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药效因人而异,谁在“捣鬼”?《细胞》研究揭秘肠道菌群影响数十种药物的活性和毒性

作者:小D|2020年12月24日| 浏览:1044
顶尖学术期刊《细胞》上,最近刊登了一项来自美国普林斯顿大学的研究。论文中,科学家们评估了数百种常用药物,发现不同人的肠道菌群会对吃下去的药物造成不同的影响,有时会改变药物的活性,甚至使之产生毒性。这一结果为我们解释了为什么服用同样的药物,不同患者之间常会有“个体差异”
目前,研究人员开发了一种系统方法来评估肠道菌群对药物的影响,希望能切实帮助开发疗效更好、不良反应更少的个体化药物。

研究作者在论文中解释说,大多数药物是口服的,然后在小肠或大肠被吸收,进入循环系统。近年来,有一些研究表明,单个肠道菌种会代谢某些口服药物

不过,人类的肠道是数百种细菌的家园。每个人的肠道菌群由哪些种类的细菌组成,不同细菌占的比例各有多少,人与人之间有很大的差别。因此,“光是研究某一种细菌,还无法比较个体之间肠道菌群对药物的代谢有什么不同。”负责这项研究的Mohamed Donia教授说道,“我们需要从整个肠道菌群的角度进行研究。”
为此,研究小组决定开发一套系统方案,结合微生物菌群培养、小分子结构分析、定量代谢组学等方法,分四步评估人类肠道菌群代谢口服药物的能力。

本研究示意图(图片来源:参考资料[1])
作为第一步,研究人员从志愿者那里收集了21份粪便样本。对细菌种类进行分类的结果显示,每个志愿者的肠道内都有一套独特的菌群。研究人员利用他们开发的培养系统,让这些个体化菌群大部分成功地在实验室中生长起来。 
随后,利用培养的菌群,研究人员测试了575种已获FDA批准上市的药物,查看哪些药物在经菌群代谢后,会有化学修饰的改变

图片来源:Pixabay

 
鉴定结果让他们发现了57个被肠道菌群改变的例子。这些改变包括将药物转变为不活跃的状态,意味着可能降低药物功效;有的则将药物分子转化为有毒的形式,意味着可能引起不良反应。其中有一些经过菌群代谢的产物与已知的药物不良反应有关,还有一些微生物代谢产物则是首次发现。
从分析结果还可以看出,对于特定药物,来自有些志愿者的菌群产生的影响不大,来自另一些人的菌群却有显著影响。这表明,细菌群落而不仅仅是单一细菌物种,对药物代谢十分重要

图片来源:123RF

证明了这一点后,研究人员没有停步,以几种化疗药物为例,进一步挖掘药物分子是怎么被肠道菌群改变的。为此,他们追踪了特定的细菌种类,以及这些细菌中带来化学转变的特定基因,比如表达某些酶的基因。而利用这种方法发现的肠道菌群衍生的代谢反应,最终在小鼠模型中得到了重现。这也为将来在药物开发中评估肠道菌群的影响打下基础。
这项研究的共同第一作者Jaime Lopez说,“菌群中的细菌相互帮助,相互影响各自的酶特性。如果不在菌群中研究这个问题,就永远捕捉不到这一点。”

图片来源:123RF

研究人员希望通过这套系统方法,带来更好的药物开发和个体化治疗方案。例如,可以在药物开发的早期阶段帮助识别潜在的药物-微生物组相互作用,从而改变药物的制剂;也可以在临床试验中更好地分析药物的活性和毒性;临床用药时,针对不同患者的肠道菌群开发个体化治疗的用药方案,在预测到不良反应时建议改变治疗策略等。
 
随着我们对肠道菌群的了解越来越深,未来或许医生能为每个患者因“菌”而异提供更好的疗法
参考资料
[1] Bahar javdan et al., (2020) Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut Microbiome. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.001
[2] Study investigates potential for gut microbiome to alter drug safety and efficacy. Retrieved June 15, 2020, from https://www.princeton.edu/news/2020/06/10/study-investigates-potential-gut-microbiome-alter-drug-safety-and-efficacy

 

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