目前多靶点抗血管生成药物联合免疫治疗成为了新的发展方向。基于K药联合乐伐替尼的成功，各种联合方案层出不穷，不乏跨瘤种使用的问题。
在EGFR突变的肺癌里，目前研究提示，三代奥希替尼一线使用，优于一代；联合贝伐效果更优。但是，经济压力大，如果经济允许，建议还是三代+贝伐。当然，治病需要指南结合个体化，各位朋友可以根据实际情况选择，毕竟一代进入了医保，经济压力小。
其实，我一直建议患者和家属，量力而行，人更多时候是社会学意义的人，而不是生物学意义上的人。
因此小季建议：
（1）K药联合乐伐替尼的成功，并不代表K药联合任何靶向药都能让患者获益，目前其他PD1/PDL1抑制剂与多靶点抗血管生成药物的研究正在进行中，切忌盲目联合。
（2）多药联合在带来疗效的同时，也会带来副作用，特别是免疫治疗容易引发免疫相关性肺炎、结肠炎、肝功能损害，甲状腺功能减退等，而多靶点抗血管生成药也可对上述器官造成影响，特别是容易出现腹泻、甲状腺功能低下等，所以联合用药一定注意监测重要脏器功能。
（3）针对于不可切除的患者，建议在全身用药控制的基础上联合局部治疗（消融、介入等），进一步增强疗效，特别是氩氦刀消融，不仅可以减轻瘤负荷，增强疗效，而且可以进一步促进免疫应答，释放免疫因子。
（4）肿瘤的治疗是治疗原则结合个体化，建议根据实际情况决定治疗方案，不要为了治疗而治疗。
（5）正常饮食，不要偏信神药，偏方等，不要乱吃保健品，营养品等；可咨询临床营养科协助调理营养。
目前多靶点抗血管生成药物联合PD1或PDL1抑制剂的方案在临床上的使用越来越多。其中最常见的，研究数据以及使用经验最多的是乐伐替尼联合K药，但是由于该方案的昂贵价格，多数方案改为其他多靶点抗血管生成药物联合某PD1抑制剂，无论如何更改，万变不离其宗。
该联合方案的副作用也比较常见，高血压、皮疹、消化道症状、肾功能损伤等。曾经一天接诊4位患者出现了甲状腺功能减退，这种副作用往往容易被忽视，并且最容易被延误治疗。
每次出院均是千叮咛万嘱咐，仍然不按规定复查检测，因此分享给给为家属及患者朋友，希望足够重视。甲状腺血供较丰富，抗血管生成药物对其损伤较大，免疫治疗引起机体免疫应答，先导致甲亢，后导致甲减。
因此小季建议：
1、凡使用上述联合方案，单用抗血管生成药物或免疫治疗的患者，均应定期复查甲状腺功能；
2、若出现乏力、食欲不振、精神萎靡等症状，应警惕甲状腺功能低下；
3、若出现明显症状或者促甲状腺激素（TSH）大于10，建议补充甲状腺素片；
4、若指标提示甲亢，无明显症状，一般不需特别处理，随着免疫治疗地进行，慢慢会发展为甲减；
5、无论出现何种甲状腺功能异常，均建议请内分泌科会诊，协助诊治。
小季分享的，纯粹是个人对某疾病或者某方案的经验，不针对某药物或方案。
问题解答：能否用5mg叶酸片代替临床常用的0.4mg叶酸片？
首先，叶酸是一种水溶性维生素，大量服用本身对人体危害不大，会随尿液排出，使尿液发黄，那么我们关注的重点就是过量叶酸是否会对培美曲塞的疗效产生影响。
一项 Meta 分析进行了血浆中同型半胱氨酸水平与叶酸补充的剂量是否存在线性关系分析，发现每天口服 200 μg 或 400 μg 叶酸，能分别降低 60% 或 90% 同型半胱氨酸浓度，每天口服 800 μg 叶酸可达到最大幅度降低同型半胱氨酸浓度。
一项关于培美曲塞对人肺腺癌 A549 细胞株体外细胞毒作用及外源性叶酸对其的影响研究中，将培美曲塞作用于预先与不同浓度的外源性四氢叶酸一起培养 7 天的A549 细胞，发现随着外源性叶酸浓度的增加，培美曲塞抑制细胞生长的能力逐渐下降。
研究还发现，随着外源性叶酸的增加，培美曲塞对肿瘤细胞的 IC50 最高增加了近 246 倍，也就是说如果在培美曲塞治疗方案中补充过多的叶酸，将大大影响培美曲塞本身的疗效，这种影响会超过叶酸减轻副作用所带来的优势。
X