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靶免、肿瘤疫苗、合成致死……一文盘点KRAS 非G12C突变治疗进展

作者:半夏|2022年01月04日| 浏览:1262

2021年5月29日,Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,紧随其后的是Mirati公司的adagrasib(MRTX849)。其他还有诸如礼来的LY3537982,加科思的JAB-21822等等在研项目。这些新药无一例外都是KRAS G12C抑制剂。KRAS G12C突变仅占KRAS突变的一小部分,那么对于。KRAS 非G12C突变又有那些进展呢?CANCERS杂志近日发布了一篇综述,让我们一起来学习一下吧。

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常见的靶点,成药却成为难点

RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因,KRAS基因对人类癌症影响最大,大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,KRAS突变频率更是超过EGFR和ALK,虽然EGFR-TKI和ALK-TKI均已经发展至第三代,但针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS,获批的药物却寥寥无几。

在KRAS的基因突变中,97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明,这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。

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在NSCLC中KRASG12C 突变约占所有KRAS突变的44%,最常见但其他突变亚型例如G12V也占很大比例。那么对于KRAS非G12C突变,都有那些具有应用前景的药物呢?

1. KRAS 非 G12C”靶点的直接靶向

目前,大部分的研发终点均倾向于G12C靶点,对于“非 G12C”突变数据很少。但也有药物展现出很好的潜力。

MRTX1133 是一种有效、选择性和可逆的 KRAS G12D 抑制剂 ,它可以有效结合并抑制处于活性和非活性状态的突变 KRAS 蛋白。在体内肿瘤模型(包括结直肠癌和胰腺癌)中,这种分子通过对 KRAS 信号通路的剂量依赖性抑制导致肿瘤消退。目前正在计划进行 I 期临床试验。

RMC-6291针对 KRASG12C / NRASG12C (ON);RMC-6236 针对多个 KRAS 变体,包括 KRASG12V(ON) 和 KRASG12D(ON)也在进行疗效验证。

2.靶向 KRAS 锚定蛋白

KRAS 是一种膜蛋白,它需要与膜紧密结合才能发挥活性。膜结合依赖于法尼基转移酶对 CAAX 基序的翻译后修饰。虽然法尼基转移酶抑制剂 (FTI)(如tipifarnib 和 lonafarnib)在临床前研究中显示出一些活性,但在临床环境中并未显示出任何优势 。

3. 针对 KRAS 下游途径

KRAS 通路特别复杂,涉及许多其他信号通路,例如 RAF-MEK-ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路。索拉非尼是一种多激酶抑制剂,对多种蛋白激酶具有活性,包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和 RAF 激酶,显示出临床前活性。

索拉非尼的 II 期研究招募了KRAS +、IIIB 或 IV 期非小细胞肺癌的经治患者。6 周(研究的主要终点)的疾病控制率(DCR)为 52.6%,中位治疗持续时间为 9 周。中位 PFS 为 2.3 个月,中位 OS 为 5.3 个月。III 期随机 MISSION 试验进一步验证索拉非尼与安慰剂作为 NSCLC 患者的三线或四线疗法的疗效。在整体人群(2.8 与 1.4 个月,p < 0.0001)和 KRAS+ 亚组(2.6 与 1.7 个月,p = 0.007)的实验组中均观察到适度的 PFS 获益。然而,mOS 没有差异(索拉非尼在总体人群(8.2 与 8.3 个月,p = 0.47)和 KRAS+ 亚组(6.4 与 5.1 个月,p = 0.279)中均未获得主要疗效终点。

在大型 III 期 SELECT-1 试验中测试了 MEK 抑制剂司美替尼与多西他赛的联合应用。这项跨国、随机、临床试验招募了一线治疗后进展的晚期 KRAS+ NSCLC 患者。但没有显示出两组之间 PFS 差异(mPFS 3.9 与 2.8 个月,p = 0.44)。在晚期 KRAS+ NSCLC 的 II 期研究中,还对司美替尼与 EGFR-TKI 厄洛替尼联合进行了评估也以失败告终。

一项 II 期研究在 54 名 KRAS+ 晚期、经治的 NSCLC 患者中探索了曲美替尼和多西他赛的组合,显示ORR为 33%,mOS 为 11.1 个月。突变亚型之间的反应率 (RR) 差异没有统计学意义,甚至G12C 亚组中的 PFS 和 OS 有更差的趋势。

一项 Ib/II 期试验 (NCT02079740) 目前正在根据临床前数据研究曲美替尼和 BCL-XL 抑制剂 navitoclax 联合用药的潜力 。早期结果表明,在推荐的 2 期剂量 (RP2D) 下,RR 为 15.4%,DCR为 46.2%。扩展队列目前正在招募实体瘤患者,包括 NSCLC。

MEK 抑制剂作为单一药物失败的一种可能解释可能依赖于替代下游途径的激活。为了解决这种耐药机制,一些早期研究结合了 PI3K 或 mTOR 抑制剂,取得了令人鼓舞的结果目前,临床试验正在进行中,以研究 MEK 抑制剂与细胞周期蛋白抑制剂、FAK 抑制剂、针对程序性死亡蛋白 1 (PD-1) 的 ICI 和其他小分子联合的潜在治疗作用。

VS-6766(以前称为 CH5126766 和 RO5126766)是一种抑制 MEK 和 RAF 激酶的小分子。MEK 抑制的关键点之一是它通过解除 RAF 的 ERK 依赖性反馈抑制来反常地诱导 MEK 磷酸化。VS-6766 可以破坏 RAF-MEK 复合物的形成,否则会重新激活 MEK 。VS-6766 作为单一药物的 1b 期剂量递增、篮子扩展研究  在KRAS 非 G12C 突变患者中显示出有希望的抗肿瘤活性患有实体瘤(包括非小细胞肺癌)和多发性骨髓瘤。10 名 NSCLC 患者中有 3 名有部分反应(PR),并且所有这些反应至少维持了 6 个月。值得注意的是,这些患者中有2 名具有KRAS外显子 G12V 突变。

VS-6766 和 FAK 抑制剂 defactinib 的组合(FRAME 试验——NCT03875820)的开放标签 I 期剂量递增正在招募晚期KRAS + 实体瘤患者来评估这种组合。最近在 2021 年美国癌症研究协会年会上公布了有关 NSCLC 患者亚组的数据。先前治疗的中位数为 3,并且所有患者之前都接受过 ICI。19 名患者中有 17 名可评估反应。其中 2 人 (12%) PR,10 人 (59%) 病情稳定(SD)。值得注意的是,11 名患者 (65%) 实现了一定程度的肿瘤缩小,5 名 (29%) 患者继续接受治疗至少 6 个月。2/2 (100%) 的KRAS NSCLC 患者获得了部分缓解。迄今为止,这种组合对 FRAME 试验中研究的间歇给药方案显示出良好的耐受性。一项 Ib/II 期研究评估 VS-6766 联合或不联合 defactinib 治疗KRAS (尤其是 G12V 亚型)+、晚期非小细胞肺癌 (NCT04620330) 于 2020 年 12 月启动,目前正在招募患者。VS-6766 也正在与 mTOR complex1 (mTORC1) 抑制剂联合进行评估依维莫司在 I 期研究 (NCT02407509) 中。

另一种潜在的治疗方法依赖于含有 Src 同源区 2 (SH2) 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 抑制。RMC-4630和TNO155是两种单独或与其他药物联合临床开发的SHP2抑制剂(NCT04000529;NCT04916236;NCT03114319;NCT03989115)。RMC 4630 I 期试验的初步结果显示,19 名KRAS + NSCLC 患者的疾病控制率 (DCR) 为 67% 。在 7 名KRAS G12C 突变患者(71%) 中观察到更高的反应率。

4.合成致死机制

合成致死原理可能会抑制KRAS突变对肿瘤发生和肿瘤生长中的作用。蛋白酶体抑制剂硼替佐米在一项 II 期临床试验中进行了研究,该试验仅包括KRAS外显子G12D + 晚期 NSCLC患者。疾病控制率 (DCR) 为 40%,而 mPFS 和 OS 分别为 1 个月和 13 个月 。

细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制也被认为是一种潜在的治疗方法。Abemaciclib 是一种 CDK4/6 抑制剂,在多中心、随机、III 期、JUNIPER 试验中显示出有希望的数据。该试验将携带KRAS密码子 12 或 13 突变的晚期、预先治疗的 NSCLC 患者随机分组,接受 abemaciclib 和最佳支持治疗 (BSC) 或厄洛替尼和 BSC。未达到研究的主要终点,因为 abemaciclib 的 mOS 为 7.4 个月,厄洛替尼的 mOS 为 7.8 个月(p = 0.77)。然而,abemaciclib 的 mPFS 和 ORR 均更高。目前正在研究其他 CDK 抑制剂与 KRAS+ NSCLC 的其他药物联合治疗(NCT03170206、NCT02022982NCT02974725)。

5.针对 KRAS 活动调节器

RAS 激活需要与鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 的相互作用。催化GDP释放和GTP绑定的SOS就是其中之一。BI1701963是小分子,其结合并抑制SOS1,导致KRAS封锁不管突变亚型。在 2019 年 AACR-NCI-EORTC 分子靶标和癌症治疗国际会议上公布的有关 BI1701963 的早期数据导致正在进行的 I 期临床试验正在探索该药物作为单药治疗和与曲美替尼联合治疗晚期KRAS患者+,实体瘤(NCT04111458)。

6.靶向免疫系统

尽管关于免疫疗法在该亚组患者中的作用的数据仍存在争议,但目前有几项研究正在评估 ICI 与小分子的组合。一项评估抗 PD-L1 单克隆抗体 avelumab 联合 MEK1/2 抑制剂 binimetinib,有或没有 PARP 抑制剂 talazoparib (NCT03637491) 的 Ib/II 期试验,包括晚期KRAS患者+ NSCLC,显示出有限的抗肿瘤活性和高毒性。II 期 BATTLE-2 试验正在评估 Pembrolizumab 和曲美替尼在未选择KRAS突变状态的晚期、预先治疗的 NSCLC 患者(NCT03225664)。

最近启动了一项评估 ELI-002 的安全性和初步疗效的 I/II 期试验 (NCT04853017)。该药物是一种KRAS 治疗性疫苗,在这项试验中,ELI-002 将用于 KRAS+ 实体瘤(包括 NSCLC)和手术切除后的微小残留病(MRD)患者。将评估循环肿瘤 DNA (ctDNA) 以监测 MRD 的存在和疫苗活性。

7. 表观遗传方法

RAS/MEK 通路激活可以增加端粒酶活性和端粒长度。表观遗传药物的临床数据仅适用于NSCLC 队列。

一项 II 期研究探索了端粒酶抑制剂 imetelstat 作为维持治疗的潜在作用。该研究招募了在一线铂类化疗后使用或不使用贝伐单抗的非进展性晚期 NSCLC 患者,并将他们以 2:1 的比例随机分配至 imetelstat 或观察组。在整个人群中没有观察到 PFS 和 OS 方面的差异,而在端粒长度较短的患者中观察到生存率提高的趋势。

染色质修饰剂,例如海斯通脱乙酰酶抑制剂 (HDACi) panobinostat,也已根据临床前研究结果进行了研究 。Vorinostat 是另一种 HDACi,在与卡铂和紫杉醇联合的II 期试验中进行了评估 。实验组合显示出显著更高的 RR(34% 对 12%;p = 0.02),而在 PFS 和 OS 方面没有观察到统计学上的显著差异。

表.KRAS非G12C的相关研究

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References

https://www.mdpi.com/2072-6694/13/24/6332/htm

 

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