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CDK 4/6抑制剂5大不良反应如何处理?一篇文章说清了!

|2021年12月28日| 浏览:5996

CDK即细胞周期蛋白依赖性激酶(CyclinDependent Kinase),是参与细胞周期调节的关键激酶。CDK 4/6抑制剂(CDK4/6i)是治疗转移性雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的重要药物。

目前,临床上可使用三种CDK4/6i,即哌柏西利(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib),其中哌柏西利和阿贝西利在中国已经上市,还有十多款CDK4/6i处于开发阶段。

CDK4/6i作用机制
CDK4/6作用于细胞周期,能够有效地阻止G1至S期的进展,将细胞分裂控制在G1阶段,从而阻止细胞分裂。由于CDK4/6是阻止细胞分裂,而不是“杀死”癌细胞,从而副作用更小、对患者的身体负担也更小。
CDK4/6i不良反应
万事难两全,即使CDK4/6i的副作用相比化疗要轻得多,但还是有一定的不良反应,包括了中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻、肝肾损伤等。同时,可引起QT间期延长、静脉血栓等。
批准上市的三款CDK4/6i的不良反应谱略有差异:例如,哌柏西利和瑞博西利的主要不良反应中性粒细胞减少,而阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高;服用阿贝西利或哌柏西利都可能出现3-4级的肝转氨酶升高,阿贝西利有5%患者出现静脉栓塞,瑞博西尼治疗的患者中3%-7%出现QT间期延长。因此,针对不同患者的情况,可以选择合适的CDK4/6i。
积极管理不良反应可避免减少药量、中断治疗以及停药等情况。
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中性粒细胞减少(CIN)

 

CDK4/6i所致的CIN不同于细胞毒性药物所致:不论骨髓中中性粒细胞前体的抑制程度如何,均可快速恢复,一般不需要剂量调整。
尽管中性粒细胞减少常见,但粒细胞减少性发热却极少。
3级及以上CIN持续时间的中位数约7天。中性粒细胞减少的情况与用药次数有关,一般在下一周期就会减少,这表明并无这方面的蓄积毒性,且如有必要可早期减量。
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2

 

腹泻

 

三种CDK4/6i中,阿贝西利腹泻的发生率最高。CDK4/6i引起的腹泻大多发生在用药早期,随着治疗周期的延长,腹泻的发生率和严重程度显著降低。
洛哌丁胺被推荐作为腹泻的标准一线治疗。一旦出现稀便,即开始使用止泻药治疗,并增加液体的摄入量。当患者停止腹泻12小时后,应停止使用洛哌丁胺治疗。严重的腹泻会引起电解质紊乱,增加QT间期延长的风险,因此腹泻的管理需要重视。
腹泻分级(较基线):
  • 1级:<4次/d;

  • 2级:4-6次/d;

  • 3级:>6次/d;

  • 4级:危及生命。

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3

 

肝毒性

 

瑞博西利和阿贝西利的肝毒性发生率略高,肝脏毒性表现为转氨酶升高,因此应在用药前、前两个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。
天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和(或)谷氨酸氨基转移酶(ALT)分级:
  • 1级:1-3×ULN(正常值上限);
  • 2级:>3-5×ULN
  • 3级:5-20×ULN
  • 4级>20×ULN。
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4

 

静脉血栓栓塞(VTE)

 

VTE事件包括深静脉血栓、盆腔静脉血栓、脑静脉窦血栓、锁骨下和腋静脉血栓,下腔静脉血栓以及肺栓塞。
三种CDK4/6i中,阿贝西利发生VTE的风险最高。因此,阿贝西利治疗期间需关注和预防VTE的出现,监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征,如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。
如果VTE没有危及生命,可以继续抗肿瘤治疗,结合抗血栓治疗
5

 

间质性肺炎(ILD)

 

CDK4/6i治疗相关的ILD发生率极低。阿贝西利相关的任何级别ILD较其他两种CDK4/6i略高。
药物诱导ILD分级:
  • 1级(轻度):无症状,仅影像学表现;
  • 2级(中度):有症状,但不干扰日常生活活动;
  • 3级(重度):有症状,且干扰日常生活活动或有吸氧指征;
  • 4级(危及生命或致残)。
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出现不良反应,
CDK4/6i如何调整?
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剂量一旦降低,一般不可再次加量。

 

参考文献:
[1]CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识中华肿瘤杂志.2021;43(4):405-413.
[2]哌啦西利说明书.
[3]阿贝西利说明书.
[4]瑞博西利说明书.

 


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