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警惕“神药”二甲双胍:临床试验翻车,对癌症患者可能有害无益!

作者:小D|2021年08月31日| 浏览:893
“神药”二甲双胍翻车了!

在最新的两项临床试验中[1,2],二甲双胍都没改善非小细胞肺癌患者的预后。其中一项试验里,二甲双胍还造成了严重的不良反应,导致患者的1年无进展生存率从63.0%降低到了34.8%,1年总生存率从85.2%降低到了47.4%。

山羊豆

二甲双胍这种药物,最早来自一种“毒草”山羊豆。1656年就有位英国植物学家记录了山羊豆的降糖作用[3]。后来人们发现,山羊豆的降糖作用源自其中的胍类物质山羊豆碱,许多具有类似结构的双胍类物质都有降糖作用,其中二甲双胍的副作用最小,得以突出重围,成为双胍类降糖药的代表[4]

再后来,人们认识到2型糖尿病是非胰岛素依赖的。1998年,英国一项大型前瞻性研究证实,相比控制饮食、磺脲类降糖药和胰岛素,使用二甲双胍治疗2型糖尿病,不但能降低血糖,还可以降低心血管风险,提高生存率[5],正式让二甲双胍坐上了“降糖神药”的宝座。

此时,二甲双胍还只是降糖药中的神药,还没有出圈。但随着它的应用日益广泛,特别2型糖尿病患者本身就是癌症的高危人群,2005年一项纳入31万人的大规模研究发现,相比其它治疗药物,2型糖尿病患者使用二甲双胍与癌症发病率降低23%相关[6]

这项研究一石激起千层浪,让二甲双胍一个降糖药成了抗癌界的新宠,科学家们陆续发现在肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌等多种癌症中,二甲双胍都与发病率和死亡率降低有关[7,8]。降解PD-L1、给癌细胞断粮,新发现的二甲双胍抗癌机制也是层出不穷[9,10]二甲双胍俨然成了医学界的一个“流量密码”。

二甲双胍降低肺癌风险的潜在分子机制

再加上抗癌新药价格屡屡上天,不少人都希望二甲双胍这样一个价格低廉的明星老药能成为新的抗癌助力。也有初步的临床试验证实,二甲双胍可以让接受靶向治疗的晚期EGFR突变肺癌患者的生存期延长14个月[11]

不过最近,二甲双胍却在局部晚期非小细胞肺癌的治疗上翻了两次车。两项研究均认为接受同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者,服用二甲双胍并不能改善他们的预后。

第一项研究在UPMC Hillman癌症中心进行,一共招募了167名患者。其中81名对照组患者仅接受同步放化疗,86名二甲双胍组患者接受同步放化疗联合二甲双胍治疗。

中位随访27.7个月后,研究人员发现:

● 对照组患者的1年无进展生存率为60.4%,而二甲双胍组为51.3%,没有显著差异;

● 对照组的1年生存率80.2%,二甲双胍组80.8%,几乎就是一样。

● 局部复发率、远处转移率,以及不良反应发生率方面,二甲双胍组合对照组间同样没有显著差异。


二甲双胍对无进展生存期和总生存期无显著影响

这项研究,充其量说二甲双胍对治疗局部晚期非小细胞肺癌没什么帮助,但也不至于有害。但在另一项研究中,二甲双胍显示出了对治疗的不利影响。

第二项研究在Juravinski癌症中心进行,一共招募了54名患者,二甲双胍组26人,对照组28人。所有患者接受60~63Gy的胸部放疗,伴有或不伴有巩固化疗。二甲双胍组患者每天还服用2g的二甲双胍,持续一年。

结果显示二甲双胍反倒对治疗有害:

● 二甲双胍组患者的1年无进展生存率和1年总生存率分别为34.8%和47.4%,均显著低于对照组的63.0%和85.2%;

● 服用二甲双胍让患者进步进展或死亡的风险增加了1.42倍,患者死亡的风险增加了2.80倍。


不良反应上,二甲双胍组患者有53.8%出现了3级以上不良反应,也高于对照组的25.0%。研究人员认为,正是二甲双胍额外造成的这些不良反应,影响了放化疗的剂量,才使得二甲双胍组患者预后较差。

二甲双胍显著降低患者的无进展生存期和总生存期

这两项研究与之前结果的矛盾可能有许多原因,比如研究中患者的特征,二甲双胍的剂量,联合应用的其它治疗方法等等,都有可能让研究出现截然相反的结果。最近又有研究提出,在患癌前开始服用二甲双胍才有用[12],具体情况还需要更多研究来证实。

而对于患者,这两项二甲双胍无效的研究也提醒我们,对待新的研究结果一定要谨慎小心。千万不要看到哪个研究说什么药物有用就立马去尝试,光是无效还好,要是起了副作用就追悔莫及。



参考文献:
[1]. Skinner H, Hu C,Tsakiridis T, et al. Addition of Metformin to Concurrent Chemoradiation inPatients With Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The NRG-LU001 Phase2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2021.
[2]. Tsakiridis T,Pond G R, Wright J, et al. Metformin in Combination With Chemoradiotherapy inLocally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The OCOG-ALMERA RandomizedClinical Trial[J]. JAMA oncology, 2021.
[3]. Culpeper N,Siderits R. The English Physitian: Or an Astrologo-Physical Discourse of theVulgar Herbs of This Nation[M]. benefit of the Commonwealth of England, 1952.
[4]. Bailey C J.Metformin: historical overview[J]. Diabetologia, 2017, 60(9): 1566-1576.
[5]. UK ProspectiveDiabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control withmetformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)[J].The Lancet, 1998, 352(9131): 854-865.
[6]. Evans J M M,Donnelly L A, Emslie-Smith A M, et al. Metformin and reduced risk of cancer indiabetic patients[J]. Bmj, 2005, 330(7503): 1304-1305.
[7]. Kasznicki J,Sliwinska A, Drzewoski J. Metformin in cancer prevention and therapy[J]. Annalsof translational medicine, 2014, 2(6).
[8]. Levy A, Doyen J.Metformin for non-small cell lung cancer patients: Opportunities andpitfalls[J]. Critical reviews in oncology/hematology, 2018, 125: 41-47.
[9]. Sullivan L B,Luengo A, Danai L V, et al. Aspartate is an endogenous metabolic limitation fortumour growth[J]. Nature cell biology, 2018, 20(7): 782-788.
[10]. Cha J H, Yang WH, Xia W, et al. Metformin promotes antitumor immunity viaendoplasmic-reticulum-associated degradation of PD-L1[J]. Molecular cell, 2018,71(4): 606-620. e7.
[11]. Arrieta O,Barrón F, Padilla M Á S, et al. Effect of metformin plus tyrosine kinaseinhibitors compared with tyrosine kinase inhibitors alone in patients withepidermal growth factor receptor–mutated lung adenocarcinoma: a phase 2randomized clinical trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(11): e192553-e192553.
[12]. VeeramachaneniR, Yu W, Newton J M, et al. Metformin generates profound alterations insystemic and tumor immunity with associated antitumor effects[J]. Journal forImmunoTherapy of Cancer, 2021, 9(7).

 

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