
一位外地的患者,EGFR耐药,年前咨询我,嘱咐他做新病灶的穿刺活检。
因其存在rb1和tp53突变,我一度认为它是出现了小细胞肺癌的转化。结果穿刺结果显示,依然是非小细胞肺癌,nse也没有升高,否定了我之前的判断。
穿刺标本的基因检测提示新出现的比较有意义的突变有PI3KCA的 E545K突变和ret的 g568s突变(图1)。
那么pik3ca的突变,虽然在EGFR靶向药的耐药患者中有存在,但既往相关的研究并不认为它是耐药的主要原因。因为共突变患者,他们的治疗反应率与没有突变的基本一致。当然,这不是绝对,只是我判断这个患者大概率的突变不是因为pi3kca所引起。
那这个ret 突变呢?它又不是我们常规认为的可以被靶向药物治疗的融合突变,也不是甲状腺髓样癌中间常见的m918t这种体细胞突变。那么它到底有没有意义呢?
结合我之前对于rer蛋白的一些认识,又查了一些资料,尤其是图4的这篇文章,我个人认为这个突变很可能就是这个患者EGFR药物耐药的主要原因。
这个位点的突变,2022年的时候,被日本的学者命名为钙结合消融突变。具体一点说就是 RET 的钙调蛋白样基序 (CaLM) 中氨基酸被突变替换后,减少了 Ca2 + 与其周围残基之间的相互作用,并诱导含有 CaLM 的富含 RET 半胱氨酸结构域的构象失真。这会导致二硫键形成介导的同源二聚化引起 RET 激酶的配体非依赖性组成型激活。简单的说,就是这个位置的突变,很不幸是一个强致癌突变。幸运的是现有的一些靶向药可以抑制这一种突变的下游信号激活,也就是意味着这样的突变患者有可能会得益于现有的靶向药。
并且,RET-CaLM 突变存在于多种类型的癌症中,如肺癌、结直肠癌、中枢神经系统癌和血液系统肿瘤。
因此,CaLM 突变应该被添加到 RET 有临床意义突变的列表中,扩大可能受益于 RET-TKI 治疗的癌症患者群体。
一点心得体会,跟大家分享一下。但不幸的是,这些靶向药很贵,很多出现这种突变的病人多半是用不起的。
不过希望在明天,因为这些药价只会越来越便宜,大家加油吧。