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靶向药接连耐药?癌细胞可能发生了“变形”

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肿瘤除了按照不同部位来分类(肺癌、肝癌、肠癌、胰腺癌等),还需要根据不同的病理类型进行分类,比如肺癌可以进一步分成小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌等;肝癌可以进一步分成肝细胞肝癌、肝内胆管癌;胰腺癌还可以进一步分成胰腺导管腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤等……

不同部位的癌症,治疗方案差别很大;同一部位的癌症,如果病理类型不同,其实治疗方案也有不小的差异。比如小细胞肺癌,主要靠放化疗联合PD-L1抗体进行治疗,而非小细胞肺癌可以靠靶向治疗、放化疗、PD1免疫治疗等多种方案综合治疗;小细胞肺癌的化疗,主要是铂类+依托泊苷/伊立替康,非小细胞肺癌的化疗主要是铂类+培美曲塞/紫杉醇/吉西他滨等。因此,搞清楚肿瘤的原发灶、搞清楚肿瘤的病理类型非常重要,这一点不仅对于尚未开始治疗的病友非常重要,对于治疗一段时间疾病进展、药物耐药、陷入瓶颈的患者同样重要——因为,一部分癌症,在接受治疗后,病理类型会发生改变:从鳞癌变成腺癌,从腺癌变成小细胞癌……各种变形,应有尽有。

今天,笔者就给大家分享一篇近期发表在JCO杂志上,总结晚期肺癌“变形记”的重磅论文。

美国哈佛大学麻省总医院的LeciaV. Sequist教授总结了67例EGFR突变的非小细胞肺癌,在经过一系列治疗(化疗、靶向治疗、免疫治疗等)后转化为小细胞肺癌的案例。67名患者中包括38名女性和29名男性;67名患者中有58名患者确诊的时候是彻底的非小细胞肺癌(当然可能由于肿瘤的异质性和穿刺的有限性,错过一部分混合癌的病人),另外9名患者在确诊的时候就是非小细胞肺癌占多数成分,但是已经混合有少数成分的小细胞肺癌或者高级别神经内分泌癌的成分。

上述67名患者在接受了1-6套方案(中位数是2套)治疗后,在平均度过了17.8个月后,发生了小细胞肺癌的转化。从这项研究以及既往的研究中可以得到一个结论:在确诊的时候,除了EGFR突变,还合并有P53、RB突变的病友,更容易发生小细胞肺癌转化;所有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,接受靶向药治疗后,大约有5%-10%的患者会发生小细胞肺癌转化。

 

 

接下来,大家关心的核心问题是:发生了小细胞肺癌转化,该如何治疗?

 

1:化疗

53名患者接受了经典的小细胞肺癌一线化疗方案治疗:铂类+依托泊苷,总的有效率是54%;在那些转化前已经接受过化疗的病人里,该方案的有效率居然还更高,达到了80%——不过,和小细胞肺癌一样,尽管双药化疗的有效率很高,但是维持时间不长,疗效维持的中位数只有3.4个月。

除了上述化疗方案,21名病人在疾病进展后尝试过含有紫杉醇的化疗方案,20名患者疗效可评价,有效率为50%,这个数字比紫杉醇类在经典的小细胞肺癌中要高一些。不过,疗效维持的时间也不长,中位数是2.7个月。普通紫杉醇和白蛋白紫杉醇,疗效类似;多西他赛疗效不佳。下图是一例接受白蛋白紫杉醇后,肿瘤明显缩小的典型案例:

 

 

2:免疫治疗

除了化疗,也有病友尝试过免疫治疗,PD-1抗体、PD-L1抗体、伊匹木单抗等,单独使用或者联合使用。9名患者接受了PD1单药治疗,8名患者接受了PD1联合伊匹木单抗,结果无一人有效——EGFR突变的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌,单纯接受免疫治疗,即使是双免疫治疗联合,似乎也是无效的。这大概是由于EGFR突变带来的“诅咒”吧。

 

3:靶向治疗

除了化疗、免疫治疗,也有人尝试过靶向药,毕竟还携带EGFR突变呢。35名患者在转化为小细胞肺癌后,接受过各种各样的EGFR靶向药治疗,不过绝大多数都是配合化疗一起用,因此很难单独计算靶向药的有效率。但是,有零星的案例显示:如果发生小细胞转化后,穿刺出来的肿瘤组织中依然携带有非小细胞肺癌的成分(也就是说,EGFR突变的非小细胞肺癌治疗后发生了小细胞肺癌转化,但是并不是100%的细胞都转化了,还有相当一部分依然保留着非小细胞肺癌的模样),这类患者可以用EGFR靶向药联合化疗中获益。

 

 

此外,还有一点,和原发的普通的小细胞肺癌相似,EGFR突变的非小细胞肺癌转化而来的小细胞肺癌,同样有很高的脑转移的风险。67例患者中,64%的患者发生了脑转移。因此,这类患者要定期查脑部MRI。

 

参考文献:

1. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform toSmall-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes.J Clin Oncol.2019 Feb 1;37(4):278-285. doi: 10.1200/JCO.18.01585

 

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