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“脑癌”潜力靶点LAT1,药物设计思路清晰

作者:半夏|2021年10月08日| 浏览:933

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脑癌领域的潜力靶点LAT1,药物设计思路明确,但同时也存在难以突破的技术特点。

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文丨药疯
  排版丨慢慢

 

脑癌,由于其肿瘤发生部位的特殊性,BBB系统的天然屏障,至今仍然是极恶的癌种之一。针对脑癌,虽然已经有药物获批上市,但尚无突破性治疗药物诞生,故极具潜力的“靶点&作用机制&药物”的寻找,从未停滞,且是临床试验常常“外挂”的题目之一。今天,就向大家介绍下脑癌领域的潜力靶点LAT1,其明确的作用机制虽然使药物设计思路明确,但同时也存在难以突破的技术特点。

01
LAT1靶点介绍

LAT(L-type amino transporters),即L型氨基酸转运体,主要功能为中性氨基酸包括必须氨基酸的转运,亚型按照时间发现顺序依次为LAT1、LAT2、LAT3、LAT4,其中LAT1的研究相对最多。

LAT1:结构上,有512个氨基酸,主要表达于细胞膜表面;功能上,需要与单次穿透细胞膜的蛋白CD98以二硫键共价结合,从而发挥其转运氨基酸的功能,因此CD98被认为是LAT的功能蛋白;分布上,人类LAT1在人体多种组织中均有表达,但仅在大脑、乳腺、肺、睾丸、子宫、卵巢、胎盘和视网膜等少数组织中高表达,而在成人其它正常组织中很少被检测到。

 

图1.1 LAT1-CD98hc复合物结构 

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 图源:Nature Structural & Molecular Biology

目前认为LAT1的存在与肿瘤细胞吸收和重吸收氨基酸有关,LAT1的过度表达对恶性肿瘤细胞的不断增殖起重要作用,它与肿瘤分期、肿瘤组织血管生成及肿瘤患者的预后密切相关。

 

 图1.2 肿瘤相关的氨基酸转运体

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 图源:Asian Journal of Pharmaceutical Sciences)


02
LAT1于BBB系统的特点

BBB作为CNS与血液中物质交换的屏障结构,主动摄取CNS所需的营养物质,并外排或阻挡有损CNS的物质进入,以保障CNS的生理稳态。BBB的这一屏障功能同样也阻碍了大部分“治脑”药物进入脑组织,严重影响CNS疾病的治疗。如何转运药物“入脑”,并富集于脑组织作用靶点以发挥药效,是近年来脑病学者所关注的热点、难点。

如上所述,LAT1在BBB中有重要作用,能够促进营养素及药物进入CNS,这些能进入CNS的药物被发现与LAT1的内源性底物具有高度的结构相似性,通过降解修饰后可由LAT1转运入脑。如抗癫痫药物加巴喷丁可经其转运进入CNS。此外,在癌症中也发现其高度上调,其特征在于对生长和增殖的氨基酸的强烈需求。所以,在所有的内流转运体中,LAT1是非常理想的脑靶向给药载体,因此,LAT1被认为是癌症治疗的重要药物靶标。

 

图2.1 LAT1在BBB中的转运过程

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图源:European journal of pharmaceutical sciences

 

03
经LAT1转运的药物

 

LAT1的底物需要同时包含带正电荷的氨基和带负电荷的羧基的结构,以及中心氢键受体旁边的疏水或芳香结构,故氨基酸类似物,无疑是LAT1最理想的转运底物。

 

图3.1 LAT1抑制剂转运过程举例

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 图源:Journal of Medicinal Chemistry

 

如早年上市的左旋多巴、甲状腺激素(T3和T4)、美法仑、巴氯芬和加巴喷丁,通过血脑屏障,均存在一定的转运能力(Vmax≈40–60nmol/min/g)和结合亲和力(Km≈10-200μM)。另研究还发现,氨基酸类似物的羧酸酯和异羟肟酸衍生物也是LAT1的首选底物。

 

通过计算,LAT1和LAT2与底物的相关理化性质如下图所示,这些因素包括pKa、logP、logDpH7.4、极性表面积(PSA)和氢键供体基团(HBD)数量。通过下图的分析,尽管LAT底物在其物理化学参数(例如logDpH7.4)方面表现出多样性,但核心信息仍为结构必须类似于氨基酸,由于这种极其苛刻的结构限制,当前只有不到10种临床使用的药物是LAT1或LAT2的底物。

 

如美法仑,是一种中性氨基酸l-苯基丙氨酸的氮芥衍生物,是用于治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌的抗肿瘤药物。研究介绍,美法仑在大鼠BBB中对LAT转运蛋白显示出150μM的Km值;不过,虽然美法仑由LAT1转运,但其对载体的亲和力不高,且存在来自内源性大结构中性氨基酸的显着竞争。因此,对患者进行标准剂量给药可能无法在大脑中达到治疗浓度。

 

再如,巴氯芬和加巴喷丁,属GABA的结构类似物,可以通过BBB转运,用于癫痫和带状疱疹后遗神经痛的治疗。体外BBB模型中,巴氯芬可由中性氨基酸载体转运;但体内研究尚无相关LAT1转运系统的报道。而加巴喷丁是巴氯芬的类似物,同样证实了体内试验中BBB的转运特点,但当前尚无实验进一步证实LAT1在转运过程中的具体作用。

 

图3.2 部分经LAT1/2转运药物理化性质计算结果

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 图源:European journal of pharmaceutical sciences

04
全球在研药物——最高II期

针对于LAT1这个靶点而设计开发的药物品种,全球最高阶段为临床II期,品种分别为R-OKY-034F、TX-101、JPH-203;临床I期的品种为NBQ72S。

 

R-OKY-034F,是由大阪大学和Japan Agency For Medical Research And Development开发的小分子LAT1抑制剂,临床适应症主要为胰腺癌;TX-101,开发公司为Telix Pharmaceuticals,临床主要开发作为诊断试剂使用;JPH-203,开发公司为J-Pharma,临床适应症主要为胆管癌;NBQ72S,开发公司为Quadriga BioSciences,临床适应症主要为脑癌。PS:上述药物所对应的已报道的化合物结构,均为氨基酸类似物。

05
另一种设计思路——前药

通过使用前药方法,可以将药物分子转化为模拟氨基酸的底物,从而有可能利用LAT1介导,选择性递送到靶细胞中,从而穿过BBB。如天冬氨酸修饰的多柔比星(Asp-DOX),可主动靶向HepG-2细胞(一种人类肝癌细胞,高表达LAT1的细胞系),且这种靶向特性还可以进一步促进了癌细胞对AspDOX的摄取。

 

另,LAT1还被用于促进外排转运蛋白抑制剂的积累,维持细胞毒药物的持续高浓度。如Probenecid(PRB,一种外排抑制剂),作为利用LAT1的前药之一,与多重耐药蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)相互作用,从而增加细胞积累长春碱及其抗增殖功效。

 

此外,还设计了几种基于LAT1的前药来改善药物的代谢稳定性。如,吉西他滨-苏氨酸酰胺前药不仅在体外表现出较高的抗癌作用,而且比吉西他滨具有更好的药代动力学特征,存在一定的治疗胰腺癌的潜力。

 

 图5.1 用于肿瘤靶向治疗的氨基酸转运蛋白介导的前药

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图源:Asian Journal of Pharmaceutical Sciences

06
小结

上述,即为靶点LAT1当前的研究状态。虽然,尚无里程碑事件发生,但其明确的作用机制,为药物的靶向释放,奠定了物质基础。而如何开发出更好的药物分子,就需要药物化学家更具功底的分子设计能力,以及成药性考究。与此同时,靶点的成药性问题,同时需要研究者进一步的确定,尤其是作为脑癌方向的基础研究信息,更需要深入的机制验证。脑部癌症药物的开发,较其他癌种存在明显的难度,故类似于LAT1这样的潜力靶点,就更需要好好的珍惜和研究!

参考文献:

1. Nature Structural & Molecular Biology. VOL 26 | JUNE 2019 | 391–396. Doi.org/10.1038/s41594-019-0240-z

2. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 15 (2020) 192-206. Doi.org/10.1016/j.ajps.2019.12.002

3. European journal of pharmaceutical sciences 35 (2008) 161-174. Doi:10.1016/j.ejps.2008.06.015

4. Journal of Medicinal Chemistry.02 Jun 2016. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00190

5. 基于血脑屏障的药物转运体研究进展. CNKI

6. L-氨基酸转运体与肿瘤的关系. CNKI

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