一个荣登JCO，一个攻坚胰腺癌，这两个KARS抑制剂值得关注丨肿瘤情报

Adagrasib（MRTX849）是一种口服、高选择性、小分子KRAS^G12C抑制剂。近日，一项首次报道Adagrasib应用于非小细胞肺癌、结直肠癌和其他含有KRAS^G12C突变的实体肿瘤患者的I/IB期的研究结果发表在Journal of Clincal Oncology。研究表明， Adgrasib （600mg每日两次）在携带KRAS^G12C突变的晚期实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性，且耐受性良好。

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本研究中，研究者共招募了25名晚期KRAS^G12C突变实体瘤患者。患者口服Adagrasib 150mg每日一次、300mg每日一次、600mg每日一次、1200 mg每日一次，或600mg每日两次。研究者对安全性、药代动力学和临床活性进行了评估。

结果显示，基于安全性、耐受性和观察到的药代动力学特性，推荐的II期剂量（RP2D）为600 mg每日2次，尚未正式定义最大耐受剂量。中位随访19.6个月后，15例KRAS^G12C突变的非小细胞肺癌患者中，有8例（53.3%；95% CI：26.6%-78.7%）使用Adagrasib 600mg每天两次治疗后，基于 RECIST评估达到确认的部分缓解，中位缓解持续时间为16.4个月（95% CI：3.1-不可估计），中位无进展生存期（PFS）为11.1个月（95% CI：2.6-不可估计）。两名KRAS^G12C突变型结直肠癌患者中，有一名患者使用Adagrasib 600 mg每天两次治疗后获得了部分缓解（缓解持续时间4.2个月）。在接受RP2D的患者中，最常见的治疗相关不良事件是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳。

由于担心潜在的免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS），原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者常被排除在CAR-T研究之外。近日，一项在高度难治性PCNSL患者群体中进行的I/II期临床试验结果发表在BLOOD杂志。总体而言，靶向CD19的CAR-T产品Tisagenlecleucel在PCNSL这一高度难治的患者群体中安全有效。

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在这项研究中，12名复发性PCNSL患者接受Tisagenlecleucel治疗，中位随访时间为12.2个月。有7名患者（58.3%）观察到1级细胞因子释放综合征（CRS），在5名患者（41.6%）中观察到低级ICANS，只有1名患者观察到3级ICANS。7名患者（58.3%）出现缓解，其中有6名患者（50%）出现完全缓解（CR），3名患者在数据截止时持续完全缓解。没有与治疗相关的死亡。Tisagenlecleucel在外周血中倍增并转运到中枢神经系统（CNS）中。探索性分析发现，与基线相比，在输注后患者的脑脊液（CSF）中发现了T细胞、CAR-T细胞和巨噬细胞。

近日，安进（Amgen）公司宣布了其KRAS^G12C抑制剂Sotorasib临床研究最新结果。Sotorasib在携带KRAS^G12C突变的晚期胰腺癌患者中展现了可观的活性和获益/风险比。

在38名经过多线治疗的晚期胰腺癌患者中，Sotorasib治疗的客观缓解率为21%，疾病控制率为84%。在中位随访时间为16.8个月时，中位缓解持续时间为5.7个月，中位PFS为4个月，中位总生存期接近7个月。

近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）近日公示，奥赛康药业靶向c-MET的小分子抑制剂ASKC202获得临床试验默示许可，适应证为晚期实体瘤。此前，ASKC202已在临床前研究中证明了其活性，有望为c-MET基因突变患者提供新的治疗选择。

参考文献：

1.Ou SI, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1) [published online ahead of print, 2022 Feb 15]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102752. doi:10.1200/JCO.21.02752

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02752

2.Frigault MJ, et al. Safety and Efficacy of Tisagenlecleucel in Primary CNS Lymphoma: A phase I/II clinical trial [published online ahead of print, 2022 Feb 15]. Blood. 2022;blood.2021014738. doi:10.1182/blood.2021014738 https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2021014738/484042/Safety-and-Efficacy-of-Tisagenlecleucel-in-Primary?redirectedFrom=fulltext

3.https://mp.weixin.qq.com/s/l9Ynp1oXtsraTxRlqnSuRA4.

4.https://mp.weixin.qq.com/s/Yawf959Lkk0YZWWf7GfVOg