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PFS只是过程,OS才是终点!

作者:半夏|2021年07月28日| 浏览:1352

文章来源:找药宝典

 

关注我们的读者一定会经常看到ORR、DCR、PFS和OS,这四个在各大肿瘤临床试验中象征着治疗终点的四大指标。可能它们代表的含义大家心里多少有点数了,但若要是被问到:

“PFS最高,疗效就一定最好么?”

“PFS最终一定能转化为OS获益么?”

“OS、PFS之间到底有什么关系?”

“到达PFS,就一定会耐药么?”

大家心里就又含糊了。那么今天,就带着这些问题,让我们一起再来深度学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标,来帮助大家更好地进行药物选择!

小帖士

ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标,近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响(包括导致肿瘤消失或退缩等),包括ORR和DCR,以ORR最为关键;而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响,包括OS和PFS,以OS最为关键。

四大肿瘤指标究竟代表什么?

你必须知道!

根据实体瘤RECIST疗效评价标准,临床疗效分为以下四种:

 

1. 所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解(CR),如果一个肺癌患者出现肝转移,肺部病灶是原发灶,治疗主要是针对肺部病变,肺部是治疗的靶病灶,肝部病灶是非靶病灶;

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2. 与基线水平为参考,所有目标病灶最长径总和至少减少30%,称之为部分缓解(PR);

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3. 以治疗过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照,直径和相对增加至少20%称之为疾病进展(PD);

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4. 如果治疗后患者病灶变化不明显,也没有新的病灶,介于PR和PD之间称之为疾病稳定(SD)。

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列举完主要的疗效状态,再谈ORR和DCR大家就会更加了解。

 

ORR(overall response rate,客观缓解率)是CR和PR比例之和,即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后有效的人数比例,ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。

 

DCR(Disease control rate,疾病控制率)是CR和PR和SD比例之和,即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后肿瘤得到控制,没有继续进展的人数比例。

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ORR和DCR两大短期疗效治疗,疾病稳定可以反映疾病的自然进程,而肿瘤缩小则是直接疗效,这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。

 

自肿瘤被诊断之后,通过治疗让患者活的越久越好,常用总生存时间(OS)表示,OS越长意味着患者活得越久,这是患者和医生最关心的问题,也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观,不存在研究者的主观偏倚;劣势在于观测时间较长,需要记录所有事件的发生,即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS(Median OS,mOS)来表示,即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。

 

同样作为长期疗效的指标,与OS的客观不同,无进展生存期(PFS)是以人为设置的评估标准为终点(如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准),相对主观。PFS的优势在于观测时间较短,1-2年内即可观察到结果,研究所需的样本量较小;劣势在于主观,易产生评价偏倚(因此常常采用独立的第三方评估纠偏),并且评价先于疾病变化,无法判断对患者生存的影响。一般临床上也以中位PFS(Median PFS,mPFS)来表示,即50%的患者达到的无进展生存时间。

PFS获益一定能转化为OS获益么?

不一定

临床上有多项重大临床研究,例如JO25567研究和NEJ026研究,在这几项研究中的治疗策略尽管都给患者带来了显著的PFS获益,但最终公布的OS数值都相差无几,且没有统计学意义。在AENEAS研究中阿美替尼组的PFS为19.3个月,OS数据尚未成熟;但是在FLAURA研究中,奥希替尼和一代TKI的中位OS分别为38.6个月(95% CI 34.5个月-41.8个月)和31.8个月(95% CI 26.6个月-36.0个月),HR=0.799(95% CI 0.641-0.997),疾病死亡风险降低20.1%,P=0.0462<0.0496,差异有显著的统计学意义[3]

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由此看来,奥希替尼仍是有史以来首个也是目前唯一(注:截至2021年07月15日)一个OS曝阳的EGFR-TKI。

到了中位PFS时间就一定耐药么?

不一定

再举个例子:

 

奥希替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC中的mPFS为18.9个月,这里的中位PFS是在临床试验中,有一半的人在这个时间发生疾病进展或死亡了,但还有一半的人没有发生疾病进展或死亡。mPFS代表的是“总体水平”,实际到个人,差异很大,不到18.9个月就耐药,或者超过18.9个月很久都没耐药,都是有可能的。同理mOS也一样。比如在FLAURA研究中,奥希替尼组在治疗三年后仍有28%的患者没有耐药,在继续接受治疗。

 

参考文献

[1]. 2021 ASCO abstract #9013

[2].  N Engl J Med 2018; 378:113-125

[3].  N Engl J Med 2020; 382:41-50

 

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