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2018年随着IMpower133研究结果在国际顶刊《新英格兰医学杂志》成功发表，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）迎来了近30年来的首个重大突破[1]。基于IMpower133研究，阿替利珠单抗联合化疗于2019年在美国和欧盟获批上市，并于2020年2月13日在中国获批用于ES-SCLC一线治疗。自上市以来，作为国际标准药物，阿替利珠单抗惠及了数以万计的ES-SCLC患者，持续引领着ES-SCLC一线标准治疗。 时值阿替利珠单抗国内上市即将三周年之际，本文特盘点阿替利珠单抗最新临床研究数据，分享中国患者真实世界疗效，并阐述权威指南推荐，以期为ES-SCLC临床治疗提供借鉴。   阿替利珠单抗一线维持治疗人群， OS获益长达近16个月 IMpower133研究对比了阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷序贯阿替利珠单抗单药维持治疗与安慰剂联合卡铂和依托泊苷序贯安慰剂维持治疗用于ES-SCLC一线治疗。IMpower133研究采用无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点的设计，在统计学上的要求更高，但凭借阿替利珠单抗的出色疗效，两个终点均获得阳性结果，成为ES-SCLC领域免疫治疗首个成功的全球多中心研究[1]。 2022年，一项IMpower133研究探索性分析[2]发表在Journal of Thoracic Oncology杂志，评估了进入维持治疗阶段的两组患者的疗效与安全性。中位随访13.9个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组分别有77%（n=154/201）和81%（n=164/202）的患者接受了维持治疗。 疗效分析显示，从随机分组开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为15.7个月和11.3个月（HR=0.67；95%CI：0.49-0.90）；中位PFS分别为5.5个月和4.5个月（HR=0.73；95%CI：0.57-0.92）。这表明，阿替利珠单抗联合化疗序贯阿替利珠单抗单药维持治疗用于ES-SCLC一线治疗可获得将近16个月的OS。 从维持治疗开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.5个月和8.4个月（多变量HR=0.59；95%CI：0.43-0.80），中位PFS分别为2.6个月和1.8个月（多变量HR=0.63；95%CI：0.49-0.80）。未分层Cox模型表明，阿替利珠单抗维持治疗能够改善OS和PFS[OS：HR=0.67（95%CI：0.49-0.91）；PFS：HR=0.66（95%CI：0.52-0.84）]。 图1.IMpower133研究中从维持治疗开始的OS（A）和PFS（B）获益 此外，阿替利珠单抗延续了一贯的良好安全性，本次分析中没有发现新的或非预期的安全性信号。 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗以及阿替利珠单抗单药维持治疗都是OS获益的重要组成部分，进一步强化了IMpower133方案作为ES-SCLC一线治疗的重要地位。 中国ES-SCLC患者， 阿替利珠单抗一线治疗带来更长PFS获益 作为首个获批的ES-SCLC免疫治疗方案，阿替利珠单抗自上市以来积累了大量了临床应用经验，并且已有多项欧美及亚洲真实世界研究证实了其在临床实践中的疗效和安全性。而在中国患者中，阿替利珠单抗的表现同样优秀，且PFS获益更大。 1.中国真实世界研究：阿替利珠单抗联合化疗一线PFS达7.1个月，一线维持PFS约14个月 2022年Chinese Journal of Cancer Research杂志发表了一项阿替利珠单抗联合依托铂苷铂和卡铂或顺铂一线治疗ES-SCLC的多中心、回顾性、对照真实世界研究[3]。该研究纳入来自5家医疗机构（6个肿瘤中心）的225例ES-SCLC患者，其中133例接受阿替利珠单抗联合化疗，92例接受单纯化疗。 研究结果显示，与化疗组相比，阿替利珠单抗组中位PFS从6.5个月延长至7.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低31%（HR=0.69；95%CI：0.49-0.97；P=0.029）。 对于化疗敏感患者（接受≥4个周期化疗），阿替利珠单抗组的中位PFS相比化疗组延长2.8个月（9.3个月vs 6.5个月；HR=0.54，95%CI：0.36-0.80）。 值得关注的是，接受阿替利珠单抗维持治疗患者的PFS获益更大：阿替利珠单抗组中位PFS达13.83个月，相比化疗组延长7.3个月（HR=0.33，95%CI：0.20–0.56）。 图2.所有患者（A）、化疗敏感患者（B）和免疫维持治疗患者（C）中研究者评估的PFS aHR：经年龄、性别、吸烟情况、SCLC类型、放疗情况和局限期化疗情况校正的HR 安全性方面，阿替利珠单抗组和化疗组最常见的不良事件均为骨髓抑制，且两组发生率相当，分别为58.6%和51.1%（p=0.26）。阿替利珠单抗组有19例（14.3%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），但多为1-2级。 该研究结果证实了IMpower133模式对中国ES-SCLC患者一线治疗的疗效和安全性。而且在中国真实世界中，IMpower133模式可带来更长的PFS获益：ES-SCLC患者接受阿替利珠单抗联合化疗一线治疗可带来超过7个月的PFS，而接受阿替利珠单抗一线维持治疗患者的PFS更是长达近14个月。该真实世界研究进一步支持阿替利珠单抗联合化疗作为中国ES-SCLC患者的一线标准治疗。 2.中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线PFS达12.8个月 2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会发表的一项中国单中心回顾性研究分析了免疫治疗联合化疗诱导治疗序贯胸部巩固放疗（CTRT）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性[4]。 研究纳入2019年12月至2021年11月期间免疫联合化疗后未进展并接受CTRT的36例ES-SCLC患者。在这些患者中，有78%的免疫治疗药物为阿替利珠单抗。CTRT的生物有效剂量为52Gy-113Gy。 研究结果显示，中位随访12.6个月时，中位PFS为12.8个月（95%CI：7.1-18.1），估算的6个月、1年和2年PFS率分别为97.3%、53.4%和17.9%。中位OS尚未达到（范围：3.9-24.8个月），估算的6个月、1年和2年OS率分别为97.1%、80.2%和53.3%。 图3.PFS（左）和OS（右）结果 安全性方面，仅2例（6%）患者发生3级血小板减少症，没有患者出现4级或5级毒性。4例患者在诱导治疗阶段发生irAE，但成功完成了后续CRRT。放射相关肺炎发生率为8%，均为1-2级，患者耐受良好。 由此可见，对于中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线治疗不仅安全性良好，并且可带来令人惊艳的PFS获益，中位PFS长达12.8个月，为该治疗模式的临床应用提供了支持。 3.中国EGFR-TKI耐药后SCLC转化患者，阿替利珠单抗联合治疗PFS达5.1个月，OS达20.2个月 2022年中国学者在Lung Cancer杂志发表的一项研究回顾性分析了阿替利珠单抗联合化疗用于转化性小细胞肺癌（T-SCLC）患者的疗效和安全性[5]。研究共纳入47例发生T-SCLC的EGFR突变患者，所有患者在活检确认T-SCLC前至少接受过一线EGFR-TKI治疗。其中11例患者使用免疫治疗（阿替利珠单抗组），36例患者未使用免疫治疗（化疗组）。 研究结果显示，阿替利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为73%（n=8）。阿替利珠单抗组T-SCLC患者转化后治疗的中位PFS为5.1个月，相比化疗组的4.1个月更长；中位OS长达20.2个月，显著长于化疗组的7.9个月（P＜0.01）。 图4.PFS（左）和OS（右）结果 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗可能是EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI治疗耐药发生SCLC转换后的一种潜在治疗选择，不仅在数值上延长中位PFS，且可以显著改善中位OS。 获国内外权威指南一致最高级别 推荐，阿替利珠单抗惠及更多 中国ES-SCLC患者 凭借着优异的疗效和良好的安全性，阿替利珠单抗成为首个获得美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致最高级别推荐的ES-SCLC一线治疗方案。同样，在最新版国内外指南中阿替利珠单抗也获得了一贯的一线治疗优选推荐[6-8]。 阿替利珠单抗在IMpower133研究中取得的成功，使其成为ES-SCLC一线治疗的领跑者。在阿替利珠单抗中国上市3周年之际，回望这项里程碑式研究仍给我们带来诸多启示。这3年来，阿替利珠单抗广泛应用于临床，惠及了大量患者，同时中国患者真实世界数据也进一步验证了其疗效获益。当前ES-SCLC治疗仍道阻且长，未来希望阿替利珠单抗研究的步履不停，相信随着更多免疫治疗方案的不断探索，将使更多患者实现更长、更好的生存。   参考文献： [1]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna […]

第64届美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）年会于2022年10月23日至26日在美国圣安东尼奥举办。在24号举行的全体会议上，多伦多玛格丽特公主癌症中心的医学博士Laura A. Dawson报告了一项NRG肿瘤学临床试验NRG-RTOG 1112，III期NRG/RTOG 1112试验由NRG Oncology设计并领导，由美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所资助。 该试验试图更好地确定立体定向体部放射治疗（SBRT）在晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期（OS）。 + RTOG 1112研究 从2013年4月到2021 年3月，III期NRG-RTOG 1112试验招募了、了来自23处的193名患者，177名符合条件的患者被随机分为索拉非尼组(n=92) vs. SBRT +索拉非尼组(n=85)。中位年龄为66岁(27-84岁)。41%的患者患有丙型肝炎，19%的患者患有乙型肝炎或乙型和丙型肝炎兼有，所有患者肝功能均保留(Child Pugh A5 – 75% and A6 – 25%)。82%的患者患有晚期HCC(BCLC  C期);74%的患者有肝细胞癌的大血管侵犯，4%有肝外转移。 OS和无进展生存期(PFS)由Kaplan-Meier估计，arms采用log-rank检验进行比较。采用Cox比例危害模型分析处理效果。肿瘤进展时间(TTP)由累积发病率和Gray ‘s检验进行比较来估计。次要终点检验的2侧alpha=0.05。 所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2和33.7个月，共发生153次OS事件，索拉非尼组的中位OS从12.3个月(90% CI 10.6, 14.3)改善至SBRT组的15.8个月(90% CI 11.4-19.2) (HR=0.77 [90% CI 0.59, 1.01]，单侧p=0.0554)。在调整了表现状态、有无肝外转移、肝功能(Child Pugh A5 vs. A6)和肿瘤大血管侵犯程度后，接受SBRT患者的OS有统计学意义的改善(HR=0.72, 95% CI 0.52-0.99, 2侧Cox p=0.042)。中位PFS从索拉非尼治疗的5.5个月(95% CI 3.4-6.3)改善到SBRT治疗后的9.2个月(95% CI 7.5-11.9) (HR=0.55, 95% CI 0.40-0.75, […]

全球首个PD-1+化疗一线治疗晚期NSCLC的5年OS数据出炉 9月13日闭幕的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了多项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）一线治疗转移性非鳞和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心III期临床研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年OS随访数据[1,2]，结果显示，K药联合含铂化疗方案较之含铂化疗可以带来更优的长期生存率，一线治疗晚期鳞状NSCLC或非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%， 而化疗分别为9.7%和11.3%。 KEYNOTE-189 5年OS1 KEYNOTE-407 5年OS2 2018年首次公布研究结果的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407是首个达到主要研究终点的免疫检查点抑制剂联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC的全球多中心，随机双盲对照的III期临床研究。在这四年间，该研究结果在全球范围内改写了包括中国和美国在内的晚期鳞和非鳞NSCLC的治疗指南，替代含铂化疗，成为这类患者的标准一线治疗。 定义OS的“天花板” 当前已有多个国内原研的PD-1单抗获批联合化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC。这些PD-1单抗的III期临床研究，无论是针对鳞状或非鳞NSCLC，其主要研究终点PFS， 而非OS， 并纳入了不同比例的IIIB和IIIC期患者[3-8]。这些研究的PFS HR值和OS HR值与K药的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的结果相仿，尚未能超越[9,10]。 国内获批治疗NSCLC的PD-1联合化疗一线治疗方案的III期研究数据汇总 但是，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年生存率数据显然为晚期转移性NSCLC的免疫治疗设立了一个新的“天花板”，为其它PD-1比拼疗效定义了一个全新的“起跑线”。 对此，医学界特邀吉林省肿瘤医院程颖教授对此进行精彩分享： 在这个背景下，五年OS随访数据仅是“锦上添花”，还是一个所有免疫治疗研究的 “必选题”？ 在免疫治疗为肺癌患者带来长期获益的背景下，五年OS随访数据无疑是免疫治疗研究的“必选题”。由于免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势越发凸显。而中位OS只能反映两条生存曲线在50%生存率这个点的差异，然而在数据成熟达到一定程度后，随着随访时间的延长，中位OS通常也不会发生改变，因此单纯比较两组中位OS对评估免疫治疗带来的长期生存获益的差异有限。在这种情况下，评估3年、5年的OS率可以直观体现免疫治疗长期生存的患者信息。从KEYNOTE189/407两项研究的5年随访数据来看，一线治疗晚期鳞状和非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%，化疗组分别为9.7%和11.3%，我们看到化疗组的5年OS率也要高于历史数据，可能的原因是KEYNOTE-189研究化疗组有41.3%的患者后续使用免疫治疗（包括32.5%交叉到pembro组），KEYNOTE-407研究化疗组有49.1%的患者后续使用免疫治疗（包括40.1%交叉到pembro组），导致化疗组也产生了较高的5年OS率。在此背景条件下，我们仍然看到了免疫治疗组较化疗组5年OS率分别提高了8.7%和8.1%，这些长期获益的患者信息是中位OS不能体现的。未来，随着越来越多的研究报道长期随访数据，5年OS率将成为评估免疫治疗疗效的重要研究指标。 对于国内PD-(L)1联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床实践，5年OS随访数据结果对于方案选择是否具有指导意义？与患者沟通一个治疗方案的长期OS率有无意义？ 基于5年OS率在肺癌免疫治疗中的重要作用，同时也将对临床治疗方案的选择带来影响。帕博利珠单抗联合化疗最早改变了晚期NSCLC免疫联合治疗的临床实践，多年来一直是指南推荐的优选方案。近两年多个国产的PD-1/L1抑制剂陆续获得成功并获批上市，为临床增添了更多可选择的治疗方案，但这些研究的主要终点均为PFS，目前尚无长期随访的OS数据报道。KEYNOTE189/407的5年OS数据是目前随访时间最长的免疫联合化疗的临床研究数据，研究结果进一步巩固和支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的优选方案。 对于晚期肺癌患者，如何能够活得更长是医患共同关注的问题。从患者的角度来看，5年OS随访数据决定了患者长期生存的概率。临床通常采用5年OS率来评估恶性肿瘤的预后情况，5年后患者发生复发或转移的可能性很低，5年OS率是反映了疾病的“治愈”程度的指标。帕博利珠单抗联合化疗5年OS数据的公布，为临床医生提供了更有底气和靠谱的答案，当面对一个晚期肺鳞癌或非鳞NSCLC患者询问，无论其PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗方案均能带来长期生存，接近20%的患者可以获得临床“治愈”，这是非常令人鼓舞的数据，5年OS随访数据不仅可以为临床实践带来参考，同时也为患者增强了长期生存的信心和希望。 长生存不再仅是特定人群的获益 在2021年9月的世界肺癌大会（WCLC）上，您作为KEYNOTE-407的中国PI报告了KEYNOTE-407中国扩展研究中位随访28.1个月的最终OS分析结果。2021年ESMO IO大会上您也报告了帕博利珠单抗联合化疗治疗亚洲PD-L1阴性晚期NSCLC的数据汇总（KEYNOTE-021G,189和407研究汇总分析结果，3年OS率为33%，中位OS超过了20个月）。   PD-(L)1 免疫治疗对全人群、特别是阴性人群亦会带来生存获益，这对于临床实践有何指导意义？是否应该有更多PD-(L)1治疗中国人群的长期随访数据？ 免疫治疗从作用机制上看，PD-L1阳性人群更能从免疫治疗中获益。KEYNOTE-001 这项I 期研究最早发现帕博利珠单抗在 PD-L1 阳性人群中具有良好的疗效，尤其在 PD-L1高表达人群中获益更为显著。KEYNOTE-024和KEYNOTE -042两项III期研究证实在PD-L1≥50%和PD-L1≥1%人群中5年OS率分别为31.9%和16.6%，帕博利珠单抗为PD-L1阳性人群带来了长期生存获益。   对于PD-L1阴性人群，免疫治疗能否带来长期生存仍不明确，由于免疫微环境的复杂性，多种因素影响免疫治疗的疗效，除了 PD-L1 表达以外，TMB、MSI、肠道微环境等也是影响免疫治疗的重要因素。因此，即使 PD-L1 表达阴性人群，也可能从免疫治疗中获益。在2021年ESMO IO会议我们也报道了KEYNOTE-021G/189/407三项研究东亚人群PD-L1阴性患者3年OS率达33%，为PD-L1阴性人群免疫治疗临床实践提供了可靠的证据支持。今年KEYNOTE-189/407研究公布了5年OS数据，在无论PD-L1表达状态的所有人群中均显示了长期生存获益。在PD-L1阴性亚组，非鳞癌和鳞癌患者的5年OS率分别为9.6%和10.7%，研究结果进一步支持PD-L1阴性人群可以使用免疫联合化疗的策略。 KEYNOTE189/407研究全球队列中国人群样本量有限，KEYNOTE-189研究免疫治疗组东亚人群仅4例（1%），KEYNOTE-407研究东亚人群54例（19.4%），我们期望看到更多中国人群的长期随访数据。在KEYNOTE-407研究中国队列中我们看到中国人群有更好的OS获益趋势，目前，多个国产PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的III期研究已经相继获得成功并获批上市，但中国人群的长期随访数据尚不充分，随访时间的延长将为我们提供更多中国人群5年OS数据。随着免疫治疗在临床的广泛应用，未来也将会呈现更多真实世界的数据，使中国患者接受免疫治疗的长期随访数据更加完整，提供更加夯实的证据基础，为中国患者的长期生存提供更多的治疗策略的选择及决策依据。 挑战“天花板”助力2030达标 K药是目前唯一一个证明其联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC可带来五年长生存的PD-(L)1，该数据也势必被2022 v5 版的NCCN NSCLC指南“收录囊中”，与KEYNOTE-001, KEYNOTE-024以及KEYNOTE-010的五年OS数据一起，继续把K药锁定在“优先推荐”。 因为KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，让中国晚期肺癌患者看到更长的生存时间，更大的治愈希望，助力中国实现恶性肿瘤五年生存率提升的2030目标。 专家简介   […]

百度一下，充斥着各种“抗癌神药”“治愈癌症”的称号；排除掉骗人的营销号，想查查文献看哪个药更好，得到的又是PFS、OS等一堆看不懂的缩写数据对比。   那么各类文章中频频出现的肿瘤治疗四大终点指标ORR、DCR、PFS和OS都是什么意思？   OS、PFS之间又到底有什么关系？   “临床治愈”就真的万事大吉么？   今天，就带着这些问题，我们一起学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标，帮助大家更好地进行药物选择！ 小贴士： ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标，近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响（包括导致肿瘤消失或退缩等），包括ORR和DCR，以ORR最为关键；而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响，包括OS和PFS，以OS最为关键。 一．短期疗效ORR、DCR 根据实体瘤RECIST疗效标准,临床疗效分为以下四种:   1.所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解（CR），如果一个肺癌患者出现肝转移，肺部病灶是原发灶，治疗主要是针对肺部病变，肺部是治疗的靶病灶，肝部病灶是非靶病灶； 2.靶病灶没有完全消失，但病灶有所缩小，减少≥30%且无新发病灶称之为为部分缓解（PR）;   3.如果治疗后靶病灶不减反增，增加≥20%且有新发病灶称之为疾病进展（PD）; 4.如果治疗后患者病灶变化不明显，也没有新的病灶介于PR和PD之间称之为疾病稳定（SD）。 列举完主要的疗效状态，再谈ORR和DCR大家就会更加了解。   ORR（overall response rate，客观缓解率）是CR和PR比例之和，即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。   DCR（Disease control rates，疾病控制率）是CR和PR和SD比例之和，即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗，疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效，这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。 二．OS（ Overall Survival， 总生存期） 晚期肿瘤作为很难治愈的疾病，治疗目标非常明确：活的长，活的好，这是临床诊疗领域的共识。   自肿瘤被诊断之后，通过治疗让患者活的越久越好，常用总生存时间（OS）表示， OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观，不存在研究者的主观偏倚。劣势在于观测时间较长，需要记录所有事件的发生，即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS（Median OS,mOS）来表示，即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。   同样作为长期疗效的指标，与OS的客观不同，PFS是以人为设置的评估标准为终点（如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准），相对主观。PFS的优势在于观测时间较短，1-2年内即可观察到结果。研究所需的样本量较小。劣势在于主观，易产生评价偏倚（因此常常采用独立的第三方评估纠偏），并且评价先于疾病变化，无法判断对患者生存的影响。 三．PFS (progression-free  survival，无进展生存期) 学术定义：PFS临床上是指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。 通俗说法：就是患者通过治疗后，疾病没有进展或耐药的时间，一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。 一般临床上也以中位PFS（Median PFS，mPFS）来表示，即50%的患者达到的无进展生存时间。 而OS与PFS之间的关系可表示为：OS=PFS1+PFS2…+…PFSN 四．“临床治愈”？ 这里又有个概念叫临床治愈，什么意思呢？如果癌症病人经过治疗，5年后做检查还没有发现肿瘤复发迹象就算是临床治愈了，包括查体、血液检查、影像检查等。临床治愈只是人为地划了个界限，不能说4年11个月和5年零一月就有多大的差别，5年后再复发的几率很小，资料显示大约10-20％的样子。 因此，临床治愈不是真的治愈、治好了，癌症治疗可能是一场马拉松，科学治疗，定期复查，遵从医嘱，才能跑的更远！      

百度一下，充斥着各种“抗癌神药”“治愈癌症”的称号；排除掉骗人的营销号，想查查文献看哪个药更好，得到的又是PFS、OS等一堆看不懂的缩写数据对比。 那么各类文章中频频出现的肿瘤治疗四大终点指标ORR、DCR、PFS和OS都是什么意思？ OS、PFS之间又到底有什么关系？ “临床治愈”就真的万事大吉么？ 今天，就带着这些问题，我们一起学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标，帮助大家更好地进行药物选择！ 小贴士 ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标，近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响（包括导致肿瘤消失或退缩等），包括ORR和DCR，以ORR最为关键；而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响，包括OS和PFS，以OS最为关键。 短期疗效ORR、DCR 根据实体瘤RECIST疗效标准,临床疗效分为以下四种: 1.所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解（CR），如果一个肺癌患者出现肝转移，肺部病灶是原发灶，治疗主要是针对肺部病变，肺部是治疗的靶病灶，肝部病灶是非靶病灶； 2.靶病灶没有完全消失，但病灶有所缩小，减少≥30%且无新发病灶称之为为部分缓解（PR）; 3.如果治疗后靶病灶不减反增，增加≥20%且有新发病灶称之为疾病进展（PD）; 4.如果治疗后患者病灶变化不明显，也没有新的病灶介于PR和PD之间称之为疾病稳定（SD）。 列举完主要的疗效状态，再谈ORR和DCR大家就会更加了解。 ORR（overall response rate，客观缓解率）是CR和PR比例之和，即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。 DCR（Disease control rates，疾病控制率）是CR和PR和SD比例之和，即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗，疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效，这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。 OS（ Overall Survival，总生存期） 晚期肿瘤作为很难治愈的疾病，治疗目标非常明确：活的长，活的好，这是临床诊疗领域的共识。 自肿瘤被诊断之后，通过治疗让患者活的越久越好，常用总生存时间（OS）表示， OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观，不存在研究者的主观偏倚。劣势在于观测时间较长，需要记录所有事件的发生，即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS（Median OS,mOS）来表示，即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。 同样作为长期疗效的指标，与OS的客观不同，PFS是以人为设置的评估标准为终点（如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准），相对主观。PFS的优势在于观测时间较短，1-2年内即可观察到结果。研究所需的样本量较小。劣势在于主观，易产生评价偏倚（因此常常采用独立的第三方评估纠偏），并且评价先于疾病变化，无法判断对患者生存的影响。 PFS (progression-free survival， 无进展生存期) 学术定义：PFS临床上是指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。 通俗说法：就是患者通过治疗后，疾病没有进展或耐药的时间，一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。 一般临床上也以中位PFS（Median PFS，mPFS）来表示，即50%的患者达到的无进展生存时间。 而OS与PFS之间的关系可表示为：OS=PFS1+PFS2…+…PFSN 临床治愈？ 这里又有个概念叫临床治愈，什么意思呢？如果癌症病人经过治疗，5年后做检查还没有发现肿瘤复发迹象就算是临床治愈了，包括查体、血液检查、影像检查等。临床治愈只是人为地划了个界限，不能说4年11个月和5年零一月就有多大的差别，5年后再复发的几率很小，资料显示大约10-20％的样子。 因此，临床治愈不是真的治愈、治好了，癌症治疗可能是一场马拉松，科学治疗，定期复查，遵从医嘱，才能跑的更远！  

关注我们的读者一定会经常看到客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），这四个在各大肿瘤临床试验中象征着治疗终点的四大指标。可能它们代表的含义大家心里多少有点数了，但若要是被问到： “PFS最高，疗效就一定最好么？” “PFS最终一定能转化为OS获益么？” “OS、PFS之间到底有什么关系？” “到达PFS，就一定会耐药么？” 大家心里就又含糊了。那么今天，就带着这些问题，让我们一起再来深度学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标，来帮助大家更好地进行药物选择！ ● 小贴士   ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标，近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响（包括导致肿瘤消失或退缩等），包括ORR和DCR，以ORR最为关键；而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响，包括OS和PFS，以OS最为关键。 四大肿瘤指标究竟代表什么？你必须知道！ 根据实体瘤RECIST疗效评价标准，临床疗效分为以下四种： 1.有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解（CR），如果一个肺癌患者出现肝转移，肺部病灶是原发灶，治疗主要是针对肺部病变，肺部是治疗的靶病灶，肝部病灶是非靶病灶； 2.与基线水平为参考，所有目标病灶最长径总和至少减少30%，称之为部分缓解（PR）； 3.以治疗过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%称之为疾病进展（PD）； 4.如果治疗后患者病灶变化不明显，也没有新的病灶，介于PR和PD之间称之为疾病稳定（SD）。 列举完主要的疗效状态，再谈ORR和DCR大家就会更加了解。 ORR（overall response rate，客观缓解率）是CR和PR比例之和，即ORR=（CR+PR）/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。 DCR（Disease control rate，疾病控制率）是CR和PR和SD比例之和，即DCR=（CR+PR+SD）/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗，疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效，这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。 自肿瘤被诊断之后，通过治疗让患者活的越久越好，常用OS表示，OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观，不存在研究者的主观偏倚；劣势在于观测时间较长，需要记录所有事件的发生，即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS（Median OS，mOS）来表示，即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。 同样作为长期疗效的指标，与OS的客观不同，无进展生存期（PFS）是以人为设置的评估标准为终点（如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准），相对主观。PFS的优势在于观测时间较短，1-2年内即可观察到结果，研究所需的样本量较小；劣势在于主观，易产生评价偏倚（因此常常采用独立的第三方评估纠偏），并且评价先于疾病变化，无法判断对患者生存的影响。一般临床上也以中位PFS（Median PFS，mPFS）来表示，即50%的患者达到的无进展生存时间。 QPFS获益一定能转化为OS获益么？ ▎答：不一定 临床上有多项重大临床研究，例如JO25567研究和NEJ026研究，在这几项研究中的治疗策略尽管都给患者带来了显著的PFS获益，但最终公布的OS数值都相差无几，且没有统计学意义。 在AENEAS研究中阿美替尼组的PFS为19.3个月，OS数据尚未成熟[1]；但是在FLAURA研究中，奥希替尼和一代TKI的中位OS分别为38.6个月（95% CI 34.5个月-41.8个月）和31.8个月（95% CI 26.6个月-36.0个月），HR=0.799（95% CI 0.641-0.997），疾病死亡风险降低20.1%，P=0.0462＜0.0496，差异有显著的统计学意义[2-3]。 由此看来，奥希替尼仍是有史以来首个也是目前唯一*一个OS曝阳的EGFR-TKI。 Q到了中位PFS时间就一定耐药么？ ▎答：不一定 再举个例子： 奥希替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC中的mPFS为18.9个月，这里的中位PFS是在临床试验中，有一半的人在这个时间发生疾病进展或死亡了，但还有一半的人没有发生疾病进展或死亡。mPFS代表的是“总体水平”，实际到个人，差异很大，不到18.9个月就耐药，或者超过18.9个月很久都没耐药，都是有可能的。同理mOS也一样。比如在FLAURA研究中，奥希替尼组在治疗三年后仍有28%的患者没有耐药，在继续接受治疗。   参考资料： [1].2021 ASCO abstract #9013 [2].N Engl J Med 2018; 378:113-125 [3].N […]

文章来源：找药宝典   关注我们的读者一定会经常看到ORR、DCR、PFS和OS，这四个在各大肿瘤临床试验中象征着治疗终点的四大指标。可能它们代表的含义大家心里多少有点数了，但若要是被问到： “PFS最高，疗效就一定最好么？” “PFS最终一定能转化为OS获益么？” “OS、PFS之间到底有什么关系？” “到达PFS，就一定会耐药么？” 大家心里就又含糊了。那么今天，就带着这些问题，让我们一起再来深度学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标，来帮助大家更好地进行药物选择！ 小帖士 ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标，近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响（包括导致肿瘤消失或退缩等），包括ORR和DCR，以ORR最为关键；而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响，包括OS和PFS，以OS最为关键。 四大肿瘤指标究竟代表什么？ 你必须知道！ 根据实体瘤RECIST疗效评价标准，临床疗效分为以下四种：   1. 所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解（CR），如果一个肺癌患者出现肝转移，肺部病灶是原发灶，治疗主要是针对肺部病变，肺部是治疗的靶病灶，肝部病灶是非靶病灶； 2. 与基线水平为参考，所有目标病灶最长径总和至少减少30%，称之为部分缓解（PR）; 3. 以治疗过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%称之为疾病进展（PD）; 4. 如果治疗后患者病灶变化不明显，也没有新的病灶，介于PR和PD之间称之为疾病稳定（SD）。 列举完主要的疗效状态，再谈ORR和DCR大家就会更加了解。   ORR（overall response rate，客观缓解率）是CR和PR比例之和，即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。   DCR（Disease control rate，疾病控制率）是CR和PR和SD比例之和，即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗，疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效，这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。   自肿瘤被诊断之后，通过治疗让患者活的越久越好，常用总生存时间（OS）表示，OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观，不存在研究者的主观偏倚；劣势在于观测时间较长，需要记录所有事件的发生，即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS（Median OS，mOS）来表示，即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。   同样作为长期疗效的指标，与OS的客观不同，无进展生存期（PFS）是以人为设置的评估标准为终点（如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准），相对主观。PFS的优势在于观测时间较短，1-2年内即可观察到结果，研究所需的样本量较小；劣势在于主观，易产生评价偏倚（因此常常采用独立的第三方评估纠偏），并且评价先于疾病变化，无法判断对患者生存的影响。一般临床上也以中位PFS（Median PFS，mPFS）来表示，即50%的患者达到的无进展生存时间。 PFS获益一定能转化为OS获益么？ 不一定 临床上有多项重大临床研究，例如JO25567研究和NEJ026研究，在这几项研究中的治疗策略尽管都给患者带来了显著的PFS获益，但最终公布的OS数值都相差无几，且没有统计学意义。在AENEAS研究中阿美替尼组的PFS为19.3个月，OS数据尚未成熟；但是在FLAURA研究中，奥希替尼和一代TKI的中位OS分别为38.6个月（95% CI 34.5个月-41.8个月）和31.8个月（95% CI 26.6个月-36.0个月），HR=0.799（95% CI 0.641-0.997），疾病死亡风险降低20.1%，P=0.0462＜0.0496，差异有显著的统计学意义[3]。 由此看来，奥希替尼仍是有史以来首个也是目前唯一（注：截至2021年07月15日）一个OS曝阳的EGFR-TKI。 到了中位PFS时间就一定耐药么？ 不一定 再举个例子：   奥希替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC中的mPFS为18.9个月，这里的中位PFS是在临床试验中，有一半的人在这个时间发生疾病进展或死亡了，但还有一半的人没有发生疾病进展或死亡。mPFS代表的是“总体水平”，实际到个人，差异很大，不到18.9个月就耐药，或者超过18.9个月很久都没耐药，都是有可能的。同理mOS也一样。比如在FLAURA研究中，奥希替尼组在治疗三年后仍有28%的患者没有耐药，在继续接受治疗。   参考文献 [1]. 2021 […]

文章来源：国际肝胆资讯 2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®）正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。作为首个在总生存（OS）方面相比索拉非尼表现出优效性的小分子靶向药物，多纳非尼的上市让肝癌患者的一线治疗又多了一项选择。在此前的ASCO会议上，多纳非尼凭借ZGDH3临床研究的结果，惊艳全球。纸上谈兵终觉浅，来自东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院）的刘秀峰教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者的病例。该患者在接受多纳非尼一线治疗后存活2年半，且未发生严重不良反应，安全可耐受。 国际肝胆资讯 患者基本情况 男性，54岁，既往有乙肝、肝硬化，无手术史。   2016年10月27日，经病理检测诊断为肝细胞癌，BCLC-C期, 伴有门脉侵犯（门脉右支癌栓）；基线Child-Pugh评分为6；基线AFP水平为9.3 μg/L，ECOG评分为1分。 抗肿瘤治疗经过 2016年12月1日，首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗24周后，病灶稳定，经评估该受试者疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，患者持续表现为疾病稳定达20个月。整个治疗期间，受试者最佳疗效为疾病稳定（SD）。     多纳非尼治疗88周影像复查发现肝脏和肺部出现新发病灶，提示疾病进展。根据研究者评估的无进展生存期（PFS）达到了20.2个月。受试者仍然选择继续使用多纳非尼治疗4个月，于2018/12/6服用最后一剂多纳非尼，所以多纳非尼的使用时间长达24.2个月。患者于2019/4/30死亡，从随机入多纳非尼组开始计，OS 达到29个月。   安全性方面，受试者整体耐受良好，出现的不良事件均为2级且未导致多纳非尼剂量调整或停药，所有不良事件在治疗后缓解。同时监测受试者接受多纳非尼治疗期间AFP变化情况，发现AFP水平均在正常值范围，控制良好。   病例讨论 针对这一长期生存病例，我们邀请到了东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院）的刘秀峰教授为我们进行了深度的解读。 1 ORR提高不明显，但可延长PFS和OS 从理论上讲，接受一种治疗后肿瘤缩小越明显，说明对药物越敏感，越有可能从治疗中获益。因此，早年的临床研究多采用反应肿瘤大小变化的指标来评价疗效，并据此决定是否需要更改治疗方案。然而，随着时间的推移，人们逐渐认识到，短时间内的肿瘤缩小率（ORR）并不总能换来生存时间的延长，临床研究中ORR对于OS的预测价值非常有限。   该案例中患者使用多纳非尼长达24.2个月，但是肿瘤病灶一直SD，与ZGDH3研究整体数据一致。临床前药理学研究证实，多纳非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf 激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。接受抗VEGF治疗后的影像学表现多为肿瘤密度减低，强化程度减弱，但体积变化可能并不明显，因此需要其他的替代指标以准确评估药物的抗肿瘤疗效。许多关于肝癌靶向治疗药物的临床研究也均表明：一过性的肿瘤缩小未必能换来总生存期的获益，即长期生存并非一定要通过缩小肿瘤才能实现，疾病稳定带来的生存获益同样不容被忽视。   这是一个比较典型的案例，在接受多纳非尼治疗后，PFS高达20.2个月，总生存期高达29个月，单药一线治疗就可达到如此长的总生存实属罕见；此外，整个治疗过程中，多纳非尼持续用药时间达24.2个月，未出现3级以上药物相关性不良反应事件，出现的不良事件均为2级，且未导致多纳非尼剂量调整或停药，所有不良事件在治疗后均得到有效缓解，患者生活质量良好，对药物的耐受性良好，这充分体现了多纳非尼的安全性优势。 2 选择正确的治疗方式，患者长期“带瘤生存”才会成为可能 在这例患者中，多纳非尼治疗的最佳疗效仅为SD，大家可能会比较担心，是不是说明多纳非尼的缩瘤效果不好呢？在ZGDH3研究中，多纳非尼的客观缓解率（ORR）为4.6%，在一众免疫药物的高ORR中确实不出众，但是，对于肿瘤患者来说，延长总生存才是最终目标，显而易见，多纳非尼达到了患者心中长期生存的预期。   虽然本例患者未能达到部分/完全缓解，但患者的病灶达到了长期的稳定，说明多纳非尼的抑瘤效果还是不错的。这时候，我们就不得不提到一个近来在癌症领域备受关注的名词——带瘤生存。“带瘤生存”是指病人经过全身有效的抗肿瘤治疗后，常见的癌性症状(如出血、癌痛、咳嗽、吞咽困难等)消失，癌细胞不再扩散，病情长期稳定并趋于好转，病人一般状况良好，可独立工作和生活；换言之，就是通过抗肿瘤治疗使得机体免疫保护功能大于肿瘤扩散能力，使癌细胞长期“静止”、“休眠”，病人处于带瘤生存的临床稳定状态。“带瘤生存”是中晚期癌症病人得以长期存活的出路，也是目前科研主攻方向。在我国，约70%左右的肝癌患者一经发现就是晚期，因而丧失了手术的机会。对于这些患者而言，带瘤生存或许是一种更好的选择。   在ZGDH3研究中，多纳非尼在疾病控制率DCR方面相较于索拉非尼而言有所改善（30.8% vs 28.7%），且24周DCR改善差距进一步扩大(20.7% vs 15.7%)，提示多纳非尼的抑瘤效果优秀，本例患者也印证了这一结论。总生存期方面，多纳非尼是近14年来单药头对头对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌研究中，唯一获得优效的靶向单药，这一系列数据都意味着多纳非尼或可成为肝癌患者一线治疗的首选。 专家简介 刘秀峰 教授 东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院） 肿瘤内科副主任/主任医师 CSCO理事/副秘书长 CSCO肝癌专家委员会秘书长 CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员 CSCO胰腺癌专家委员会委员     参考资料 REFERENCE [1]毕锋，多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心II/III期临床研究及其亚组分析报告。2020 CSCO大会，肝癌专场  

这些文献中经常出现的名词都是什么意思呢？

临床数据的意义你真的看懂了吗？

总生存时间（OS）是评价抗癌药疗效的金标准

6大试验终点，看这篇就够了！

最好的效果，最低的毒性，奥希替尼III期临床试验FLAURA公布OS结果

“让癌症患者活得更长，才是好的抗癌药”