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老问题,新答案:PD-1抑制剂是否可以延期使用?这个临床展示权威答案

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截至目前,国外已经上市了3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体;国内则更加厉害:已经上市了6种PD-1抗体和2种PD-L1抗体。

每一种药物,都有自己不同的用法,比如:

PD-1抗体K药,一般是2mg/kg,3周一次;或者固定剂量200mg,3周一次。

PD-1抗体O药,是3mg/kg,2周一次;或者固定剂量240mg,2周一次;或者固定剂量480mg,4周一次。

PD-L1抗体T药,则是固定剂量1200mg,3周一次。

PD-L1抗体I药,则是固定剂量1500mg,3周或者4周一次。

……

不同药物使用的剂量和时间间隔,有较大差异。不少病友都有一个疑问,用过病情平稳以后,用药的剂量和间隔微调一下,比如降低剂量或者拉长间隔,是否会影响疗效?今天,我们就来聊一聊免疫治疗的剂量和时间间隔。

首先,来看一个新闻。2020年2月20日,美国FDA拒绝了PD-1抗体K药更改使用方法的申请。在这项申请中,K药请求将原来的200mg、3周一次,更改为400mg、6周一次(相当于将原来打2次的剂量合并在一次打完,这样患者就可以少跑医院,少挨针了)

这项申请其实在2019年已经获得了欧洲国家的认可,但是美国药监局要求更严,结果单凭K药目前提供的简单数学模型,尚无法证明两种不同的使用方案疗效和副作用完全一致;美国药监局的专家希望生产K药的默沙东公司提供更多的证据。

其次,上文已经提及O药的用药有很多变种。240mg,2周一次;或者将2次的剂量合并在一次打完,480mg,4周一次;或者按照最原始的3mg/kg,2周一次。这么多用法又为何被欧美国家的药监部门所接受呢?

事实上,上个月发表在《肿瘤学年鉴》上的一篇论文给出了答案。一项入组了3203名接受O药治疗的晚期恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌以及淋巴瘤患者的汇总分析,这些患者中有的接受过480mg、4周一次的治疗,有的接受过3mg/kg、2周一次的治疗。作者研究的目的,就是比较这两种不同给药方式的差别。

 

结果发现:

1)给药后的前2周内,480mg、4周一次的患者血药浓度高于3mg/kg、2周一次的患者;在给药后的后2两周内,3mg/kg、2周一次的患者血药浓度高于480mg、4周一次的患者;而治疗稳定后,两组的平均血药浓度相似,无统计学差异。


2)此外,该研究了分析了三种不同给药方式的副作用和疗效,结论也是基本无差异。不管是3mg/kg、2周一次,还是240mg、2周一次,还是480mg、4周一次,2级以上不良反应发生率、治疗的有效率、患者的生存期均未见明显统计学差异。

该结论在恶性黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中均成立。下图显示,在各种实体瘤中,三种不同给药方案,治疗有效率几乎一模一样(恶性黑色素瘤中42%-43%;肾癌中25%-26%;肺鳞癌中19%-21%;肺腺癌中20%-21%)


3mg/kg和固定剂量的240mg,产生的疗效和副作用居然基本相似,这一点实在是令不少病友意外,毕竟不同病人体重差很多。

一个偏瘦的女病友,可能只有40-50kg,用药只有120-150mg;而一个偏重的男病友,体重可能高达80-90kg,用药需要240-270mg。120mg与240mg,用量可能差出1倍来,疗效和副作用几乎相似?免疫治疗真是神奇!不过,类似的结论是反复被证明,不由得不信。

2019年底,另一项重磅研究发表在《肿瘤学家》杂志上。研究者采集了81名接受O药治疗的晚期肺癌患者的外周血,分别在用药14天、28天以及42天的时候采集,检测血药浓度。用药后14天患者外周血中平均药物浓度是16.2μg/ml,用药后28天患者外周血中平均药物浓度是25.6μg/ml,用药后28天患者外周血中平均药物浓度是33.4μg/ml。

研究发现血药浓度的高低与3级以上副作用发生率没有必然的联系,与患者的生存期也没有必然的相关性。与患者的生存期真正有关的因素只有两个:体能体力评分、是否长期使用激素。


免疫治疗的精髓,是通过PD-1抗体、PD-L1抗体“抛砖引玉”,顺利激活人体的抗癌免疫反应,通过病人身体内自身的免疫系统杀灭癌细胞,而在体外培养时,这两类药物本身并不能杀伤癌细胞(如果没有免疫细胞同时存在的时候)

既然药物只是一根点燃引线的火柴,真正杀敌的是引线引燃的炮弹,那么,不管使用火柴点燃了炮弹的引线,还是用打火机点燃了炮弹,还是用另外一颗炮弹引燃了引线,最终都是打出去的炮弹发了作用。因此,在一定条件下和一定范围内,微调剂量和疗程,是不会影响PD-1抗体类药物的治疗效果和毒副作用。



参考文献
[1]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-issues-complete-response-letter-for-updated-pembrolizumab-dosing-schedule
[2]. Model-basedevaluation of the efficacy and safety of nivolumab once every 4 weeks acrossmultiple tumor types.AnnOncol. 2020 Feb;31(2):302-309
[3]. Isthere an Exposure–Response Relationship for Nivolumab in Real-World NSCLCPatients?Cancers 2019, 11,1784; doi:10.3390/cancers11111784

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本文由来源 兰田医生,由 小D 整理编辑!

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