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“免疫治疗副作用越大,效果越好?”这句话你到底理解了多少?进阶扫盲贴

作者:半夏|2021年03月11日| 浏览:4711

文章来源:与爱共舞订阅号

 

本文作者:Vv

随着免疫检查点抑制剂(ICIs)在抗肿瘤领域的广泛应用,与免疫疗效相关的生物标记物一直是热点话题。在以往的研究报道中 “免疫治疗相关不良反应(irAEs)预示着更好的疗效和生存获益”,这个观点深入人心。很多正在使用免疫治疗的患友,经常会格外关注副作用与疗效之间的关系,官方免疫群里的小伙伴们在交流时,也表现出了明显的矛盾心理,就像初恋少女等待男友“怕他不来,又怕他乱来”。

明显的副作用真的可以准确的预测免疫是否起效吗?没有副作用的患者疗效就不好?今天,Vv带来了2021年在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇文章:Pembrolizumab(K药)单药治疗长期安全性及其与临床结局的分析,该研究不仅颠覆了以往的相关报道,同时也解惑了免疫治疗过程中大家对副作用、疗效、激素存在的误区。

以往有关免疫副作用和疗效之间的回顾性研究,结论倾向于“肿瘤反应和生存期改善与irAEs明显相关,但这些研究往往忽略了“领先时间偏差(Lead Time Bias)“,研究者没有意识到,不良事件的发生与每位患者的随访时间有关,由于时间界定缺陷,可能导致研究结果的误解。

简单的说,接受免疫治疗患者的irAEs通常发生的时间较为延迟,并非都集中在首次治疗和评估期间,不同的irAE发生的时间和持续时间也存在很大差异。有些肿瘤进展的患者,还没有来得及出现免疫相关毒性就已经因为疾病进展而停药出组,而那些免疫治疗有效的患者会留组观察到更多的免疫相关不良事件,两者都会被纳入总体生存分析中,因此产生了“领先时间偏差”,导致统计数据误解,使我们容易得出片面的结论:“出现副作用的患者,免疫有效的多;而没有出现副作用的患者,免疫无效的多。”

与以往不同,在该项K药治疗晚期黑色素瘤的长期安全性和临床结局的分析研究中,为了减少“领先时间偏差”对数据统计的影响,将界标的时间设定为21周,分别分析21周之内未发生疾病进展的患者,得出了与以往研究截然不同的新结论——无论患者是否发生imAEs(免疫介导不良反应),K药均展现出了良好的治疗效果!此外,在本研究中,无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。

Vv解读文献精萃

该研究包含了KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-006三项试验,对纳入的1567例患者,全部进行了不良反应分析,中位随访时间为42.2个月,探索性分析评估了imAE发展与疗效终点、客观缓解率(ORR)、反应时间(TTR)、反应持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)之间的关系。

在基线进行肿瘤评估,之后每12周进行一次影像至第21周,为了减少时间偏差对统计的误解,界标分析21周前未发生肿瘤进展中(无vs任何)imAEs患者的ORR、TTR、DOR、PFS,并在21周对总体反应重新评估。为管理imAE,允许全身糖皮质激素治疗,同时评估(接受vs未接受)全身皮质类固醇激素治疗患者的ORR、TTR、DOR、PFS、OS,并进行比较。

在数据截止时,有1546(98.7%)名患者出现了任何原因的AE和TRAE(与治疗相关的不良事件),到第21周,有997名患者疾病进展,107名(6.82%)患者死亡,这基本可以否定“有明显的副作用,就是免疫起效”的传言。在所有AE\TRAE中,真正由免疫治疗介导的相关不良反应(imAE)发病率仅为23%。

值得注意的是,该项研究中imAE与以往的irAE定义存在很大不同,(imAE分类基于免疫介导预设清单中的AE,而不考虑潜在的免疫机制),其中最常见的甲状腺功能减退(发病率9.1%),肺炎(3.3%),甲状腺功能亢进(3.0%),结肠炎(2.7%),皮肤和皮下疾病(1.8%),输液反应(1.8%),垂体炎(1.4%),肝炎、甲状腺炎等(详见图A),3/4级副作用患者为108名(6.9%)。甲状腺功能减退出现时间为15.9周(图B),消退的中位时间为8.6周(图C);肺炎36周和8.1周;结肠炎34.7和6.0;皮肤疾病41.1和3.1。不同imAE发生率、发生时间、消退时间均不相同。

研究结果显示:在界标分析中发生和未发生irAEs的患者分别为70名和384名,比较两者:客观缓解率(ORR)(64.4% vs 63.0%);反应时间(TTR)均为5.6个月、中位持续缓解时间(DOR)20.0和25.3个月、中位无进展生存期(PFS)分别为17.0和17.7个月、总生存期(OS)分别为NR(未达到)和43个月,三年OS率分别为66.3%和59.4%。无论患者是否发生imAE,K药均展现出了良好的治疗效果。

在361名imAE患者中,有156人(共包含202种任何级别种类的imAE),接受了全身性皮质固醇治疗,其中75.2%得到缓解,中位时间为6.4周,这意味着,并不是所有的imAE都可以通过皮质类固醇激素得到缓解。很多人存在一种误区;“激素无效,就不是免疫副作用,从而放弃了高级别激素和其他抗imAE的尝试”这种错误的逻辑,排除了一部分激素不敏感的患者和类型。界标分析中共纳入79名imAE患者,17人(21.5%)接受全身性皮质类固醇激素,62名(78.5%)未接受,两者ORR和TTR、中位OS、三年OS率相似,无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。

但研究中DOR和中位PFS(9.9个月vs17个月)差异较大,HR95%CI较宽,这点引发了我们的思考:虽然结果显示,全身糖皮质激素在处理irAE时不会损害免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性,但可能掩盖了激素对PD1疗效的影响,糖皮质激素的免疫抑制作用属于剂量依赖性,剂量越大,持续时间越长,免疫抑制作用也越大,所以PFS和DOR存在明显差异。另一方面,OS拉近,也不能忽略另一个问题,需要全身糖皮质激素治疗imAE的患者,也可能具有更强的免疫反应(以往临床研究相关报道),但由于存在着较大的免疫毒性和不良事件风险,其OS、HR受影响较大。因此,该研究结论应谨慎参考,在临床使用糖皮质激素时,对计量和持续时间仍需慎重

写在最后

由于很多1-2级的免疫副作用,即使不加干预,也会自行消退,大部分是一过性的,有的甚至体感上没有明显变化,不易于察觉,比如说常见的“感冒状“”疲乏“关节痛”“口渴”“血压”“血糖”“神经损伤”……因持续时间短、对机体影响不大或者缺乏像皮疹、肺炎、腹泻等明显的应激特征,很容易被轻描淡写的掠过。

或许你正经历着免疫副作用,或者状态良好毫无不适,其实都不必过于纠结,积极观察副作用的真正意义在于对存在严重生命威胁的毒性,更早更合理的进行干预,提高生存质量和生存期,毕竟好好活着才是硬道理。

参考文献

European Journal of Cancer 144(2021)182-191

 

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