3% vs 3.5%）。其他常见AEs包括白细胞减少（任何级别，60.3%）、感染（55.1%）、疲劳（43.8%）、恶心（36.2%）和贫血（32.2%）。 后续治疗方面，18例患者仍在接受治疗，其中15例（4.3%）接受哌柏西利联合氟维司群治疗，3例（1.7%）接受安慰剂联合氟维司群治疗。停止研究治疗后，哌柏西利组的267例患者（76.9%）和安慰剂组的144例患者（82.8%）接受了后续的全身抗癌治疗。总体而言，哌柏西利组患者接受的后续化疗、内分泌治疗、雷帕霉素（mTOR）激酶抑制剂或CDK4/6抑制剂少于安慰剂组患者。 综上，经过超过6年的中位随访，在既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+氟维司群组持续维持OS获益，在内分泌敏感和既往未接受过晚期乳腺癌化疗的患者中尤其明显。更新数据中未观察到新的安全性信号。这项研究继续支持将哌柏西利+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。此外，ESR1、PIK3CA和TP53突变状态可为临床提供预后价值。 总 结 内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。 从2013年到2022年间，包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究，国产原研的DAWNA系列，都在不断地研发和取得阳性结果，展现了CDK4/6抑制剂带来的生存优势。 […]
近年来，CDK4/6抑制剂正在成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局，然而科学家们对于早期乳腺癌的探索之路也从未停歇。 但是，从结果来看，目前只有礼来的阿贝西利的MonarchE研究取得阳性结果，而辉瑞的哌柏西利的PALLAS和PENELOPE-B研究结果均为阴性，诺华的瑞博西利的NATALEE研究结果目前暂未公布，刚刚上市的恒瑞的达尔西利也还未涉足早期乳腺癌。面对众多CDK4/6抑制剂，患者该如何选择？哌柏西利进军早期乳腺癌究竟又为何失利？ 2022年1月7日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表了PALLAS研究的二次分析报告，探讨了哌柏西利停药的预测因素，以及哌柏西利的剂量是否与最终临床结局有关。 PALLAS研究爆阴 停药率不背这个锅！ PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。 结果显示：在5,743例患者分析人群（其中内分泌治疗＋哌柏西利组2840例）中，1,199例(42.2%)在2年前停用哌柏西利，大多数（772例，27.2%）因不良反应停药，最常见的是中性粒细胞减少症和疲乏。两组间ET停药无差异。 哌柏西利治疗的前3个月因非方案定义的原因而停药的患者比例更高，并且随着时间推移而下降。 哌柏西利治疗持续时间的延长与iDFS改善之间无显著相关性 在加权符合方案分析中，与未接受哌柏西利的患者相比，在接受哌柏西利的患者中未观察到iDFS改善（风险比0.89；95%CI，0.72-1.11）。 综合来看，尽管哌柏西利停药率高，但是结果分析表明两组的无浸润癌生存率无显著差异，且与哌柏西利的剂量无关联。不过，停药率说明了早期乳腺癌术后辅助治疗引入新药的困难和挑战，以及需要采取干预措施降低药物毒性、改善医患沟通和支持，有助于提高新药治疗的持久性，并最大程度提高发现药物获益的机会。 阿贝西利成功进军早期乳腺癌 成为首个获批的CDK4/6i！ 2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。 在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。 如预期，Ki-67高表达预示患者预后较差。然而，无论Ki-67指数如何，阿贝西利的疗效是一致的。安全性与既往分析结果一致。 参考文献 https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.01918?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
前言 2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至~今天小编就接着上次的 2021年度盘点丨聚焦三阴乳腺癌，都有哪些新药上市？，继续为大家带来HR阳性篇，请仔细阅读： 01 国产新型HDAC： 恩替诺特改善晚期患者PFS 恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中，恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。 在今年SABCS上发表的这项三期临床实验中，招募了 ECOG 体能状态为 0 或 1 的绝经前或绝经后中国晚期 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例随机分配至接受每周 5 mg 的恩替诺特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰剂+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。独立审查委员会评估的 PFS 是试验的主要终点；总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR) 和安全性作为次要终点。每8周进行一次肿瘤评估。 结果显示，恩替诺特组的中位 PFS 为 6.32 个月（95% CI，5.30-9.11），而使用安慰剂+依西美坦的中位 PFS 为 3.72 个月（95% CI，1.91-5.49），恩替诺特降低了 26% 的疾病进展或死亡风险。（HR，0.74；95% CI，0.58-0.96；P = […]
要点提示 The Lancet Oncology：纳武利尤单抗 vs 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（CheckMate-459研究）疗效数据公布 J Clin Oncol：哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS试验结果公布 前沿：早期持久深度缓解！传奇生物公布BCMA CAR-T最新数据 前沿：疗效惊艳！礼来、默沙东公布BTK C481S抑制剂最新数据 01 The Lancet Oncology：纳武利尤单抗 vs 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（CheckMate-459研究）疗效数据公布 在Ⅰ-Ⅱ期CheckMate-040研究中，单药纳武利尤单抗在晚期肝细胞癌患者中显示出持久的反应、可控的安全性和有前景的生存期。近日，The Lanccet Oncology在线发表了一项研究，旨在晚期肝细胞癌患者的一线环境中比较纳武利尤单抗单药治疗与索拉非尼单药治疗的疗效。 研究发表截图 CheckMate-459研究是一项多中心、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究。该研究纳入年龄至少为18岁的不符合手术条件或患有该疾病经手术或局部治疗后进展，且经组织学确诊的；既往未接受过肝细胞癌全身治疗、Child-Pugh A级和东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分为0或1分，且无论病毒性肝炎状态如何的患者。 患者按1：1比例随机分配接收纳武利尤单抗（每2周静脉注射240 mg）或索拉非尼（400 mg，每天口服两次），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是在意向治疗人群（ITT）中评估的总生存期（OS）。在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。 2016年1月11日至2017年5月24日期间，743名患者被随机分配接受治疗（纳武利尤单抗组：n=371；索拉非尼组：n=372）。在主要分析中，纳武利尤单抗组的中位随访时间为15.2个月，索拉非尼组为13.4个月。纳武利尤单抗组的中位OS为16.4个月（95%CI：13.9-18.4），索拉非尼组为14.7个月（95％CI：11.9-17.2）。 纳武利尤单抗组和索拉非尼组最常见的3级或以上治疗相关的不良事件是掌跖红肿感觉障碍[1（<1％）vs 52（14％）]、天冬氨酸转氨酶升高[22（6%）vs 13（4%）]和高血压[0 vs 26 （7%）]。接受纳武利尤单抗治疗的43名（12%）患者和接受索拉非尼治疗的39名（11%）患者报告了严重的治疗相关不良事件。纳武利尤单抗组4例死亡和索拉非尼组1例死亡被评估为与治疗相关。 该项研究证实，与索拉非尼相比，一线接受纳武利尤单抗治疗并未显著改善OS，但在晚期肝细胞癌患者中观察到了临床活性和良好的安全性。因此，对于酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物有禁忌或存在较大风险的患者，纳武利尤单抗可能是一种治疗选择。 02 J Clin Oncol：哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS试验结果公布 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂可改善晚期乳腺癌患者的预后。哌柏西利是一种口服CDK4/6抑制剂，获批用于治疗激素受体阳性（HR＋）的晚期乳腺癌；但在HR＋的早期乳腺癌辅助治疗中，哌柏西利联合内分泌治疗的治疗价值尚未得到证实。日前，J Clin Oncol在线发表了PALLAS研究结果，该项研究旨在探索在HR＋的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗能否改善预后。 研究发表截图 PALLAS研究是一项前瞻性、多中心、随机开放标签的Ⅲ期临床研究，纳入年龄≥18岁且组织学确诊的HR＋、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者。患者1：1随机分配接受哌柏西利治疗2年联合标准辅助内分泌治疗或单独辅助内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，联合或不联合卵巢功能抑制，至少5年）。主要终点是无浸润性疾病生存率；次要终点是无浸润性乳腺癌生存率、远处无复发生存率、局部无复发生存率和OS。 2015年9月1日至2018年11月30日，2884例患者随机分配至哌柏西利联合内分泌治疗组，2877例患者分配至单独内分泌治疗组。中位随访时间为31个月。516例（9.0%）患者发生主要终点事件，其中哌柏西利联合内分泌治疗组253例（8.8%），单独内分泌治疗组263例（9.1%），两组结果相似（4年无浸润性疾病生存率分别为84.2% vs 84.5%；HR＝0.96；95%CI：0.81-1.14；P=0.65）。 两组的次要终点也没有差异：4年无浸润性乳腺癌生存率分别为85.4% vs 86.0%；远处无复发生存率：86.2% vs. 87.8%；局部无复发生存率：96.8% vs 95.4%；OS率：93.8% […]
今日，国家医疗保障局召开新闻发布会公布 2021 年国家医保药品目录调整结果。共计 74 种药品新增进入目录，11 种药品被调出目录。其中抗乳腺癌药新增了3种：阿贝西利、马来酸奈拉替尼和甲磺酸艾立布林注射液。2021 年国家医保药品目录内药品总数 2860 种，将于 2022 年 1 月 1 日正式执行。 1 // 阿贝西利首次纳入医保！ 老对手哌柏西利再遭滑铁卢 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗；或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比，一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂的一线疗效基本相当，在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元，对于普通老百姓来说还是有些负担的。这次的阿贝西利进入医保会惠及更多患者，让更多的乳腺癌同胞们能够用上CDK4/6抑制剂。期待医保价格的正式公开~ 阿贝西利获得NMPA批准是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。 在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。 […]
今日（12月3日），2021年医保谈判结果目录正式公布。一批往年进入医保初审目录，但却无缘医保，今年“复战”的品种，成为关注焦点。 结果显示： 绿谷【GV-971】、渤健【SMA罕见病药物诺西那生钠】等“明星”药物成功入围； 恒瑞医药【甲苯磺酸瑞马唑仑】、人福药业【苯磺酸瑞马唑仑】等二次交锋对手；西安杨森的【达雷妥尤单抗注射液】等“再战品种”均成功入围； 但今年二次谈判的信立泰【特立帕肽】却再次无缘医保… 此外值得注意的是，O药、K药、辉瑞【哌柏西利】等三次入围的品种也依然未进…… 值得一提的是，以上大部分产品在今年医保谈判之前都已经拦腰降价，拉开背水一战攻势。 // >>>>>>>>>成功入围分界线<<<<<<<< 绿谷GV971 2020年结果：未进入当年医保目录 2021年结果：成功进入医保新增目录 中国上市时间及其他进展 2019年11月，由中科院上海药物研究所的耿美玉教授和绿谷制药共同研发的GV-971在我国获CDE批准有条件上市。 2020年，GV-971进入医保谈判，但最终因为价格与预期不符原因落选。 2021年，GV-97再次医保谈判，最终成功入围。 价格 据悉，GV-971在国内的售价为是895元/盒，“36周治疗期”的费用为3.2万人民币左右。 2021年4月，GV-971在国内开启“6+3赠药计划”，患者最多可获赠12盒药品（大约价值1万元）。 此次成功进入医保新增目录。降幅每盒895元至296元，患者今后最低可自付<600元/月,新浪医药将持续关注。 同类产品 2021年，随着FDA加速审批渤健单抗药物Aduhelm上市（5.6万美元/年），全球医学界在阿尔茨海默病的研究进展取得多项重大突破，相关讨论也再次掀起高潮。 渤健诺西那生钠 2020年结果：未进入当年医保目录 2021年结果：成功进入医保新增目录 2021同类产品谈判结果：罗氏Risdiplam（中文通用名：利司扑兰口服溶液用散） 未进入医保新增目录 全球及中国上市时间 2016年12月，渤健的诺西那生钠注射液（Spinraza）在美国获批，成为全球首个SMA精准靶向治疗药物。 2019年2月，诺西那生钠注射液在中国上市，用于治疗5q脊髓性肌萎缩症（SMA），并成为中国首个治疗SMA的药物。 价格 2020年，国家医保目录启动调整，诺西那生钠入围，但结果未进2020年医保目录。 2021年1月，渤健推出新的援助方案：患者第一年自付诺西那生钠注射液的费用从原有的约140万元降低至55万元，降幅约60%；之后每年的自付费用从原有的平均每年约105万元降低至55万元，降幅约50%，似乎早已为今年再战医保铺路。 此外，值得注意的是，除国家医保以外，成都等一些地方医保已经将诺西那生钠纳入报销范围，患者每年最低可自付2-3万元即可使用诺西那生钠治疗。 此外，广州“穗岁康”、佛山“平安佛”等普惠型保险（商保）也将诺西那生钠纳入，综合来看，患者每年只要100元-180元左右，就能获得最高累计200多万元~300多万元的医疗保障。 2021年，诺西那生钠二次入围，今年结果显示，成功进入2021年医保新增目录。 同类产品 在国际市场上： 国际上获批的脊髓性肌萎缩症药物还有诺华的Zolgensma，目前该药暂未在中国上市。 在中国市场上： 罗氏的口服小分子化合物利司扑兰：2021年6月，利司扑兰在国内获批，用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA），这是首个在中国获批治疗SMA的口服疾病修正治疗药物。 据悉，该药每瓶售价63800元，患者援助方案为“买3瓶赠送6瓶”，相当于慈善援助后单瓶价格为21267元，年费用约30万元-100万元不等。目前新浪医药暂未获悉最新价格动向。 今年，利司扑兰同样赶上谈判“班车”，但结果显示，未进入今年医保新增目录。 恒瑞医药注射用甲苯磺酸瑞马唑仑 VS 人福医药苯磺酸瑞马唑仑 […]
点击蓝字 关注我们 2021年国家医保谈判已于今日正式落下帷幕，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》，共育58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，其中乳腺癌相关的有7种：哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、帕妥珠单抗注射液、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林。具体价格和最终结果还暂未公开，关注“汝爱一生”小编还会持续报道医保相关内容~敬请期待~~ 两大CDK4/6i价格战即将拉开！ 哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；在价格方面，哌柏西利目前的价格是125mg：13667元（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 总的来说，在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 此外，monarchE证实，阿贝西利是第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明能够改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 这两款CDK4/6究竟谁能正式录入医保？期待最终结果。 骨保护抑制剂：地舒单抗 地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。今年，地舒单抗又主动申报再次调整价格，期待它的最终结果。 在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。在一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，直接比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。 标准一线治疗“双妥”好搭档：帕妥珠单抗 帕妥珠单抗于18年底在中国获批了首个适应症用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗； 又于19年底批准了第二个适应症联合曲妥珠单抗和多西他赛联用于尚未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。 在2019年医保谈判中，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗一起列入国家乙类医保，曲妥珠价格为5500元/支，帕妥珠价格为4955元/支。在本次医保谈判中将新增帕妥珠单抗的第二个适应症，造福更多乳腺癌患者。 帕妥珠单抗一线治疗适应症的获批主要是基于CLEOPATRA临床研究和来自中国人群的PUFFIN研究两项研究结果。CLEOPATRA研究结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛可以使HER2阳性晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）延长到18.7个月，中位OS达到了57.1个月；PUFFIN研究中的PFS获益趋势和全球数据一致，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗将患者复发和死亡风险降低了31%。 接力曲妥珠单抗：马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 与乳癌其他HER2的小分子药物类似，奈拉替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。在一项ExteNET研究中，探索对于早期HER2阳性乳癌赫赛汀+化疗治疗后疾病控制的情况下，继续加用奈拉替尼的延长巩固治疗。 结果显示：与安慰剂相比，奈拉替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异HR=0.67;P=0.0046。在2018年CSCO大会上，徐兵河教授报告了ExteNET临床研究中针对亚洲和中国患者的5年随访数据。疗效方面，与全球数据相比，奈拉替尼在亚洲和中国亚组中显示出5年无侵袭性疾病生存期（iDFS）相似的获益。亚洲组复发风险相对降低46%，中国亚组复发风险相对降低40%。 国药之光：西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 […]
超过一半以上的乳腺癌患者会出现ER或PR的阳性表达，如果这些ER或PR阳性患者在治疗中或治疗后出现远处转移或初诊时即出现远处转移，这便是HR阳性晚期乳腺癌。 相较于传统的内分泌治疗药物，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗可使生存期翻倍，是乳腺癌领域的新贵产品。CDK4/6i疗效如此之好，那么谁与它搭配可以使1+1>2，让患者的总生存期更上一层楼呢？今天小编就带大家一起来探讨一下谁是CDK4/6i的最佳拍档！ 抗乳腺癌王牌——CDK4/6抑制剂 2019年，乳腺癌市场总额为202亿美元，主要来自治疗HER2+患者的HER2靶向药和治疗HR+患者的CDK4/6i（占销售额的68%！）。 到2029年，CDK4/6i预计将占乳腺癌市场份额的69%，约140亿美元！ 在众多不同类型乳腺癌治疗中，仅仅CDK4/6i一项就占了超过一半的总市场份额，证明CDK4/6i对HR+晚期乳腺癌患者的重要性。 CDK4/6抑制剂是作用于细胞周期并阻止G1至S期的进展。细胞从G1到S期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通过CDK4/6对其进行修饰,该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。CDK4/6抑制剂治疗可防止Rb磷酸化，从而引起G1细胞周期停滞，阻止细胞分裂。 目前，临床上可使用三种CDK4/6抑制剂（即palbociclib，ribociclib和abemaciclib） 谁是CDK4/6i的最佳内分泌拍档？ CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗已是临床上常见的组合方式，CDK4/6i+内分泌治疗是一种很好的克服内分泌耐药的方案。因为如果当患者对内分泌治疗全面耐药之后，仅仅通过一个靶点或靶向药物去逆转耐药是很困难的。那么该选择哪种组合更好？AI还是氟维司群？ 2021 年10 月 7 日，美国医学会肿瘤学杂志《JAMA》上发表了一篇文章，旨在评估细胞周期蛋白依赖性激酶 4 / 6 抑制剂哌柏西利在先前未经治疗的内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌中的最佳内分泌搭档（氟维司群vs来曲唑）是哪个？ 选择性雌激素受体下调剂——氟维司群也是常用于既往内分泌治疗（包括NSAI）后进展的患者的内分泌药物；因此，广泛用于治疗内分泌耐药的、HR+、ERBB2阴性转移性乳腺癌患者。三项III期试验也证实了在氟维司群中加用CDK4/6抑制剂对经治患者的获益，使中位PFS从氟维司群单药治疗的3.8-11.4个月，提升到联合治疗的9.2-18.8个月，显著延长了患者的无进展生存期。同时，在没有CDK4/6抑制剂的情况下，该患者群体中氟维司群的表现优于来曲唑。 那么，在一线治疗方案中氟维司群与哌柏西利联用时是否也优于来曲唑呢？ PARSIFAL研究是在2015年7月30日至2018年1月8日进行的一项国际、随机、开放性、2期临床研究。受试者为既往未接受过转移性治疗且符合内分泌敏感标准的激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌患者。按1:1比例随机接受哌柏西利 + 氟维司群或来曲唑治疗。分层因素为疾病表现类型（新发vs复发）和是否存在内脏受累（是vs否）。主要结局和指标主要终点是研究者根据实体瘤疗效评价标准第1.1版确定的无进展生存期。 结果显示：共有486例女性（中位年龄=63岁）接受了随机化分组。 氟维司群+哌柏西利组的中位无进展生存期（根据研究者评估）PFS为27.9个月（95%CI，24.2-33.1个月）； 来曲唑-哌柏西利组的中位PFS为32.8个月（95%CI，25.8-35.9个月）（风险比，1.13；95%CI，0.89-1.45；P = .32)。 该结果在各分层因素间一致。 氟维司群+哌柏西利和来曲唑+哌柏西利组的客观缓解率(46.5%vs 50.2%)和3年总生存率(79.4%vs 77.1%)没有显著差异。 治疗组间3-4级不良事件相当，未发现新的安全性信号。未报告治疗相关死亡。 结果可以说是让人大吃一惊！尽管氟维司群+哌柏西利表现出了显著的抗肿瘤活性，在单独使用时，氟维司群的表现也更优于来曲唑，但从该随机临床试验未能确定该方案与来曲唑+哌柏西利组合相比可以改善内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期。 看来，联合治疗的道路还需要科学家们持续的探索ing…… 参考资料： Llombart-Cussac A, Pérez-García JM, Bellet M, Dalenc F, Gil-Gil M, Ruíz-Borrego M, Gavilá J, Sampayo-Cordero M, Aguirre E, […]
HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌可以显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。至今为止，FDA已批准3款CD4/6抑制剂的上市申请：哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利。近日，美国癌症学会《Cancer》在线发表了关于CDK4/6抑制剂用于早期乳腺癌辅助治疗的三个关键性研究的长篇综述。大战在即，谁与争锋？谁输谁赢，一探究竟！ 早期三足鼎立， 阿贝西利统治所有？ 目前，仅有三项早期乳腺癌术后CDK4/6抑制剂辅助治疗随机对照研究结果公布：哌柏西利的 PALLAS和PENELOPE-B，以及阿贝西利的MonarchE。 PALLAS研究： PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究。最终录入5600例符合条件的HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分配到接受2年的哌柏西利+内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。在2020年的ESMO大会上报告了第二次分析结果：中位随访23.7个月后，两组的3年IDFS率均为88%（HR=0.93；P =0.51)， 哌柏西利+内分泌组DRFS率为89.3%，单独内分泌组则为90.7%（HR=1.00；P=0.9997），所有的亚组分析也未见哌柏西利表现出显著生存获益。不良事件方面，3或4级中性粒细胞减少症在哌柏西利联合组患者中更为常见（61.3%对0.4%），42.2%的患者未完成预计的2年治疗时间而终止治疗。 PENELOPE-B研究： PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，共纳入1250例患者。截止2020年9月25日，中位随访42.8个月后，结果显示：哌柏西利联合治疗组和对照组的IDFS未见显著差异（HR，0.93；95％CI ，0.74-1.17；P =0 .525）研究没有达到延长iDFS的主要终点。同样，哌柏西利联合治疗组与对照组的总生存率也无显著差异（HR，0.87；95％CI，0.61-1.22；P = 0.420）。安全性方面，与对照组相比，哌柏西利联合治疗组患者3/4级不良事件的发生率更高（80％ vs 20％；P <0.001），尤其是3/4级血液学不良事件（73％ vs 1％；P <.001）。 Monarch E研究： MonarchE研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，纳入了5637例高风险、淋巴结阳性的HR+/HER2-早期乳腺癌的患者。入组人群须满足以下两个条件之一：1.淋巴结转移超过4枚（N2/N3）。2.淋巴结转移1-3枚（N1）同时符合以下之一：肿瘤大于5cm，病理分级3级，KI67>20%。研究结果显示：中位随访19个月，阿贝西利联合治疗组的2年无浸润性疾病生存率（iDFS）为92.2％，而单纯内分泌组为88.7％。与单独接受内分泌治疗相比，阿贝西利联合治疗降低了浸润性疾病复发风险25％（HR: 0.747; 95％CI，0.598~0.932;P=0.0096）。同时也改善了远处无进展生存期（DRFS），阿贝西利联合治疗组的2年DRFS率为93.6％，而仅内分泌治疗为90.3％（HR: 0.717; 95％CI，0.559~0.920; P=0.0085）。阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，28%的患者早期停用了阿贝西利，其中17%因为不良反应停药，50%的停药事件发生在治疗前5个月内。 三组试验： 同中有异，结果却截然不同！ 这三个试验都是针对CDK4/6抑制剂用于HR+/Her2-乳腺癌术后辅助治疗的研究，虽然试验设计有许多相似之处，但是研究之间的几个重要差异或许可以解释其截然不同的结果。 首先MonarchE研究中位随访仅19个月，而PALLAS研究中位随访了24个月、PENELOPE-B研究中位随访了43个月，MonarchE研究的中位随访时间相对较短，继续关注接下来早期乳腺癌患者能否从中获得早期获益很关键；其次，从药物原理上来看，阿贝西利能够覆盖CDK9的活性，这是其他两种CDK4/6抑制剂所不具备的优势，因此可能对肿瘤细胞具有更强的抑制作用；从患者依从性上来讲，阿贝西利的中性粒细胞减少发生率更低，Monarch E研究有28%的患者停药，PALLAS研究停药率高达42%，只有不到三分之一的患者完成了2年的治疗，这可能也是PALLAS哌柏西利失利的原因之一。但是随后哌柏西利的PENELOPE-B研究停药率为20%，也依然未能到达主要研究终点。 因此，筛选阿贝西利辅助治疗获益人群很重要，迄今为止除了雌激素受体之外尚还没有明确的生物标记物可以预测CDK抑制剂的治疗获益。基于Monarch E的结果，N1和Ki-67高表达的患者使用阿贝西利较为合理，未来期待科学家们进一步研究明确获益人群，从而避免不需要此类药物的患者产生不必要的经济负担和身体负担。 参考资料 Dhakal A, Falkson C, O’Regan RM. Adjuvant cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition in hormone receptor-positive breast cancer: One […]
文章来源：汝爱一生 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂是治疗转移性雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2) 阴性乳腺癌的支柱。其中哌柏西利是首个获批的一款CDK4/6抑制剂，可与芳香酶抑制剂联合用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。在这里我们报道了一位乳腺癌患者在使用哌柏西利期间发生了肺炎，供大家参考和给予警惕。同时在2021CSCO乳腺癌诊疗指南上还提出了CDK4/6i相关不良反应的科学管理措施，让我们一起来学习一下吧~ 真实案例分享 一位 67 岁绝经后女性患者于 2019 年 2 月被诊断出患有转移性激素受体阳性乳腺癌。影像学显示患者有多发性骨转移，双侧胸膜下转移灶很少（<1 cm）。她因右股骨颈病理性骨折曾接受了切开复位内固定术。乳房肿块活检显示浸润性导管癌 1 级，雌激素受体 (ER) + (Allred 8/8)，孕激素受体(PR) + 和 HER2 阴性。同时，她还是一个控制稳定的高血压患者（两年前确诊），并且伴有支气管扩张，没有明显体征。 图 1. 开始使用 CDK 4/6 抑制剂 (Palbociclib) 之前患者的高分辨率 CT 胸部。 患者开始每 3 个月服用一次唑来膦酸+哌柏西利+来曲唑。乳房病灶明显缩小，乳房溃疡愈合，骨痛得到临床改善。四个月后，患者出现干咳和劳累时呼吸困难加重，没有发烧或前驱疾病史。没有中性粒细胞减少症，肾或肝功能障碍。动脉血气显示低氧血症和1型呼吸衰竭。患者的高分辨率计算机断层扫描 (CT) 胸部影像（图 2）与她的基线影像（图 1）进行了对比，结果显示双侧肺野多处新的斑片状和融合性磨玻璃影（GGO），提示急性间质性肺病（ILD）。 图 2. 在开始使用 CDK 4/6 抑制剂 (Palbociclib) 治疗三个月后，在临床恶化时间点拍摄的患者高分辨率 CT 胸部。 包括血液和痰培养在内的综合检查显示细菌、分枝杆菌、真菌感染、流感和卡氏肺囊虫均为阴性；包括抗核抗体、双链 […]
文章来源：汝爱一生 7 月 30 日，国家医保局发布《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》，共计 271个药品通过初步形式审查，其中有58类抗肿瘤药物，乳腺癌相关的有7种：哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、帕妥珠单抗注射液、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林。 两大CDK4/6i价格战即将拉开！ 哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；在价格方面，哌柏西利目前的价格是125mg：13667元（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 总的来说，在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 此外，monarchE证实，阿贝西利是第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明能够改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 这两款CDK4/6究竟谁能正式录入医保？期待最终结果。 骨保护抑制剂：地舒单抗 地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。今年，地舒单抗又主动申报再次调整价格，期待它的最终结果。 在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。在一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，直接比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。 标准一线治疗方案搭档：帕妥珠单抗 帕妥珠单抗于18年底在中国获批了首个适应症用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗； […]
文章来源：汝爱一生 HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂哌柏西利，阿贝西利和瑞波西利用于治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌。 截至2021年初，辉瑞的哌柏西利作为国内上市的唯一一款CDK4/6抑制剂，以高昂的价格近乎“垄断”了中国市场。直到今年1月5日，礼来的阿贝西利正式在中国获批，成为国内第二款CDK4/6抑制剂，打破了CDK4/6抑制剂在中国市场的僵局，哌柏西利也不再是“一枝独秀”，患者自此拥有了更多的用药选择。 那么对于之前用过哌柏西利的患者来说，还能不能再使用阿贝西利呢？ 2021年3月24日，美国《国家综合癌症网络杂志》在线发表了一项关于探索阿贝西利治疗晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者的临床疗效的研究报告。 #哌柏西利进展后，阿贝西利仍然有效！# 截至2019年5月1日，共87例激素受体阳性晚期乳腺癌哌柏西利耐药后的患者继续接受阿贝西利治疗，研究者们对其临床特征、结局、毒性、生物学预测标志物进行了回顾性分析。 经历了CDK4/6抑制剂（哌柏西利）治疗的患者再使用阿贝西利治疗的耐受性良好，仅有9.2%的患者因为毒性反应而非疾病进展中断了阿贝西利的治疗。大多数哌柏西利耐药的患者（71.3%）接受阿贝西利治疗前间隔了至少1个非CDK4/6抑制剂方案。然后再接受阿贝西利＋抗雌激素药物，其中氟维司群占47.1%，芳香酶抑制剂占27.6%，其余患者接受阿贝西利单药治疗（19.5%）。结果显示：中位无进展生存5.3个月，中位总生存17.2个月，这与MONARCH-1研究阿贝西利单药治疗难治型激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的结果相似。对于阿贝西利治疗期间疾病快速进展的患者，RB1、ERBB2、CCNE1基因突变发生率显著较高。 可以看出，一部分激素受体阳性的晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者仍然可以从阿贝西利治疗中获益，期待更大规模的样本研究对CDK4/6抑制剂治疗交叉耐药的分子学预测标志物，并更好地分析哌柏西利耐药患者阿贝西利有效的分子特征。 #阿贝西利造福中国晚期HR阳性乳腺癌患者# 贝西利在中国获批是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 同时，阿贝西利单药治疗中国晚期HR阳性乳腺癌患者也有一定的肿瘤缓解率。2021年1月25日，《靶向肿瘤学》发表了一项I3Y-CR-JPBR研究报告，探讨了阿贝西利单药治疗对中国晚期癌症患者的疗效及安全性。 共有25例癌症晚期患者（其中乳腺癌21例、肺癌3例、口腔鳞状细胞癌1例）按1∶1随机分为两组，每12小时口服阿贝西利150毫克（12例）或200毫克（13例）。 结果显示，未见完全缓解，其中2例乳腺癌患者（8%）获得部分缓解，150毫克和200毫克各1例；缓解＋稳定患者17例，其中乳腺癌16例。疾病控制率为68.0%，其中乳腺癌控制率为76.2%。大多数治疗相关不良事件严重程度为1或2级，发生率最高的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（32%）和血小板减少（24%）。 该研究证明了阿贝西利单药治疗中国癌症患者的疗效及安全性，有待进一步扩充样本研究进行考证。 相信未来会有更多CDK4/6抑制剂全面改变HR阳性乳腺癌的临床治疗格局，也期待更多的相关数据公布，惠及更多的乳腺癌患者。 参考资料 PMID:33761455 DOI: 10.6004/jnccn.2020.7662
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