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PD1/PDL1纷纷进军奥希替尼耐药?免疫联合打破EGFR靶向耐药壁垒

作者:半夏|2021年12月22日| 浏览:4880

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!但随着研究的不断开展,免疫疗法终于向着驱动基因阳性NSCLC进军了!今年,阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷EGFR靶向耐药上交出了很好的数据。

1.替雷利珠单抗联合化疗

治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC

研究纳入未进行过全身化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例,del 19突变21例,L858R突变17例,G719X和其它EGFR突变各1例,脑转移8例(20%),92.5%使用过1或2代EGFR-TKI,55%使用过3代EGFR-TKI,47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI,37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗,一年无进展生存率是首要研究终点,次要研究终点包括客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR)和安全性等。

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结果显示,32例患者的客观有效率59.4%,DCR90.6%,中位至缓解时间80(范围41-93)天,中位无进展生存期和总生存期仍未成熟,截至2021年7月13日,仍有26例患者继续在组内治疗。

17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%,DCR率88.2%,而14例L858R突变ORR为42.9%,DCR为92.9%,但无显著性差异。

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安全性方面,3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%,严重不良反应17.5%,7.5%的患者因不良反应停药。

2.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂

+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC

阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。

2015年7月至2021年7月间,研究纳入97例晚期NSCLC,中位年龄60岁,95%腺癌,47%脑转移,13%软脑膜转移,36%肝转移。68例EGFR+,4例ALK融合,10例KRAS突变,2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。

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53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。

在可评估的73例患者中,ORR59%,DCR85%,中位PFS5.4月;EGFR突变患者(51例)的ORR57%,DCR82%,中位PFS5.1月;脑转移患者(35例)的ORR60%,DCR83%,中位PFS5.8月;软脑膜转移患者(12例)的ORR42%,DCR84%,中位PFS4.3月;肝转移患者(28例)的ORR64%,DCR85.5%,中位PFS5.1月。

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ITT人群,中位OS 8.85个月,脑转移患者中位OS 8.1个月,软脑膜转移患者中位OS 5.7个月,肝转移患者中位OS 8.6个月,EGFR突变患者中位OS为7.6个月。

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34%的患者需要化疗药物减量,培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些,减量比例更低。5例患者因大肠梗阻,颌骨坏死,蛋白尿,肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止,阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。

3.信迪利联合方案治疗

EGFR靶向耐药

2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)中,公布了ORIENT-31研究的最新数据,这是首次公布其中期数据结果!研究中的免疫联合方案表现十分出色,显著延长了中位PFS,与化疗组相比中位PFS:6.9个月vs 4.3个月!

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会议上表明ORIENT-31 的3 期研究,已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。

该研究共纳入444例患者,均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC,其中共分为三种情况:

(1)一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性;

(2)一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展;

(3)一线接受三代TKI治疗进展。


研究人员将患者按照1:1:1随机入组,分为3组:

A组:信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂;

B组:信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂;

C组:两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。

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主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS),次要研究终点包括总生存期(OS)、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率(ORR)和安全性等。

在意向治疗(ITT)人群中,信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS:6.9个月vs 4.3个月(HR=0.464,95%CI: 0.337-0.639,P<0.0001)。

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信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ,而化疗组仅为25.2%;中位缓解持续时间(DoR)并没有很明显差异,分别为8.3个月和7个月。

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安全性方面,无新的安全性信号。 最常见(≥25%)的治疗期间不良事件(TEAE)包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱;最常见(≥2%)的免疫治疗相关不良事件(irAE)包括甲状腺功能减退症、甲亢等。

4.帕博利珠单抗:免疫联合化疗

进攻驱动基因阳性肿瘤

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二期临床研究(NCT03242915)探索了帕博利珠单抗(K药)+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者,其中EGFR突变26例(中位年龄68岁,74%女性,65%白人,46%脑转移,61%接受过一线治疗,39%接受过2线以上治疗,85%使用过奥希替尼),ALK融合7例(中位年龄66岁,57%女性,86%白人,28%脑转移,71%接受过一线治疗,29%接受过2线以上治疗)。患者接受帕K药(200mg)+培美曲塞(500mg/m2)+卡铂(AUC5)每三周一次,四个疗程之后,K药+培美曲塞维持治疗两年。

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结果显示:EGFR亚组客观有效率(ORR)42.3%,中位无进展生存期(PFS)8.3月,中位总生存期(OS)22.2月;ALK亚组ORR28.6%,中位PFS2.9月,中位OS2.9月。

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安全性方面,最常见(≥15%)的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低,包含1例3级肺炎,1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。

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总之,在这项研究中,这项研究中可以看到EGFR阳性患者后弦使用K药联合方案还是可以取得很好的疗效的,对于后线无药可用的患者,也许事潜在的治疗方案。ALK重排队列仅仅纳入了7例患者,且患者进展迅速,中位PFS和OS仅有2.9个月,但也可能事药患者样本少的缘故。

耐药是靶向治疗难以避免的,对于驱动基因阳性的NSCLC患者,后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案;不同突变基因对于免疫治疗的效果不一,从已有的数据来看,EGFR患者比ALK融合NSCLC患者对免疫治疗的应答率更高。

我们很高兴看到免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中取得的重大进展,同时在临床中也要谨慎应用,期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。

 

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