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ASCO速递|皇冠上的明珠,癌症治疗大突破:P53靶向治疗取得重大进展,或为近半癌症患者带来抗癌良药!

|2022年06月01日| 浏览:5767

癌症治疗,难就难在它的“千变万化”之上。

 

我们常说“一千个读者就有一千个哈姆雷特”,这是用来形容每个人对特定的内容会有完全不同的理解,这其实只是一种夸张的修辞手法。

 

但在癌症的治疗中,一千位患者,就一定会有一千种不同的癌症,这与患者们复杂的基因突变密不可分。它们千变万化,每位癌症患者的基因突变几乎不可能完全相同,但它们又有着一定的共性:

 

以我们熟知的肺癌EGFR、ALK等驱动基因突变为例,正是由于它们的突变,才导致了人体细胞不受控制的“野蛮生长”,最终成为威胁我们生命的癌症。


有了基因突变这个显眼的“靶子”,我们就可以针对性的研发出专攻癌症弱点的靶向药物,从而帮助这些特定患者实现长久的治疗获益,甚至实现晚期癌症的“临床治愈”。

怎么找到一个大多数癌症患者都存在的基因突变,同时找到针对它的有效靶向药物,成为癌症靶向治疗最重要的内容。

前者,早在30年前,我们的研究者们就已经发现了一个癌症患者们普遍存在的基因突变——P53基因

P53基因原本是我们人体的一个“守护神”基因,它作为人体抑癌基因,可以保证我们的细胞正常生长和分裂,不产生奇怪的基因突变。

但当这个基因出现突变,它“守护神”的功效就丧失了,甚至不久前在顶尖期刊《Science》杂志中,来自哈佛的研究团队发现一旦人体某个细胞出现P53突变,不仅它自身可能发生癌变,还会连带周边的细胞的P53基因一并失去功能,出现癌变风险。

真可谓“一颗老鼠屎坏了一锅粥”。

据估计,约50%的癌症患者都存在P53基因突变,如何恢复它的功能,成了癌症治疗中“皇冠上的明珠”。

但遗憾的是,近30年来,无数研究者们在P53基因治疗中费尽了心思,都铩羽而归,没有取得有效的进展:
  • ○ 2020年6月,罗氏在EHAC上宣布针对P53基因的III期试验(MIRROS)失败;

  • ○ 2020年1月,诺华宣布停止了靶向p53基因的相关分子药物的开发;

  • ○ 强生,赛诺菲,默沙东等顶尖药企都先后宣布暂停相关的研究项目;

……

P53基因,似乎成了一个癌症治疗难以攻克的“魔障”。

所幸,在今年ASCO大会(全球顶级癌症学术会议,美国临床肿瘤学会)上,P53基因可能迎来它的第一次“滑铁卢”!

近日,PMV制药公司公布了其P53重激活剂“PC14586(后文我们将之简称为“P药”)的报告摘要,并表示将在在2022年6月举行的ASCO年会上作口头报告。

所谓的P药,是一款小分子P53重激活剂,选择性地结合P53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙,并恢复P53野生型(正常)构象和转录活性,从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。

简单说来,就是它可以恢复癌症患者P53基因的“守护神”抑癌功能,让原本肆虐的癌细胞停止生长,从而帮助患者战胜癌症!

通过本次公布的P药数据摘要,我们就可以看出P药这一次可能会带来了不起的治疗数据:

在本次ASCO大会上,PMV公司将公布P药首个临床研究(PYNNACLE)数据,该临床研究评估了P药在携带TP53 Y220C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步疗效。

在确保安全性的前提下,P药针对P53突变的初步疗效是我们最关注的重要内容。截至2022年2月8日,共有29例存在TP53 Y220C突变的实体瘤患者参与该临床。

其中,在21例疗效可评估患者中,共有5位患者达到部分缓解,包括1位小细胞肺癌和1位乳房癌达到部分缓解,1位结直肠患者和2例前列腺患者达到未确证部分缓解。

更重要的是,在3个最高剂量组(总日剂量2000~3000mg)中10例疗效评估患者中,共有3位患者达到部分缓解,另外7位患者SD实现了疾病稳定控制。

在针对这些患者的分析中,研究者们观察到P53 Y220C循环肿瘤DNA减少和循环肿瘤细胞数量减少,进一步支持PC14586的靶向抗肿瘤活性。(简单说来,就是这些患者血液中携带p53突变的癌细胞减少了,侧面证明了治疗有效)

从简单的摘要中,我们就已经能看出此次PMV公司即将发布的P药临床数据将给我们带来怎样突破性的进展:

一方面是这是我们针对P53突变近30年来的药物研发史上,首个P53重激活剂,并且初步取得了不错的临床疗效;

而更重要的是,针对它的最高剂量组,我们发现它目前展示出来的疗效相当不俗!在10位患者中,3位实现了病灶缩小超过30%的部分缓解,而7位患者也可实现病情稳定,虽然它只是一个I期的早期临床,但这是非常不错的临床数据。我们期待看到它后续更加惊艳的数据。

而在大家关注的安全性方面,P药耐受性良好,在79%的患者中观察到治疗相关副作用,大部分副作用为非严重副作用。最常见的包括恶心(34%)、呕吐(24%)、疲劳(21%)和天冬氨酸氨基转移酶升高(17%)。没有剂量限制性毒性,并且继续进行受试者登记。

如此优异的早期临床疗效,再结合上超高的患者携带率(约50%的患者存在P53突变),我们有理由相信,一款新的重磅靶向药物即将为我们的癌症患者带来更多帮助。

而关于PMV公司在下周即将公布的P药具体临床情况,咚咚也将实时关注,第一时间为癌友们带来最新资讯!

 

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