CDK 4/6抑制剂5大不良反应如何处理？一篇文章说清了！

CDK即细胞周期蛋白依赖性激酶（CyclinDependent Kinase），是参与细胞周期调节的关键激酶。CDK 4/6抑制剂（CDK4/6i）是治疗转移性雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌的重要药物。

目前，临床上可使用三种CDK4/6i，即哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西尼（abemaciclib），其中哌柏西利和阿贝西利在中国已经上市，还有十多款CDK4/6i处于开发阶段。

CDK4/6i作用机制

CDK4/6作用于细胞周期，能够有效地阻止G1至S期的进展，将细胞分裂控制在G1阶段，从而阻止细胞分裂。由于CDK4/6是阻止细胞分裂，而不是“杀死”癌细胞，从而副作用更小、对患者的身体负担也更小。

CDK4/6i不良反应

万事难两全，即使CDK4/6i的副作用相比化疗要轻得多，但还是有一定的不良反应，包括了中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻、肝肾损伤等。同时，可引起QT间期延长、静脉血栓等。

批准上市的三款CDK4/6i的不良反应谱略有差异：例如，哌柏西利和瑞博西利的主要不良反应中性粒细胞减少，而阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高；服用阿贝西利或哌柏西利都可能出现3-4级的肝转氨酶升高，阿贝西利有5%患者出现静脉栓塞，瑞博西尼治疗的患者中3%-7%出现QT间期延长。因此，针对不同患者的情况，可以选择合适的CDK4/6i。

积极管理不良反应可避免减少药量、中断治疗以及停药等情况。

1

 

中性粒细胞减少（CIN）

 

CDK4/6i所致的CIN不同于细胞毒性药物所致：不论骨髓中中性粒细胞前体的抑制程度如何，均可快速恢复，一般不需要剂量调整。

尽管中性粒细胞减少常见，但粒细胞减少性发热却极少。

3级及以上CIN持续时间的中位数约7天。中性粒细胞减少的情况与用药次数有关，一般在下一周期就会减少，这表明并无这方面的蓄积毒性，且如有必要可早期减量。

2

 

腹泻

 

三种CDK4/6i中，阿贝西利腹泻的发生率最高。CDK4/6i引起的腹泻大多发生在用药早期，随着治疗周期的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。

洛哌丁胺被推荐作为腹泻的标准一线治疗。一旦出现稀便，即开始使用止泻药治疗，并增加液体的摄入量。当患者停止腹泻12小时后，应停止使用洛哌丁胺治疗。严重的腹泻会引起电解质紊乱，增加QT间期延长的风险，因此腹泻的管理需要重视。

腹泻分级（较基线）：

• 1级：<4次/d；
  

• 2级：4-6次/d；
  

• 3级：>6次/d；
  

• 4级：危及生命。
  

3

 

肝毒性

 

瑞博西利和阿贝西利的肝毒性发生率略高，肝脏毒性表现为转氨酶升高，因此应在用药前、前两个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。

天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和（或）谷氨酸氨基转移酶（ALT）分级：

• 1级：1-3×ULN（正常值上限）；
• 2级：＞3-5×ULN；
• 3级：5-20×ULN；
• 4级＞20×ULN。

4

 

静脉血栓栓塞（VTE）

 

VTE事件包括深静脉血栓、盆腔静脉血栓、脑静脉窦血栓、锁骨下和腋静脉血栓，下腔静脉血栓以及肺栓塞。

三种CDK4/6i中，阿贝西利发生VTE的风险最高。因此，阿贝西利治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。

如果VTE没有危及生命，可以继续抗肿瘤治疗，结合抗血栓治疗

5

 

间质性肺炎（ILD）

 

CDK4/6i治疗相关的ILD发生率极低。阿贝西利相关的任何级别ILD较其他两种CDK4/6i略高。

药物诱导ILD分级：

• １级（轻度）：无症状，仅影像学表现；
• ２级（中度）：有症状，但不干扰日常生活活动；
• ３级（重度）：有症状，且干扰日常生活活动或有吸氧指征；
• ４级（危及生命或致残）。

出现不良反应，

CDK4/6i如何调整？

剂量一旦降低，一般不可再次加量。

 

参考文献：

[1]CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识中华肿瘤杂志.2021;43(4):405-413.

[2]哌啦西利说明书.

[3]阿贝西利说明书.

[4]瑞博西利说明书.