生存期是衡量一款抗癌药物疗效的金标准，免疫治疗的优势就在于一旦起效，就有可能获得长期生存机会，也就是坊间所说的“生存拖尾效应”。
衡量的维度一般有两个，一个是总生存期（OS），一个是无进展生存期（PFS）。
长期反应（LTR）一直都是治疗的追求，拥有长期反应的患者无疑是非常幸运的。
长期反应定义为疗效评价为完全缓解或部分缓解（PR/CR）且无进展生存期（PFS）≥24个月，短期反应定义为疗效评价为PR/CR且PFS＜12个月。
那么，究竟哪些患者可以通过免疫治疗获得持久响应，活得又长又有质量呢？来看今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布的一项研究带给我们的启示。
在今年的ASCO年会上，美国一项研究公布了有关晚期NSCLC患者使用PD-1/PDL-1抑制剂具有长期反应的特征。
研究方法
研究包括了2382名接受抗PD-1/PD-L1治疗的晚期NSCLC患者（如图1）。分别来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK，n=1536），丹娜法伯癌症研究所（DFCI，n=846）。
按来源将其分为两个队列；采用RECIST标准评估治疗疗效。分别通过IHC进行PD-L1表达的检测，通过NGS评估肿瘤突变负荷（TMB）。
图1 研究方法
研究结果
研究结果表明，长期反应患者其占比虽然较少，但是具有长期反应的患者拥有更长的中位总生存期（OS），肿瘤缓解程度显著提升。
实现长期反应患者比例较少
所有研究的患者中，共有146例患者实现长期反应；在MSK队列和DFCI队列中，实现长期反应的患者数目相似，分别为6%和7%（如图2）。
也就是说实现长期反应患者比例较少，这些具有长期反应的患者理所应当被认为是“幸运儿”。
图2长期反应患者的占比
实现长期反应患者具有更长的OS
在MSK队列和DFCI队列中，实现长期反应的“幸运儿”的中位总生存期（OS）分别为19.6月和18.0月，虽然均未到达24月，相比短期反应患者，差异明显，也就意味着这些实现长期反应的“幸运儿”具有更长的OS（如图3）。
图3长期反应患者的OS
长期反应提升肿瘤缓解程度
相比短期反应，长期反应的“幸运儿”更大程度的缩小了肿瘤的大小，在MSK队列和DFCI队列中，分别有75%和71%的“幸运儿”的肿瘤缩小≥50%（如图4）。
图4 肿瘤缓解程度
长期反应“幸运儿”的特征表现为两个方面：一方面是更高的肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden，TMB)，且高TMB和PD-L1高表达的组合可以增加患者的长期反应，使得获益增加。另一方面，KRAS和TP53共突变患者也具有更高的长期反应。
长期反应患者具有更高的TMB
高TMB和PD-L1高表达的组合增加长期反应。与PD患者相比，长期反应（63%）和短期反应（60%）患者中PD-L1表达＞50%的比例更高，分别为63%和60%，但长期反应和短期反应患者结果相似。而与短期反应和PD患者相比，长期反应的“幸运儿”具有更高的TMB（如图5）。
图5 PD-L1及TMB表达水平
与低TMB和PD-L1低表达的组合相比，高TMB和PD-L1高表达的组合显著增加了长期反应（16% vs 2%），而短期反应则并未明显增加（17% vs 11%）（如图6）。也就说明更高的TMB和PD-L1高表达使得长期反应增加，收益增加。
图6 TMB和PD-L1组合的影响
KRAS和TP53共突变患者有更高的长期反应发生率
在MSK队列中，研究者通过对患者的基因组信息进行分析，在KRAS与TP53共突变的“幸运儿”具有更高的长期反应发生率（如图7）。
图7基因组信息与长期反应
总结
接受PD-1免疫治疗活得久的NSCLC患者，有三个主要特征：
1. 高TMB与长期反应有一定的相关性，也就是说，TMB越高的患者，活得长的机会越大；
2. 拥有高TMB和PD-L1高表达的“双高”组合患者，有利于增加长期反应，但不增加短期反应；
3. 拥有KRAS和TP53共突变的患者，有利于增加长期反应。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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