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叶定伟教授、张健教授:从临床和药学角度看前列腺癌内分泌治疗

|2022年03月08日| 浏览:1508
近日,阿斯利康前列腺癌高峰论坛盛大召开。值此机会,医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授上海交通大学医学院附属新华医院张健教授分别从临床医生和临床药学的角度,对前列腺癌内分泌治疗药物临床应用现状与进展进行深度剖析,并对前列腺癌的未来治疗格局进行展望。

叶定伟教授:多学科诊疗在前列腺癌中发挥重要作用


叶定伟教授介绍了黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂在前列腺癌治疗中的地位以及中国真实世界研究结果,并阐述了多学科诊疗(MDT)模式的重要性和未来前列腺癌诊疗的探索方向。

LHRH激动剂是前列腺癌内分泌治疗的“基石”

叶定伟教授介绍,LHRH激动剂能够降低睾酮至去势水平,使前列腺癌细胞的营养断供,产生凋亡,从而使肿瘤得到控制和缩小。LHRH激动剂在前列腺癌整体治疗过程中,包括早期、中期、晚期甚至终末期,都起着重要的基础治疗的作用。
戈舍瑞林作为LHRH激动剂的代表药物,是前列腺癌治疗的重要药物。中国前列腺癌真实世界研究显示,戈舍瑞林10.8mg在第一次随访时即能将患者睾酮水平降至去势水平并稳定维持;同样,血清前列腺特异抗原(PSA)水平在第一次随访时就显著降低,并在后续的随访中保持稳定。安全性方面,不良反应的发生率较低,患者的耐受性良好。“无论是患者还是临床医生、药剂师、护士,均认为戈舍瑞林具有非常好的稳定性优势。”
精准化、综合化是前列腺癌诊疗发展方向

叶定伟教授还强调了MDT模式在前列腺癌诊疗中的重要性。他指出,前列腺癌的治疗方式多样,包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等,需要不同的临床科室参与。另一方面,前列腺癌诊疗过程中,还涉及到影像科、病理科等相关医技科室。建立MDT团队能够使不同的学科得到有机结合,起到“1+1>2”的效果,显著改善患者的生存。
叶定伟教授认为,前列腺癌诊疗未来会朝着精准化、综合化的方向发展。早期前列腺癌手术将更加精准,比如腔镜手术、机器人手术;中期则重在精准分期,以PSMA PET-CT为代表的功能影像将使患者分期更加精准;晚期则重在精准的药物治疗,比如以PARP抑制剂为代表的靶向治疗使HRR突变的患者的疗效得到了明显的提升。但是,如何合理布局早期、中期和晚期患者的治疗,则需要综合治疗团队进行科学制定,对此未来仍需进一步探索。

张健教授:LHRH激动剂长效剂型获国内外指南一致推荐,惠及更多患者

张健教授介绍了当前前列腺癌的疾病特点、流行病学特征、主要治疗手段,并阐述了LHRH激动剂的作用机制及其代表药物戈舍瑞林的多元优势。

前列腺癌患者预后差,治疗仍存在很大的挑战

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别位列全球男性恶性肿瘤发病和死亡谱的第2位和第5位,在中国男性中分别居第6位和第7位[1]。而且,60%的新诊断前列腺癌患者年龄>65岁,以临床中晚期居多且总体预后较差[2]。约1/3晚期前列腺癌患者生存期<1年,仅1/10左右的患者生存期>5年[3]。前列腺癌治疗仍存在很大的挑战。

LHRH激动剂是前列腺癌内分泌治疗“生力军”

张健教授指出,虽然近年来前列腺癌治疗手段不断变迁,新型药物层出不穷,但雄激素剥夺治疗(ADT)仍为基石,其主要目标是将血清睾酮降低并稳定维持于去势水平以下。在局限性前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)以及去势抵抗型前列腺癌(CRPC)等多种亚型前列腺癌的治疗中,以“去势”为基础的内分泌治疗均发挥着至关重要的作用。
1971年人类首次分离得到了LHRH,为人工合成LHRH激动剂、前列腺癌内分泌治疗奠定了重要的理论基础,而且LHRH激动剂至今仍是前列腺癌内分泌治疗的“生力军”。
LHRH激动剂是天然GnRH+肽的化学合成类似物,因天然GnRH中第6位和第10位氨基酸被人工替代而致耐降解酶能力增加、半寿期延长。与天然LHRH比较,LHRH激动剂活性更强,与受体结合力更强。“LHRH激动剂长效剂型获得国内外指南一致推荐用于前列腺癌的治疗,也得到了广大临床医生的肯定。”

戈舍瑞林具有多元优势,性价比较佳

张健教授介绍,由于人体分泌的LHRH半衰期很短,合成的类似物想要竞争LHRH,必须具有更长的半衰期和更强的受体亲和力。不同LHRH激动剂半衰期不同,戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林的半衰期分别为2-4h、1.5h和4.2h,与GnRH受体结合的强度是天然GnRH的数十倍甚至百倍以上[4-6]
戈舍瑞林作为LHRH激动剂的代表药物之一,可有效改善患者睾酮和PSA水平。一项旨在比较戈舍瑞林与亮丙瑞林去势效果的回顾性非随机研究[7]显示,戈舍瑞林治疗后患者100%达到去势[去势定义为2.8nmol/l(0.81ng/ml)]水平。另一项旨在评价不同药物去势效果的随机临床研究[8]表明,戈舍瑞林可显著降低PSA水平。
同时,戈舍瑞林具有几乎完全的生物利用度,可在无组织蓄积的情况下保持有效的药物浓度,足量稳定释放保证疗效。在剂型上,戈舍瑞林采用缓释植入剂,直接注射更方便,能够即刻使用,随时给药。而且,戈舍瑞林采用安全针设计,能够在注射后及处置时提供自动保护以预防意外伤害。

张健教授表示,我国在前列腺癌药物研究上仍有不足,患者仍面临着缺医少药、药价高昂等问题。患者在承担重大支付压力与疾病负担的同时,预后效果却往往不够理想。如何在治疗成本和治疗预期效果之间找到平衡至关重要。SEER的数据表明,药物去势治疗在欧美国家的前列腺癌治疗中应用比例达87%,然而在中国,比例仅为55%左右。戈舍瑞林作为前列腺癌激素治疗标准用药,已被成功纳入国家医保谈判目录,经过再次降价,进一步降低了患者的经济负担,惠及更多的中国前列腺癌患者。

 

参考文献:
[1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[2].https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html(SEER数据库).
[3].Weiner AB, Li EV, Desai AS, Press DJ, Schaeffer EM. Cause of death during prostate cancer survivorship: A contemporary, US population-based analysis. Cancer. 2021;127(16):2895-2904. 
[4].Dutta AS, Furr BJ, Giles MB, et al. Potent agonist and antagonist analogues of luliberin containing an azaglycine residue in position 10. Biochem Biophys Res Commun. 1978;81(2):382-90. 
[5].Nederpelt I, Georgi V, Schiele F, et al. Characterization of 12 GnRH peptide agonists – a kinetic perspective. Br J Pharmacol. 2016;173(1):128-41. 
[6].Bertelloni S, Mul D. Treatment of central precocious puberty by GnRH analogs: long-term outcome in men. Asian J Androl. 2008;10(4):525-34.
[7].Yri OE, Bjoro T, Fossa SD. Failure to achieve castration levels in patients using leuprolide acetate in locally advanced prostate cancer. Eur Urol. 2006;49(1):54-8.
[8].Reis LO, Denardi F, Faria EF, Silva ED. Correlation Between Testosterone and PSA Kinetics in Metastatic Prostate Cancer Patients Treated With Diverse Chemical Castrations. Am J Mens Health. 2015;9(5):430-4.

 


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