肿瘤治疗正迎来突变时期，大批的新药高歌猛进，确实在数据上也成碾压之势。由于信息的发达及交流的便捷，患者和家属不再是盲人摸象，医患关系随之出现很多新变化。见到越来越多病友有较强的学习能力，敢于对医生的治疗方案提出质疑。
1、国内医疗资源严重匮乏，肿瘤领域集中在北上广津等大城市，2、3线及基层你需要足够的运气才能碰上强又好的医生，信任自然大打折扣。而多数病友又根本无法承受背井离乡就医的不便和经济压力。
2、医患双方出发点略有偏差。患者肯定是挽救生命，高质量延长存活期。而从医生角度，除了患者的要求，还必须考虑用药的规范和安全。（那些有私利的医生就不提了）这样在指南一二三线治疗顺序上或超适应症用药上存在分歧就不足为怪了。
因此，不少病友特别是在二线以后的治疗上开始尝试自己制定方案，甚至自己国外买药或家中治疗的情况也不鲜见。可谓是逼上梁山，令人唏嘘。我本人也属超适应症用药，特别敬佩这些病友的勇气和坚持。但无论何种方式，都应该思考：如何做到或尽可能做到科学治疗、降低风险、获益最大化。
先来了解相关的一些概念：
1、循证医学Evidence Based Medicine （直译：以证据为基础的医学，详细请百度），主要是讲证据重于经验（包括专家）。
2、新药数据主要出自临床试验。临床试验四期的概念如下： I期：主要了解药物的安全性，找出安全剂量和合适给予方式。
一般参加者：数名至三十名。 II期：探索药物的疗效及安全性。一般为：几十名至一百名。 III期：为大型临床试验，将新药和新疗法与现有标准比较，以随机、双盲等方式进一步证实疗效及安全性。一般为：上百到数千人。 IV期：药品获批上市后的追踪和监测，评价长期的有效性和安全性。一般为：数百到数千人。
3、FDA批准新药上市后，NCCN常常会扩大其批准的药物适应症作出指南推荐。 因此，同是试验结果，不同期的意义大不同，你还要通过试验人数，试验目的，入组的标准等等来判断证据的强弱。
梳理一下，证据强弱大概顺序应该是： FDA获批适应症〉NCCN指南〉III或IV期临床试验阳性结果〉II期临床〉I期临床〉个例成功经验 “大概”而非“绝对”的原因：
1、精准医疗的要求。个体差异不可回避，循证医学和精准医疗并不矛盾，完美结合就是基于数据的个体化方案。
2、临床试验结果出炉到指南或获批适应症有一定的时间差。 可见：方案不一定非得是适应症或者非得按一二三线的治疗顺序。 I期临床和个例经验对实际用药的指导意义几乎可以忽略，等同于搏命。
需要特别强调，容易跟风的个例成功经验可以引发思考，但如果照搬照抄，个人认为违背了循证医学也偏离了精准治疗。
结合Y药的例子来谈谈证据的考究。
Y药（伊匹木单抗）是FDA获批上市的首个免疫检查点抑制剂，为何被K、O赶超，个中奥秘何在？ 先来对比下FDA获批数据：
1、Y药获批单药用于晚期黑色素瘤//与O药联合治疗晚期黑色素瘤//与O药联合治疗晚期肾透明细胞癌//与O药联合治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌。重点：基本都是与O联合的辅助用药。
2、O药FDA已获批9个癌种，17个适应症。
3、K药FDA已获批14个癌种，21个适应症，绝大多数是单药（17个），还不包含突破性疗法。 上述数据一目了然，Y药虽于2011年最早上市，又自带诺贝尔医学奖的光环，已然沦为不折不扣的配角，幸好还有搭配O药所谓的双免疫（去化疗chemo-free）疗法吸人眼球。
我们从药理角度来看看医学界的分歧，Y药是第一个免疫检查点抑制剂，抗CTLA-4单克隆抗体，但有人提出了质疑：
1、陈列平《Cell》撰文：从作用机制来看，CTLA-4阻断策略可能是另一种类型的增强型癌症免疫治疗（PD1/PD-L1是免疫正常化），因为没有证据表明这一通路是由肿瘤诱导的免疫逃避机制，而且，我们没有证据表明抗CTLA-4单抗能够优先激活肿瘤特异性T细胞（相对于患者的自体反应性T细胞）。
相反，临床数据表明，免疫相关副作用比肿瘤客观缓解率（ORR）更高。 Ps：在晚期和局部黑色素瘤患者中进行的O药（抗PD-1单抗）和Y药（抗CTLA-4单抗）的并行随机临床试验结果表明，O药的活性比Y药高3倍，毒性低3倍。 这个观点侧面印证FDA并不认可其单药治疗临床效果（除黑色素瘤）。
2、《cell research》 刘阳/郑盼教授联合实验室的研究表明，抗CTLA-4抗体发挥治疗肿瘤功效的主要分子机制是通过清除肿瘤局部的Treg细胞，而不是通过阻断CTLA-4/B7相互作用的抑制性信号通路。这项研究有力地驳斥了当前流行的在癌症免疫治疗中针对CTLA-4分子的免疫检查点的理论假说。观点：CTLA-4并非免疫Checkpoint。
再来看另一款CTLA-4单抗，同样出自超级公司阿斯利康的Tremelimumab，单药未获任何批准（孤儿药也因后续试验惨败），依旧熟悉的捆绑试验,尝试联合大放异彩的PD-L1抑制剂I药，数据有兴趣的可以去查查，寒碜的很。
不可否认，Y药确有抗肿瘤效果，但我们需要注意：
1、单药除了黑色素瘤，一概不予推荐。
2 、与O联合双免疫方案应注意剂量，已有相关试验数据，小剂量Y与标准剂量O为最佳。
3、尽可能在肿瘤负荷小，病人状态佳情况下使用。终末期患者应极其慎重。
4、双免疫如超适应症用药，目前不应作为首选，但TMB>10患者有可能获益更大。（待续）
最后来关注下O+Y双免疫BMS公司最寄予厚望的Checkmate227 III期临床试验（NSCLC一线治疗）：
（1）总人群中，O+低剂量Y的中位OS比化疗延长了3.2个月（17.1 vs 13.9个月），降低了27%的死亡风险。
（2）与化疗组相比，O+低剂量Y的所有治疗相关性AE（不良反应）发生率更低，为77% vs 82%。此外，双免疫联合治疗组的3-4级治疗相关性AE发生率为33%，而化疗组为36%。 媒体是各种盛赞“去化疗”。试验是成功的，数据是死的，过分解读没必要，仁者见仁，智者见智。
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