在我们的癌度的病友群中，经常有病人或家属询问关于靶向药的用法，例如如何正确地服用靶向药？是否可以同时服用中药？以及是否应该在进餐前或进餐后服用靶向药？这些问题非常具体，但很难得到明确的答案。 最近，2023年6月的《国家综合癌症网络杂志》刊登了一项新研究，该研究发现使用阿来替尼治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有用药方面的问题，阿来替尼与低脂早餐一起服用则血药浓度比较低，如果与更为丰盛的早饭或午饭一起服用，药物在血液中的浓度则更高。也就是说，食物的选择会显著影响药物在患者血液中的浓度，进而影响靶向药物的治疗效果。 靶向药阿来替尼的血液药物浓度影响疗效 在非小细胞肺癌患者中，存在着许多患有ALK驱动基因突变的患者，这些患者往往是比较年轻且不吸烟。对于ALK阳性肺癌存在多种靶向药物可用，因此整体治疗效果很好，许多患者的生存时间能够跨越五年。 阿来替尼是第二代ALK靶向药物，对ALK基因突变阳性肺癌的治疗应答率达到了83%，中位无进展生存时间为35个月。美国FDA批准的相关数据显示，患者血液中阿来替尼的药物浓度会影响治疗效果。如果血液中的药物浓度低于435ng/mL，那么患者使用靶向药物治疗时病灶缩小的效果就会较小。因此，435ng/mL被称为阿来替尼的血液药物浓度阈值。最近的临床试验也证实，血液药物浓度高于阈值和低于阈值的患者的无进展生存时间相差2倍，这可不是开玩笑；37%的患者的血液药物浓度未达到阈值，其中位无进展生存时间仅为12.8个月。从这些数据可以看出，即使使用相同的靶向药物，个体的血液药物浓度差异也可能导致治疗时间的长短不同。 然而，目前阿来替尼的血液药物浓度测量仅用于研究目的，尚无提供临床测试服务的机构。 阿来替尼的吸收受食物的影响 由于靶向药阿来替尼的水溶性较差，因此在患者的胃肠道中吸收效果也较差，其生物利用度约为37%左右。这意味着即使肺癌患者都服用相同剂量的阿来替尼，药物的吸收效果仍然会有很大的差异。 在健康受试者中，高脂肪饮食会导致阿来替尼的血液浓度增加3倍。因此，建议患者在进餐时服用阿来替尼。但是，食物的种类是否会影响阿来替尼的吸收呢？这正是本文要介绍的内容。 由于脂肪可以增加亲脂物质（如阿来替尼）在胃肠道中的溶解度，研究中使用了几种食物，包括低脂酸奶、欧陆式早餐（以培根和香肠为主料）以及患者自选的午餐。患者在进食这些食物的同时服用阿来替尼，以测量相应的血液药物浓度。 随机交叉药代动力学 DIALECT 试验的研究设计 如上图所示，如果患者在早餐时食用低脂酸奶并同时服用阿来替尼，则血液药物浓度显著降低，比与欧陆式早餐一起服用的患者低14%，比午餐时服药的患者低20%。这种差异可谓相当大，更不用说患者在空腹时服用阿来替尼，那时药物的血液浓度可能更低。 研究者的忠告 由于ALK阳性肺癌患者中许多是非吸烟女性，阿来替尼的用药通常需要每天两次，间隔12小时服用。然而，很多患者在两次用药之间严格遵守12小时的间隔，但只是早上或晚上吃一点点零食。这对药物的吸收和治疗效果来说可能不是好事情。 研究者建议在服用阿来替尼时尽量多摄入食物，因为足够的脂肪对药物的吸收和疗效影响更大，远远重要于两次用药之间是否严格间隔12小时。 最后，再次强调一下研究数据，当在低脂肪饮食状态下服用阿来替尼时，约三分之一的患者无法达到有效的血液药物浓度，导致中位无进展生存期可能仅为12个月，而非许多专家宣传的35个月。这个差距就在于饮食这个小细节。 参考文献： Daan A.C. Lanser, MSc, et al., Influence of Food With Different Fat Concentrations on Alectinib Exposure: A Randomized Crossover Pharmacokinetic Trial, Journal of the National Comprehensive Cancer Network (2023).
PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂都属于免疫检查点抑制剂，虽然它们在多种肿瘤治疗中能显著提高总生存期，但只有少部分患者对治疗有应答。而对于那些没有可用靶向药物的癌症患者来说，免疫治疗就成了他们最关键的治疗机会。 为了预测和研究免疫治疗的效果，我们研究了很多生物标志物，如PD-L1蛋白表达、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星高度不稳定性(MSI-H)等。然而，我们仍然无法准确预测免疫疗法会对哪些患者有效。今天我们要给大家介绍一篇最新发布的文献，它讨论的是染色体缺失对免疫治疗效果的影响，这个指标在常规的基因检测报告中可能不会被检测到。 基因和染色体是什么？ 我们经常听到基因这个词，但对染色体可能不太熟悉。实际上，人体的细胞中有数万个基因，它们分布在23对染色体上，每个基因都是染色体上的一段序列。如果一个基因发生突变或缺失，那只是一小段受影响，但如果发生了染色体缺失，那就失去了一大段，相当于一群基因都丢失了。 相比于我们人体正常细胞，癌细胞常常出现染色体数量的异常，可能是某个染色体多了一段或者少了一段。最近的研究表明，染色体数量的异常与免疫治疗效果不佳有关。下面这篇文章就详细阐述了当9号染色体的一段缺失时，患者使用免疫治疗的疗效会大打折扣。 为什么肿瘤细胞发生染色体缺失？ 这项研究是在两个学术中心进行的，研究了接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的染色体状态和疗效的关系。通过基因检测技术分析这些患者肿瘤细胞的22条常染色体是否存在异常。如果发现一段染色体的70%区域发生了增加或删除，就认为该染色体的这一段发生了变化，量化这种变化的评分被称为FAA (chromosomal arm alterations)。 在研究中的2293名非鳞状非小细胞肺癌患者中，发现FAA的数值随着癌症分期的增加而增加。也就是说，随着肿瘤进展到晚期，癌细胞的染色体变得更加混乱。这可以理解，因为癌细胞往往通过异常突变来逃避免疫系统的攻击，以求生存和转移的机会。 另外，研究还发现，如果肿瘤细胞中PD-L1蛋白的表达量越高，FAA的数值就越低，也就是说癌细胞的染色体混乱程度降低。这意味着癌细胞通过过量表达PD-L1来抑制免疫系统，不需要进一步的异常变化来逃避免疫系统的压力。此外，研究结果显示肿瘤突变负荷（TMB）与FAA之间关系较弱。 染色体缺失，影线免疫治疗疗效 在这些患者中，有765人接受了免疫治疗。研究发现，随着染色体异常分数FAA的降低，治疗的应答率逐渐增高。应答率从最低的15.1%增加到28.4%，增幅接近一倍。此外，中位无进展生存时间和中位总生存时间也逐渐延长。这意味着染色体异常程度越高，免疫治疗的疗效就越差。 染色体改变分数影响免疫治疗效果 当肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1指标与染色体异常分数FAA结合时，它们能很好地预测免疫治疗的效果。例如，当PD-L1表达水平较低并且伴随染色体数量异常时，治疗的应答率仅为8%，这个治疗应答率甚至低于化疗的效果。 免疫治疗预测指标和染色体异常效果叠加 经过进一步研究，发现1号染色体和9号染色体的异常与免疫治疗的疗效相关。当9号染色体发生缺失时，治疗的应答率仅为7.8%，而没有缺失的情况下，治疗的应答率为28.1%，相差超过3倍。同样，治疗的中位总生存时间也相差了1倍多，分别为18个月和9.6个月。 有时候患者肿瘤PD-L1高表达，但免疫治疗疗效仍然不佳。这是为什么呢？答案可能在9号染色体上。在肿瘤PD-L1高表达的患者中，如果存在9号染色体缺失（154名患者），治疗的应答率仅为6%，而没有9号染色体缺失的患者（452名患者）的治疗应答率为43%，相差超过6倍。中位总生存时间也相差了1倍多，分别为30.2个月和14.3个月。 9号染色体异常严重影响PD-1治疗应答率 当药物治疗的效果相差一倍以上时，这代表着一种新药的治疗差异，因此上述数据的差异必须引起我们的重视。 怎么检测染色体缺失？ 如何检测染色体异常呢？我们可以直接咨询可靠的基因检测公司，向他们的技术人员了解他们的检测原理和方法。通常情况下，检测染色体异常需要进行RNA测序。 对于那些PD-L1蛋白高表达的患者，如果治疗效果确实不理想，建议与癌度或基因检测公司联系，咨询染色体异常的检测方法。如果确实存在癌细胞染色体异常，例如9号染色体的缺失，那么就需要尽快寻找其他治疗方案，而不是一味坚持PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 此外，不要认为PD-L1高表达就必然会有良好的免疫治疗效果，我们对免疫治疗的认识才刚刚开始。从上述数据对比可以看出，452名患者中没有9号染色体缺失，而154名患者存在9号染色体缺失，这个比例接近3：1，并不是一个小概率事件。 希望本文能引起大家的重视，及时调整治疗措施。 . 参考文献： Alessi JV, et al., Impact of aneuploidy and chromosome 9p loss on tumor immune microenvironment and immune checkpoint inhibitor efficacy in non-small cell lung cancer., Journal of […]
近五年，众多里程碑式的研究进一步表明，肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键，也让基于肠道微生物的疗法可以帮助更多患者对免疫疗法做出更好的响应，这成为几十年来癌症治疗的最大突破之一，也成为全球癌症领域的研究热点。 一、《Natune》重磅！粪菌移植助力癌症治疗，已有患者完全缓解！ 近期Nature最新公布的一项研究再次让医学界振奋！肠道菌群已经成功帮助癌症患者获益于免疫疗法，达到完全缓解！ 大约5年前，Levy 被诊断出患有黑色素瘤，幸运的是，接受一种名为nivolumab（PD-1，O药）的免疫药物治疗后，最终他获得了完全缓解。 以色列特拉维夫大学医学中心（全球享负盛名的医学中心）的一位专家找到他，询问他是否愿意捐献自己的粪便以及其中的微生物来帮助其他对治疗没有反应或癌症已经产生耐药性的癌症患者。那时，Levy已经无癌生存3年多，并且成为首个黑色素瘤粪菌移植实验的捐赠者，他说“我很自豪我能拯救生命。这是我最好的“遗产”！如果有机会我希望能再做一次”。医生对 Levy 的粪便进行病原体检测-稀释-均质化-离心分离并筛选成精制的微生物液体，冷冻干燥并装入胶囊中。 随后，震惊全球的首个粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验启动了。 这项I期研究是美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心和以色列特拉维夫大学医学中心联合进行的，首批实验共治疗了26名患者。其中以色列的研究招募了 10 名经过PD-1等免疫检查点抑制剂治疗后无效的，几乎没救的难治性转移性黑色素瘤患者。 结果让研究人员非常振奋，接受粪菌移植和PD-1治疗的患者有3名部分缓解，其中1名患者还达到完全缓解，肿瘤全部消失。这三名患者都接受的是Levy的粪菌。并且这种治疗相对安全，接受粪菌移植后仅有部分患者出现腹胀等不适，没有出现其他不良反应。 下面这张图清晰的展示了晚期黑色素瘤患者全身密密麻麻的黑点（肿瘤病灶）在接受治疗后全部消失！ 以色列一名试验参与者的扫描显示转移灶在治疗后完全消退。来源：EN Baruch等人。/Science 二、生存期提升超400%!“特定”益生菌有望成为免疫治疗助推器！ 2022年2月，一项发表在国际知名期刊《Nature Medicine》上的文章首次证明了口服益生菌药物制剂能够改善癌症患者的肠道菌群稳态，并增强患者的免疫治疗反应。 CBM588是一种含有丁酸梭菌的益生菌制剂，能够抑制肠道内“坏菌”的生长、促进肠道上皮组织细胞的再生和修复、恢复肠道中Akk菌等“好菌”的稳态等。 此项研究共纳入30例尚未接受任何治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者，按照2:1的比例随机分为益生菌制剂（CBM588）+O药+Y药组和O药+Y药组进行治疗。 结果显示，联合使用益生菌制剂CBM588，能够极大改善mRCC患者的中位无进展生存期（PFS）和缓解率。 中位无进展生存期（PFS）： O药+Y药组2.5个月VS益生菌制剂+O药+Y药组12.7个月，提高近400%！ 客观缓解率（ORR）：O药+Y药组20%VS益生菌制剂+O药+Y药组58%，提高近3倍！ 我们期待这款益生菌制剂能够获得更多临床数据，早日获批上市助力癌症治疗。 此外，国际上还有众多“特定”菌株联合免疫疗法的研究： 1.BMC128是一种经过“精准设计的微生物群”口服型胶囊。作为一种活细菌产品，包含了4种独特的细菌菌株，这些微生物可以帮助恢复患者微生物群落的多样性和特定功能，从而提高他们对免疫疗法的反应。正在与纳武单抗联合用于非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤和肾癌患者验证联合治疗的效果。 2.Vedanta Biosciences 开发了 […]
贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管形成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药，调整剂量均有出色抑制肿瘤效果！贝伐珠单抗本身是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。 贝伐珠单抗8大适应症及用法用量 2004年，罗氏安维汀于在美国首次获批，用于治疗晚期结直肠癌，使其成为首个广泛用于治疗晚期癌症患者的抗血管生成疗法。 目前贝伐珠单抗（安维汀）在国内获批了8大适应证，分别为 #宫颈癌：贝伐珠单抗已被批准与紫杉醇和顺铂或托泊替康联合治疗复发性、持续性或转移性宫颈癌。 推荐剂量为15 mg/kg，q3w；持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 # 转移性结直肠癌：贝伐珠单抗是转移性结直肠癌的一线或二线治疗，联合基于氟尿嘧啶（FU）的化疗方案。 推荐剂量为联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次（5 mg/kg/q2w）或7.5mg/kg体重，每3周给药一次（7.5mg/kg/q3w）；持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 # 复发性胶质母细胞瘤：贝伐珠单抗已获准作为既往治疗后进行性胶质母细胞瘤患者的单药治疗。 贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重，每两周给药一次（10mg/kg/q2w）；持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 #晚期/转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）：贝伐珠单抗是卡铂和紫杉醇联合用于复发性、局部晚期、不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗组合。 贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15 mg/kg/q3w）；贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 # 上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌：贝伐珠单抗已批准铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌联合卡铂铂化疗方案，或与紫杉醇、多柔比星或拓扑替康联合治疗铂类耐药性疾病。 初次手术切除后的III/IV期疾病：贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg，每3周1次（15mg/kg/q3w），与紫杉醇+卡铂化疗方案合用最多6周期，随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w；本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展，以先发生者为准； 铂耐药者 A. 贝伐珠单抗推荐剂量为一次10mg/kg q2w，与以下任一化疗药物合用：紫杉醇、聚乙二醇化多柔比星脂质体、托泊替康（q1w）； B. 贝伐珠单抗一次15mg/kg q3w，与托泊替康(q3w)合用 铂敏感者 A. 贝伐珠单抗一次15mg/kg q3w，与卡铂+紫杉醇联用6-8个周期，随后单药治疗，一次15mg/kg q3w，持续用药直至疾病进展； B. 贝伐珠单抗一次15mg/kg q3w，与卡铂+吉西他滨联用6-10个周期，随后单药治疗，一次15mg/kg q3w，持续用药直至疾病进展 # 肝细胞癌（HCC）：贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合用于治疗不可切除的转移性肝细胞癌患者。 与阿替利珠单抗联合使用1200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg，q3w；持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 关于贝伐珠单抗的小问题 问 贝伐珠单抗是否进入国家医保政策？ 答 自2022年1月1日起，新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年版）》（“国家医保目录”）正式实施。根据条文规定，贝伐珠单抗由国家直谈品种变更为基本医保乙类品种。除去既往的一线NSCLC、晚期转移性结直肠癌适应症，贝伐珠单抗还新增了一线肝癌和脑胶质瘤的适应症，为医保可报销适应症。 问 高血压患者如何使用贝伐珠单抗？ 答 建议发生高血压或高血压基线显著升高的患者开始抗高血压治疗，早期开始抗高血压治疗已被证明可以减少并发症，即使是在危及生命的脑病病例中继续使用贝伐珠单抗治疗也可以预防或降低高血压。但是在无法控制的严重高血压患者中应暂停使用，例如高血压危象或高血压性脑病患者。停用贝伐珠单抗后，血压通常会恢复到治疗前水平。 问 使用过程中出现尿蛋白应如何处理？ 答 除高血压外，蛋白尿也是一种与贝伐珠单抗作用机制相关的副作用。实际上，只有3%的患者会因为蛋白尿永久停药，因此出现蛋白尿的现象多为可控的。 如在用药过程中出现蛋白尿，需根据等级的不同调整用药。尿蛋白1+到3+或24小时尿蛋白＜2g，按照预定方案继续给予抗血管生成药；尿蛋白4+或24小时尿蛋白≥2g，暂停本次给药计划，推迟给药直到24小时尿蛋白＜2g；4级蛋白尿（肾病综合征）则要永久性停药。
近些年来，对于肿瘤的治疗手段逐渐由放化疗的“无差别杀伤”扩展成靶向药物、免疫治疗的“精确制导”。而早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者，化疗之父提出的设想，即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”（Magic Bullet），随着抗体技术与化学连接的发展，也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。 ADC是什么？ ADC即抗体偶联药物，顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分：抗体（Antibody）、连接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通过偶联技术将三者进行组合。 抗体：抗体是子弹的制导系统，抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介，目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件：与靶点具有较高亲和力；较长的半衰期；最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导，另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导，达到抗体本身拥有的抑癌作用。 连接子：连接子是抗体与毒素连接的桥梁，既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞，又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类，可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞，即旁观者效应（bystander effect）；后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合，让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势，分别在ADC中有着不同的应用。 毒素：毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物，根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外，一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发，如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。 因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用，ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效，还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用，同时具备了特异性与高效性，减少不良反应的发生。 抗癌的弹药库-盘点全球已上市的ADC药物 ADC药物凭借其良好的发展前景，各国药企都在加速ADC的研发。截至目前，全球已有14款ADC药物陆续上市。 1.Mylotarg （Gemtuzumab Ozogamicin） Mylotarg由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC。为了满足当时大量的急性粒细胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg仅凭借3个II期临床试验结果就被FDA于2000年5月17日被加速批准上市。然而作为第一个匆忙上市的ADC，后续的大型III期临床试验却发现了该药可能增加患者的死亡率，存在巨大的隐患。遂于2010年6月辉瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并没有结束，在之后长达7年的时间里，各国研究者并没有放弃Mylotarg。后续一系列的临床试验结果发现，在降低药物剂量的同时，明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML，也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者，是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris （brentuximab vedotin） Adcetris由武田制药和Seattle Genetics联合开发，于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla （Adptrastuzumab emtansine） Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa （Inotuzumab Ozogamicin） Besponsa由辉瑞研发，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病，其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市，同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL，为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti （Moxetumomab pasudotox） Lumoxiti由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病，进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy （Polatuzumab Vedotin） Polivy由罗氏研发，是靶向CD76β的MMAE偶联药物，抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点，连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市，用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev （Enfortumab Vedotin） Padcev由Seagen与武田制药研发，于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达，通过介导上皮间质转化，降低细胞的黏附作用，增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu （Trastuzumab Deruxtecan） Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy （Sacituzumab Govitecan） Trodelvy由吉利德研发，于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌，约占所有乳腺癌中的20%，其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体，其通过水解连接子（pH 敏感连接子）CL2A 与拓扑异构酶 […]
分子检测在肿瘤治疗的重要性日益凸显。PARPi维持治疗给卵巢癌患者带来了56个月的无进展生存期（PFS），但其一线治疗依赖于BRCA/HRD检测。在其他的妇科肿瘤中，新的生物标志物探索也为治疗指明了方向。 2022年中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、第十九届全国妇科肿瘤学术大会于2022年9月15日-18日线上召开。在遗传咨询专场会议上，来自中国医学科学院北京协和医院的吴鸣教授为我们带来《妇科肿瘤基因检测的新进展》的专题报告。 目前已知的DNA损伤应答与修复机制有8种，其中，同源重组修复（HRR）通路变异与多种癌症发生相关。 HRR是一种精准度极高的DNA双链断裂修复方式。当HRR通路变异时，就会引起同源重组缺陷（HRD），导致基因不稳定，从而导致各种癌症的发生。 临床问题1 基因检测在新辅助化疗前还是后？不同时期结果不同！ 在临床上，肿瘤新辅助化疗前后肿瘤样本的HRD检测比例也是大家比较关心的话题。肿瘤化疗后，会出现部分肿瘤消失，甚至有些患者能获得完全缓解（CR），在这个时候如何去做基因检测？ 2022年SGO会议有篇壁报（139.5）对比肿瘤不同化疗缓解评分（CRS），不同病理类型的卵巢癌样本的HRD分数进行研究。 研究发现： ①在CRS评分2-3的切除样本中，HRD检测失败率较高，CRS评分为1的样本2-3倍，活检样本的3倍； ②在不同病理亚型的卵巢癌患者中，HRD检测均可行； ③具有某些特征的患者HRD比例较高，例如高级别浆液性癌、癌肉瘤、CRS2-3等。 吴鸣教授表示：考虑到新辅助化疗后，CRS2-3的样本，有较高可能肿瘤占比较低，导致HRD检测失败。因此建议在新辅助化疗前进行穿刺送检。同理不建议送检腹水等细胞学样本。 临床问题2 细胞增殖活性（Ki67）与卵巢癌PARPi治疗的疗效有关 众所周知，Ki67可反映肿瘤细胞的增殖活性，在一定程度上反映恶性程度。2022 欧洲肿瘤内科学会年会 （ESMO）会议公布了一篇摘要（NO.590），这篇研究发现，Ki67表达水平与BRCAwt 铂敏感复发（PSR）卵巢癌患者使用PARPi维持治疗相关.。 研究发现： ①高Ki67表达的患者采用PARPi疗效更好； ②Ki67高表达的患者生存更好。 临床问题3 是否存在生物标志物动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况？ 2022 美国妇科肿瘤学会年会（SGO）科学全体会议Ⅱ发布了一篇文章（#102）关于循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况的研究。本研究是通过利用连续循环肿瘤DNA（ctDNA）监测进行PARP抑制剂响应预测的效果。 ctDNA监测PARP抑制剂治疗前、后基因变化： 研究发现： 在PARPi治疗前、后突变基因会发生变化，包括HRD相关基因、细胞周期相关基因、治疗后特定基因。 BRCA回复突变示意图： 众所周知BRCA回复突变是使用PARPi过程中产生耐药的重要原因。 研究发现： ① 总体肿瘤突变负荷增加，包括调节细胞周期的基因； ② 通过ct-DNA可以识别BRCA回复突变； ③ 对于PARPi进展患者，连续收集监测ct-DNA可以为个性化治疗提供有用的线索。 临床问题4 液体活检在卵巢癌预后的价值 […]
胃癌和胃食管腺癌是全世界癌症死亡的第四大原因。胃癌/胃食管腺癌的发病率因地区而异，目前亚太地区的发病率最高，北美地区最低。在过去的几十年中，全球总体发病率有所下降，但晚期无法切除胃癌预后往往不佳。近年来，晚期/转移性胃癌的治疗格局发生了巨大变化。新的治疗手段不断涌现，包括免疫治疗，靶向治疗等。值得注意的是，就地理位置而言，胃癌/胃食管腺癌是高度异质性的疾病。根据以往的研究，亚洲（包括日本、中国和韩国）和西方（主要是来自北美或西欧/北欧的高加索人）的胃癌患者有不同的预后。根据多国随机对照研究的亚组分析，亚洲患者拥有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。相比之下，西方患者的生存期较短，对系统性治疗的反应较差。 知晓生存结果和治疗效果的差异对临床医生来说至关重要，然而现有研究还不足以帮助临床医生做出准确的判断，为患者选择最合适的治疗方案。近期一项系统性回顾荟萃分析量化评估了各种系统治疗对亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的疗效（OS和PFS），还试图验证了生存参数与地域间的相关性。 研究方法 该研究检索了PubMed-MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library截止至2021年10月31日的临床研究信息，并查阅了2001-2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的会议摘要，筛选标准如下： 纳入标准： 1）随机或非随机对照临床试验，招募了亚洲和西方患者（来自北美、大洋洲或西欧/北欧的患者），并经病理学证实为不可切除的胃癌或胃食管腺癌； 2）评估系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或任何联合方案）的临床获益； 3）报告了按地域（包括亚洲）分层的亚组生存结果（OS或PFS）。 排除标准： 1）单臂设计的试验； 2）未招募亚洲或西方患者； 3）缺乏亚组分析； 4）研究涉及非系统性干预措施（如局部放疗、缩瘤手术）。 检索得到1654篇相关文献，经审查有20项研究（17项III期临床试验、3项II期试验）符合标准，共有9033例患者的数据进行了最终的荟萃分析，主要评估指标是OS和PFS。使用随机效应模型计算亚洲和西方人群的OS和PFS的风险比和95%置信区间。采用线性回归模型来比较亚洲和西方患者的OS和PFS。 图1 纳入研究一览 亚洲vs西方，胃癌生存数据大PK 1.整体人群：亚洲与西方人群生存获益无显著差异 分别根据18项研究和9项研究分析了按地区分层接受系统治疗患者的OS和PFS，每项研究都比较了特定类型的系统性治疗与标准治疗的疗效。分析结果显示亚洲患者OS的HR为0.89，95%CI为0.80-0.99，异质性不明显（I2=36%，P=0.06），西方患者OS的HR为0.86，95%CI为0.80-0.93），不同研究间无异质性（I2= 21%，P=0.20）。与OS的荟萃分析结果相反，试验组的治疗方案并未提高亚洲和西方患者的PFS获益，亚洲和西方患者的HR分别为0.71; 95% CI, 0.48-1.04和0.80; 95% CI, 0.62-1.04。 2.免疫治疗用于一线治疗，亚洲患者明显获益 在6项关注免疫治疗的研究中，亚洲和西方患者在OS上没有差异（交互检验P=0.32）（图2A）。与对照组相比，接受免疫治疗使得亚洲患者（HR，0.80；95%CI，0.65-0.98）和西方患者（HR，0.90；95%CI，0.81-1.00）的OS均获得改善。在以上提及的研究中，有两项是免疫治疗应用于一线治疗的研究，按治疗线对OS进行的进一步亚组分析表明，区域间存在明显差异（图2）。在一线治疗中，亚洲患者的OS有所改善（HR，0.65；95%CI，0.53-0.79），而西方患者无OS显著获益（HR，0.86；95%CI，0.72-1.04，交互检验P=0.04）（图2A）。另外，亚洲患者（HR，0.98；95% CI，0.78-1.23）和西方患者（HR，0.92；95% CI，0.83-1.06）都不能从二线及以后的免疫治疗中获益（交互检验P=0.66）（图2B）。 图2 免疫治疗用于一线和后线时不同区域的OS差异。(A）一线；（B）二线及以后。 在纳入的免疫治疗相关研究中，有5项评估了单药治疗，有2项寻求联合治疗（在KEYNOTE-062中，免疫治疗或免疫治疗加化疗与单独化疗进行了比较）。结果显示亚洲患者（HR，0.87；95%CI，0.66-1.14）和西方患者（HR，0.94；95%CI，0.83-1.06）均不能从免疫单药治疗中得到OS获益，且区域间无显著差异（交互检验P=0.60）。但免疫联合治疗对亚洲患者（HR，0.56；95%CI，0.54-0.87）和西方患者（HR，0.77；95%CI，0.63-0.93）的OS均有改善（交互检验P=0.22）。 3.抗血管生成药物二线治疗，西方患者获益更多 有4项研究探索了抗血管生成药物的疗效，亚洲患者和西方患者的OS获益较为均衡（交互检验P= 0.44）。虽然抗血管生成药物均未显著提高亚洲患者（HR，0.95；95% CI，0.79-1.14）和西方患者（HR，0.86；95% CI，0.71-1.03）的获益，但显示了OS获益的趋势。在4项研究中，2项为一线研究，2项为二线研究。分析显示亚洲患者（HR，0.94；95%CI，0.75-1.19）和西方患者（HR，0.91；95%CI，0.66-1.26）均未从一线治疗中获得生存获益（交互检验P=0.85）。在二线治疗方面，接受抗血管生成药物治疗的西方患者显示生存期延长（HR，0.79；95%CI，0.64-0.97），而亚洲患者（HR，0.96；95%CI，0.72-1.28）并没有显出类似获益，区域间差异没有统计学意义（交互检验P=0.29）。 4. 抗HER2治疗无显著获益，且无地区差异 有4项探索抗HER2治疗的研究，虽然抗HER2治疗与对照组相比有生存获益的趋势，但在亚洲（HR，0.87；95%CI，0.69-1.10）和西方（HR，0.83；95%CI，0.65-1.06）人群的OS获益并未被明显改善，且区域间无差异（交互检验P=0.77）。 5.总体来看，亚洲患者OS获益更多，亚洲患者与西方患者PFS获益无差异 11项符合条件的研究提供了22对亚洲和西方患者的中位OS数据，其中包括11个试验组和11个对照组。亚洲患者和西方患者的中位OS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r=0.867，P< 0.001）。5项符合条件的研究提供了10对亚洲和西方患者的中位PFS数据，其中包括5个试验组和5个对照组。亚洲患者和西方患者的中位PFS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r = 0.942，P<0.001）。 思考与总结 本项研究是第一项全面比较不同地区不可切除胃/胃食管腺癌患者多种治疗策略疗效的荟萃分析。20项临床试验的荟萃分析表明，亚洲和西方患者都能从免疫治疗、抗HER2药物和抗血管生成药物中获益，疗效无区域间差异。 关于免疫检查点抑制剂、抗HER2药物和抗血管生成药物的治疗效果在不同区域间差异很小的原因目前还不清楚。患者对治疗的反应情况通常由生物标志物决定，虽然PD-L1和HER2等标志物在亚洲和西方胃癌患者中的表达情况差异不大，但还有许多未被发现的因素会对预后产生影响。肿瘤微环境的复杂性削弱了单一因素的影响，多个因素也可能相互抵消。 从两个大型RCT（CheckMate-649和KEYNOTE-062）的汇总结果中可以看出，亚洲患者似乎对一线免疫治疗更敏感，这与其他一些癌症类型的临床试验数据一致，然而这一结果目前仍未有明确的解释。既往研究提出了胃癌/胃食管腺癌在临床病理特征方面的区域差异。近端胃癌（proximal tumors）在西方患者中更常见，而亚洲人则以胃窦肿瘤（antral […]
PD-1早用早好这件事，咚咚已经介绍过很多次了（参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？）。但在早用早好的另一面，PD-1用得晚了效果又如何呢？ 近日，美国佩雷尔曼医学院的Ronac Mamtani等人回顾性分析了美国34131名晚期癌症患者的生存数据[1]，其中就有9318名处于疾病晚期，身体状况较差（体力不佳或出现了器官功能障碍）的患者，主要结论如下： ● 相比身体状况较好的患者，身体状况较差的癌症患者更倾向于使用免疫治疗； ● 但在身体状况较差的癌症患者中，免疫治疗并没有很好的效果，12个月和36个月时的平均生存时间与不使用免疫治疗的患者相近，6个月时的平均生存时间反倒更短 免疫治疗用晚了可能还不如不用。 Ronac Mamtani 在免疫治疗出现以前，癌症的治疗以化疗为主，副作用很大。尤其是对于一些晚期癌症患者，本身身体状况就较差，无法耐受治疗。而免疫治疗不光疗效更好，副作用也比化疗小了很多，这也让很多身体状况较差的癌症患者倾向于使用免疫治疗。 但是，在免疫治疗相关的临床试验中，为了保证试验结果的准确，这些身体状况较差的患者一般都被排除在试验之外的。免疫治疗是否真对他们有效，一直是个未知数。 为此，Mamtani等人回顾性分析了非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌这四种具有免疫检查点抑制剂（ICI）一线适应症和非ICI疗法一线适应症的晚期癌症患者的数据。其中，具有靶向驱动突变，能用靶向治疗的患者被排除在外。 研究一共纳入了34131名晚期癌症患者，非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌分别占78.8%、9.9%、9.7%和1.5%。这些患者中，9318人身体状况较差，不符合一般临床试验的要求。 在治疗方法的选择上，所有患者中14.5%使用了ICI单药治疗，11.7%使用了ICI联合疗法，73.8%使用了非ICI疗法。其中，身体状况较差的患者，明显偏好使用ICI治疗，选择ICI治疗的比例比身体状况较好的患者高了80%。尤其是非小细胞肺癌，身体状况较差的患者选择ICI治疗的比例要比身体状况较好的高95%。 身体状况较差，不符合临床试验要求的患者，选择免疫治疗的比例更大 身体状况较差的患者爱用免疫治疗，那免疫治疗在他们身上的疗效又如何呢？研究显示，身体状况较差的患者中，使用ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI疗法的患者，中位总生存期分别为9.72个月、9.33个月和8.75个月，相互之间并没有显著差距。 而且，可能是受免疫治疗超进展的影响，无论是ICI单药治疗还是ICI联合治疗，在治疗开始后6个月内的死亡率都要高于非ICI治疗。在治疗前6个月内，接受ICI单药治疗的患者和ICI联合治疗的患者，死亡风险分别比接受非ICI治疗的患者高19%和14%。 治疗6个月后，虽然ICI单药治疗和ICI联合治疗的死亡风险开始回落，但一直到治疗后12个月和治疗后36个月时，三种治疗方法的生存曲线下面积都没有显著差异。 ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI治疗的生存率无显著差异 论文作者Mamtani博士表示：“虽然为不符合试验条件的患者考虑免疫疗法等新疗法是有道理的，但在使用ICI时必须保持警惕，并坦诚面对当前研究的局限性。尽管ICI对大多数患者副作用更小，但III期临床试验的积极结果不代表能改善所有患者的生活质量和生存率。” 参考文献： [1]. Parikh R B, Min E J, Wileyto E P, et al. Uptake and Survival Outcomes Following Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Among Trial-Ineligible Patients With Advanced Solid Cancers[J]. JAMA oncology, 2021.
在传统医学中，一天的十二个时辰分别对应着不同的脏腑，很多药都要在特定的时辰服用才能获得最佳的疗效。传统医学里的这些说法有没有科学依据暂且不论，但在每日不同的时间服药导致治疗效果存在差异的现象确实是存在的。 ● 比如降压药，在晚上睡前吃能比早上起床后吃降低56%的心血管死亡风险[1]。 ● 再比如使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤时，早上服药的患者生存期却要比晚上服药长3~4个月[2]。 在肿瘤的免疫治疗里，同样也存在这种现象。 近日，温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等分析接受免疫治疗的黑色素瘤患者时就发现，PD-1抑制剂可能最好要在下午4点半前注射[3]。20%以上剂次在下午4点半后注射的患者，相比80%以上剂次都在4点半前注射的患者，死亡风险翻了一倍多。 这是首个关于免疫治疗中昼夜节律的研究。 日出而作日落而息，自古以来人类就按照这样的昼夜节律日复一日地生活，而人体的众多生理活动也会受到昼夜节律的影响，其中也包括免疫系统。免疫细胞在血液、淋巴和组织中的分布情况就会随着昼夜节律出现周期性的变化[4]。还有研究发现，在白天接种疫苗的效果比在晚上接种好，能诱导出更强的免疫力[5]。 免疫系统这样的周期性变化又会对肿瘤的免疫治疗产生怎样的影响呢？SBuchwald等人对接受免疫治疗的黑色素瘤患者展开了研究。 研究纳入了299名至少接受过4剂次免疫治疗的IV期黑色素瘤成年患者。这些患者中，34%是女性，中位年龄61岁，使用的免疫治疗药物包括K药（派姆单抗）、O药（纳武单抗）、Y药（伊匹单抗）和双免疫治疗。 以下午4点半为界，研究人员把这些患者分成了两组。一组患者有20%以上的治疗剂次是在4点半后注射的，共74人；另一组患者80%以上剂次都是在4点半前注射的，共225人。在两组患者中，研究人员挑选出了73对基本特征相似的患者进行分析。 分析结果显示： 20%以上剂次在4点半后注射的患者总生存期明显较差，中位总生存期4.8年，而80%以上剂次都在4点半前注射的患者的中位总生存期在数据截止时仍未达到。 20%以上剂次在4点半后注射，让患者的死亡风险增加了1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。 80%以上剂次在下午4点半前注射的患者总生存期更长 考虑到三种免疫治疗药物都有2~3.5周的生物半衰期，注射时间居然会对疗效有这么大的影响似乎有些不可思议。研究人员认为这可能与免疫治疗药物注射后的初始组织分布有关。 临床前研究显示，K药在肿瘤引流淋巴结等淋巴器官中的浓度，在注射后半小时就达到峰值，12小时后大量清除[6]，而肿瘤引流淋巴结正是增强抗癌免疫最重要的部位。不同时间注射免疫治疗药物，可能主要就是影响了淋巴器官中药物浓度峰值时间，产生了对疗效的影响。 尽管免疫治疗的时间问题还需要进一步更大范围的研究，尤其是不同地理位置，不同纬度的人，在昼夜节律上可能存在一定差异，但研究人员还是建议，在晚期黑色素瘤的免疫治疗中，可以考虑在下午3点前注射药物。 参考文献： [1]. Hermida R C,Crespo J J, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improvescardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial[J]. European heartjournal, 2020, 41(48): 4565-4576. [2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G […]
今天就通过对这些临床研究的五年随访数据进行解读，带着大家一起来了解，免疫疗法抗PD-1/PD-L1治疗的“可能优势人群”，到底更适合哪些肿瘤患者，临床获益更大，生存率更高？
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