当前位置: 首页EGFR-TKI

EGFR-TKI

三代EGFR-TKI大爆发,究竟谁会拔得头筹

三代EGFR-TKI大爆发,究竟谁会拔得头筹

随着第二款国产三代EGFR-TKI伏美替尼的获批上市,目前国内已有三款三代EGFR-TKI上市,并且国内依然有多家厂商正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发。 近日,贝达药业的贝福替尼 在ESMO Asia公布了一项Ⅲ期临床研究结果,结果显示由IRC评估的贝福替尼一线治疗中位PFS长达22.1个月,是目前三代EGFR TKI一线治疗史上最长PFS。 贝福替尼 Befotertinib (D-0316) 是一种新型高选择性口服第三代 EGFR-TKI,在 EGFR T790M 突变阳性患者 (pts) 的关键 II 期研究 (NCT03861156) 中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 本次研究的目的是比较贝福替尼与埃克替尼作为一线治疗的疗效和安全性,用于治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 且伴有 EGFR 敏感突变(Del19 或 L858R)的患者。这是一项多中心、开放标签、随机 III 期研究。 2019 年 12 月 24 日至 2020 年 12 月 28 日期间,362 名患者被随机分配接受贝福替尼 (n=182) 和埃克替尼 (n=180)。在中位随访 20.6 个月时,IRC 的中位 PFS 为贝福替尼 22.1 个月和埃克替尼 13.8 个月(HR 0.49 [95% CI 0.36-0.68];p<0.0001)。与埃克替尼相比,贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。   […]

玉米
一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2022年预计新发病例人数约为87万,死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中,EGFR突变比例为28.2%,在肺腺癌中,该比例可达50.2%。 一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变(EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变)晚期NSCLC患者的一线治疗,可使患者的中位无进展生存期(PFS)提升至9.2个月-14.7个月,显著优于化疗,但不可避免地出现疾病进展,其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变,已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗;同时,由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存(OS)获益,也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。 目前,国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外,还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变,也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。 图片来源于:与癌共舞 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》,为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。 共识如下: 共识1:对于完全切除肿瘤原发灶-淋巴结-转移(TNM)病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型(NSCC-NOS)患者,推荐常规开展EGFR突变检测;既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者,应再次开展基因检测以明确耐药机制(包含EGFR T790M突变)。(共识等级:1级)   共识2:对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者,优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。(排名不分先后,推荐级别相同;下同)(共识等级:1级)   共识3:对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者,推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。(共识等级:1级)   共识4:对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后,推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗(目前奥希替尼已获批该适应证)。(共识等级:2A级)   共识5:对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后,可选择伏美替尼治疗。(共识等级:2A级)   共识6:对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统(CNS)转移患者,靶向药物优先选择三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)。(共识等级:1级)   共识7:除临床研究外,不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗,以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗;不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。(共识等级:2B)   共识8:不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似,包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等,在发生频率和严重程度上存在差异。(共识等级:1级)   共识9:对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者,可换用另一种三代EGFR-TKI。(共识等级:3级) 第三代EGFR-TKI的耐药后治疗探索 尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益,耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中,最常见的耐药机制为C797X突变,见于奥希替尼(一线/二线治疗后)0%-29%的耐药患者、阿美替尼(二线治疗后)21%的耐药患者以及伏美替尼(二线治疗后)9%的耐药患者。 在旁路激活方面,奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增,占7%-24%;阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α(PIK3CA)基因突变,约占19%;伏美替尼最常见为HER2基因扩增,约占9%。此外,2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌(SCLC)转化,7%的患者出现鳞癌转化。 第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药,目前尚无药物上市,但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性,并已进入临床阶段,如BBT-176(NCT04820023)、BLU-945(NCT04862780)、BLU-701(NCT05153408)、BPI-361175(NCT05329298, NCT05393466)等,这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。 针对旁路激活导致的耐药,则可联合特定的靶向药物治疗,如MET抑制剂、转染重排(RET)TKI、间变性淋巴瘤激酶( ALK)TKI等。针对SCLC转化,则可采取铂/依托泊苷化疗,鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。 当耐药机制不明确或治疗方案不可及时,则建议采取含铂化疗,或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案,或参加临床研究。 综上所述,三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确,一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践,或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略,将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。 参考文献: 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版) 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 通讯作者:周彩存 本文由医世象 木木整编,版权归原作者所有,转载请联系授权。

玉米
陆舜教授:细谈EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展

陆舜教授:细谈EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展

2005年,全球首个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼的上市,开启了肺癌靶向治疗的新时代。此后,EGFR-TKIs研究蓬勃发展,厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼等一代、二代、三代EGFR-TKIs相继上市,为NSCLC的临床治疗带来新的希望。   在第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会上,陆舜教授为我们回顾了三代EGFR-TKIs的发展并讲解了EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展。   图1. 一代到四代EGFR-TKI的演进之路 一、三代EGFR-TKIs的发展之路   三代EGFR-TKIs的作用机制及特征均明显不同,以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKIs以喹唑啉环作为母环结构,可逆性的抑制EGFR敏感突变。第二代EGFR-TKIs通过添加迈克尔加成受体,与EGFR的半胱氨酸残基形成共价键结合,从而发挥持久的抑制作用。第三代EGFR-TKI以嘧啶为母环,同时保留迈克尔加成受体—丙烯酰胺结构,与EGFR C797残基形成共价键结合达到不可逆结合的效果,成功的解决了T790M耐药问题。三代TKI均显示了较好的中枢神经系统穿透性,并且毒副作用进一步降低。   此外,三代EGFR-TKI阿美替尼在结构中创新性的引入了环丙基,使得药效和血脑屏障渗透率都得到进一步提升。   图2. 三代EGFR-TKIs的特征对比 EGFR-TKI的研究一直为肺癌治疗领域的重点,随着相关研究的不断开展,多项临床研究都显示出了较好的PFS获益,奠定了EGFR-TKI为EGFR+的NSCLC一线标准治疗的地位。   图3. EGFR-TKI的多项研究PFS汇总 二、早期NSCLC治疗:三代TKI疗效可期 一代EGFR-TKI的ADJUVANT研究:评估吉非替尼辅助治疗的疗效和安全性   图4. ADJUVANT研究设计 ADJUVANT研究是一项探索吉非替尼在可切除的EGFR突变阳性 II-IIIA(N1-N2)期NSCLC患者术后辅助治疗中的地位的随机、III期临床研究,研究结果证实,与长春瑞滨+顺铂辅助化疗相比,吉非替尼辅助治疗获得了显著DFS获益。   但长期随访结果显示,DFS生存优势并未转化为OS优势,吉非替尼较标准GP方案辅助治疗OS未得到改善(吉非替尼组和辅助化疗组的5年OS率:53.2% vs 51.2%)。   图5. 吉非替尼组vs标准GP组OS没有显著统计学差异 三代EGFR-TKI的ADAURA研究:评价手术±辅助化疗后奥希替尼辅助治疗较安慰剂的疗效和安全性 图6. ADAURA研究设计 ADAURA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验。   研究结果显示,三代TKI奥希替尼辅助治疗较安慰剂显著延长II/IIIA患者的DFS,并且能显著降低CNS复发率,显示了三代TKI治疗早期NSCLC值得期待的应用前景。   图7.奥希替尼组vs安慰剂组DFS数据 三、局部晚期NSCLC治疗:EGFR-TKI 联合治疗,仍待探索 对于局部晚期的NSCLC患者, EGFR-TKI联合放化疗由于协同增效机制(如放疗破坏血脑屏障,增加TKI的入脑等),能起到更好的治疗效果,带来了治愈的新方向。 RECEL研究:厄洛替尼同步放疗随后厄洛替尼维持治疗vs CRT   图8. RECEL研究设计 RECEL研究旨在评估同期厄洛替尼联合放疗对比同期EP方案联合放疗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性。   研究结果显示,与EP组相比,厄洛替尼组mPFS明显增加(27.9 vs 6.4个月),TKI联合放疗显著延长了PFS,期待未来研究的继续探索。 […]

半夏
肺癌治疗药演绎「三国」

肺癌治疗药演绎「三国」

肺癌最常见的可治疗靶点是表皮生长因子受体(EGFR)。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是针对这个靶点的靶向药物,代表药物包括第一代EGFR-TKI吉非替尼,厄洛替尼,以及第三代EGFR-TKI奥希替尼(俗称9291)。 这些进口药在过去12年间已经彻底改变了伴有EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,显着提高了针对这部分肺癌患者的治疗疗效,毫无疑问,他们为延长中国患者生存,提高生存质量做出了巨大的贡献。 近两年,我国创新药研发发展迅速,三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼分别在2020年和2021年在国内相继获批治疗EGFR突变晚期NSCLC,而且临床研究数据显示,这两个“中国红”药物在疗效和安全性数据上一点也不逊色于进口药物。 1 三代EGFR-TKI药的“三国演义” 先说三代EGFR-TKI阿美替尼的临床研究AENEAS。这个研究比较了阿美替尼和进口药物一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性,发现患者中位的无疾病进展生存期达到19.3个月,对照组只有9.9个月,可以降低54%的疾病进展或死亡风险。 AENEAS研究是由交通大学附属上海胸科医院肿瘤内科陆舜教授牵头开展的针对中国人群的三期临床研究,结果刚刚于今年5月发表在全球顶尖的肿瘤医学期刊《Journal of Clinical Oncology》,说明研究质量很高。 再说伏美替尼。这是第三个在我国获批的三代EGFR-TKI类药物,2021年3月获批用于使用EGFR-TKI后出现疾病进展并伴有EGFR T790M位点突变的晚期NSCLC。 今年3月欧洲肺癌大会(ELCC)揭晓了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI(吉非替尼)一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的三期临床研究的结果。结果显示伏美替尼的疗效优异,把PFS又延长到20.8个月(对照组11.1个月),疾病进展或死亡风险降幅为56%。 伏美替尼首次让三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC中国患者的中位PFS突破20个月。 这个名为FURLONG的研究是由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的,该研究结果也于今年6月初在全球呼吸医学领域顶级医学期刊《柳叶刀呼吸》在线刊登,也说明了这个研究的质量很高,再次为中国原研肺癌治疗药在国际舞台上争光。 2 肺癌脑转移 兵家必争 随着肺癌患者生存时间的延长,肺癌脑转移也越来越常见。中枢神经系统(CNS)是肺癌最常见的转移部位,而肺癌一旦发生脑转移,则治疗更困难,疾病进展迅速。肺癌脑转移是肺癌治疗失败的一个主要原因。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出,当前,评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度:第一个维度是疗效,比如无疾病进展生存的时长,第二个是药物的安全性,而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 第三代EGFR-TKI之所以比第一代EGFR-TKI疗效更优,其中一个重要原因就是这类药物可以更高效地“入脑”,因此,控制转移到脑部的肿瘤病灶的疗效优于第一代药物。而三代药物治疗肺癌脑转移的疗效成为评估三代药物好不好的一个重要标准。 进口三代药物对于转移到脑部的肿瘤病灶的疾病控制率很高(CNS控制率),达到95%,而且91%的患者的颅内转移肿瘤病灶有明显退缩(CNS有效率);伏美替尼的CNS控制率和有效率分别为100%和91%,阿美替尼为93%和86%。国产和进口药的疗效相当。 FURLONG研究结果还显示,接受伏美替尼治疗的那些最初显示无脑转移的肺癌患者在研究的随访期间没有一例出现中枢神经系统的转移,提示伏美替尼治疗或可预防或推迟CNS转移的出现。 3 幸运的中国肺癌患者 中国的肺癌治疗医生是幸运的,因为他们手握三个三代EGFR-TKI药物,而且有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者的疗效和安全性不亚于进口药的中国原研药物。 中国的肺癌患者也是幸运的,因为医生可以给他们推荐三种不同的选择。 同是三代药物,有三个选择为什么就是好呢? 对于有些患者,虽然一个三代药物疗效很好,但不良反应可能无法忍受。这时,医生就可以选择另外一个不良反应较低的三代药。 伏美替尼的FURLONG研究安全性数据分析显示,伏美替尼治疗组发生严重(≥3级)不良反应的概率为11%,相比其它三代EGFR-TKI,严重不良反应发生率低。这是为什么伏美替尼经常被用于无法耐受其它三代药物的患者治疗。 再比如,医生治疗肺癌脑转移,往往要增加剂量以确保药物在脑脊液中有足够的浓度,但这对药物安全性就提出了更高的要求;如果增加了药物剂量,但带来更多的不良反应,而且患者不能耐受,就可能会出现治疗中断、减量、停药等情况,这势必会影响疗效。这时选择一个安全性较好的药物就能为治疗带来价值。 为什么有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者疗效和安全性也很重要呢? 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科周彩存教授指出,东西方人群的药物代谢过程、人体大小和结构,以及饮食文化都很不同,而人种差异以及衍生文化的差异都可能会让同一个药物呈现不同的疗效和安全性;因此,针对中国肺癌人群开展的高质量的药物临床研究所带来的可靠医学证据对于指导中国医生治疗中国患者自然会更有意义。  

半夏
EGFR-TKI引起肝损伤咋处理?这份肿瘤笔记请收好!

EGFR-TKI引起肝损伤咋处理?这份肿瘤笔记请收好!

EGFR-TKI药物相关性肝损伤( DILI)会影响患者的生活质量,降低患者靶向治疗的依从性,增加停药风险,从而影响治疗效果。因此,应加强对患者的宣教,早期发现并识别肝功能损伤,提前采取相关的预防措施。 EGFR-TKI治疗中应充分权衡抗肿瘤治疗的获益和可能带来的不良反应风险,既避免不必要的剂量减少或者中断治疗从而影响抗癌效果,也避免忽视相关的风险。 TKI相关性DILI诊断仍具挑战 DILI是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一,临床上可表现为各种急慢性肝病,轻者停药后自行恢复,重者危及生命。 TKI相关性DILI目前仍属排他性诊断。 在实践中,对疑似DILI患者,首先要确认患者是否存在肝损伤;其次需排除引起肝损伤的其他病因;最后通过因果关系评来确定肝损伤与可疑药物TKI的因果关系。 DILI临床表现相对无特异性,依旧是根据实验室检查来诊断。 *注ALT:血清谷丙转氨酶;AST:血清谷草转氨酶;ALP:碱性磷酸酶;GGT:谷氨酰转氨酶; 不同TKI药物继发DILI发生率不同。在目前已公布EGFR-TKI相关临床研究中,DILI发生率为5%-55.3%,≥3级的发生率为0.4%-26.3%。 药物性肝毒性不同临床分型亦不同 大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞损伤,受伤的肝细胞漏出转氨酶(AT)使血清转氨酶明显升高;而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶(ALP)和胆红素上升为主要表现。 肝损伤分型 ALT:血清谷丙转氨酶;AST:血清谷草转氨酶;ALP:碱性磷酸酶;GGT:谷氨酰转氨酶;ULN:上限; R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN) 肝损伤分级 ALT:血清谷丙转氨酶;TBil:总胆红素;ALP:碱性磷酸酶;ULN:上限;INR:国际标准化比值;PTA:凝血酶原活动度;DILI:药物性肝损伤 肝毒性导致TKI停药的原则 对于大多数DILI,目前尚无特异性治疗药物,通常及时按停药标准停用肝损伤药物是最有效的手段,但临床上仍需充分权衡停药引起的原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。 由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应,临床上很常见ALT和AST暂时性波动,因此,多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现下列情况之一: ①血清ALT或AST>8×ULN; ②ALT或AST>5×ULN,持续2周; ③ALT或AST>3×ULN,且TBil>2×ULN或INR>1. 5; ④ALT或AST>3×ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和(或)嗜酸性粒细胞增多(>5%) 有诱发急性肝功能衰竭的征象,宜立即停药。 TKI相关性DILI药物治疗 适当应用保肝药物:重型成人患者可首选N-乙酰半胱氨酸(NAC),临床越早应用效果越好;总胆红素升高为主肝损伤选熊去氧胆酸及腺苷蛋氨酸、还原性谷胱甘肽0.6-1.2g/d肌注或静滴治疗;ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤选异甘草酸镁; 糖皮质激素仅限用于超敏或自身免疫征象明显、且停用EGFR-TKI后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者;   轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂;炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸(UDCA);   急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时血浆置换和/或紧急肝移植。 如何预防肝毒性发生? 用药前: 认真阅读说明书,了解药物肝毒性的整体情况,包括了用药禁忌和相关注意事项;尽可能避免有肝脏毒性药物联用;对有肝脏基础疾病的高危人群慎用肝毒性药物。 用药后: 严密监测肝损伤的发生,定期进行肝脏生化指标检测;对既往治疗后出现肝损伤的患者应个体化调整所用药物及剂量;联合应用CYP3A4酶抑制剂或诱导剂,应对EGFR-TKI进行剂量调整。 参考文献: [1].胡洁, 林丽珠, 骆肖群,等. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志, 2019. [2].王碧芸, 葛睿, 江泽飞,等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):798-806.

半夏
​主任提问:使用EGFR-TKI,患者发生腹泻怎么办?

​主任提问:使用EGFR-TKI,患者发生腹泻怎么办?

TKI类药物均能继发不同程度的腹泻,腹泻频次、性状、以及电解质紊乱等并发症能影响患者的生活质量、治疗依从性,进而影响到治疗效果。临床上一旦诊断为TKI药物相关性腹泻,要及时评估,并给予治疗。 为何会腹泻?腹泻的发生特点? TKI导致腹泻的确切机制尚不明确。有研究显示,腹泻可能与氯离子的过度分泌、炎症和肠黏膜损伤有关,主要表现为渗透性腹泻。TKI相关性腹泻均往往发生在用药早期,随着治疗时间延长,腹泻发生率逐渐下降。因此,尽早进行抗腹泻管理尤为重要。 抗HER-2治疗TKI药物中拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼导致的腹泻,绝大多数发生于用药第1周至1个月内,半数以上患者≥3级腹泻首次发生的时间在用药1~10 d,中位时间为2~5d。奈拉替尼和吡咯替尼导致腹泻的发生率高于拉帕替尼。不同TKI的临床研究中腹泻发生率也不尽相同 表1:不同TKI药物腹泻发生率 如何诊断TKI相关性腹泻? 腹泻的程度如何界定? 此外,还应对下列内容进行评估: (1)确认出现腹泻症状的时间及持续时间; (2)记录排便次数及排便性状; (3)评估是否有发烧、晕眩、痉挛等症状,以排除伴随其他更严重副作用的可能; (4)评估患者的饮食特点与对先前治疗的依从性。 如何止泻? 1、预防为先 此外,服用奈拉替尼的患者腹泻恢复后及腹泻致吡咯替尼停药,再次恢复治疗时,给予洛哌丁胺预防性止泻。 2、处理在后 a洛哌丁胺从4 mg开始(2片), 在此之后,每次腹泻后、或每隔4h服用2mg(1片)(最高剂量16mg/d),直到排便停止达12h为止; b思密达用药有两点注意事项:1)水量要适量,不宜过多,也不宜过少;2)空腹服用。空腹服用时,药物才能在消化道黏膜表面形成一层保护膜,进而才能发挥止泻的作用; c阿托品5mg 6h/次,最大剂量为20mg/d;可待因片 30mg 4h/次 3、患者宣教 治疗前:告知患者TKI相关腹泻通常为1~2级,可通过调整饮食和应用止泻药物控制腹泻。尽早发现腹泻症状并及时就医,避免因腹泻症状加重导致停药进而影响疗效。指导患者每日记录排便的频率、大便性状变化情况,当排便发生变化时,立即告知医师,必要时按医师指导开始服用备用的止泻药物。 治疗时:嘱患者以优质蛋白、低脂和低纤维的谷物饮食为主。第1疗程无≥3级腹泻患者可恢复正常均衡饮食。腹泻严重(≥3级)时,应避免食用高纤维素、油腻、辛辣、过冷或过热的食物,避免饮酒。 TKI剂量如何调整 参考文献: [1].胡洁, 林丽珠, 骆肖群,等. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志, 2019. [2].王碧芸, 葛睿, 江泽飞,等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):798-806.

半夏
EGFR-TKI皮肤不良反应如何管理?一文说清

EGFR-TKI皮肤不良反应如何管理?一文说清

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI) 在中国已成为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 的一线治疗药物。对比标准化疗,EGFR-TKI有其特有的不良反应。例如皮肤不良反应包括:丘疹脓疱型皮疹(papulopustular eruption)、甲沟炎、顽固性皮肤干燥瘙痒、毛发异常、毛细血管扩张、结膜炎和黏膜炎等。   多数患者表现较轻,但仍有部分患者因皮肤不良反应影响生活质量,甚至中止治疗;亦有研究表明皮肤不良反应的发生率和严重度与临床疗效及生存率相关。因此加强皮肤不良反应管理应做到尽早预防,积极治疗。 为何EGFR-TKI会出现皮肤不良反应? EGFR及下游信号通路参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等众多关键生物学过程。在皮肤组织中,EGFR受体表达于角化细胞,该细胞分布于表皮的基底层、基底上层以及毛囊外层,EGFR通路调控表皮正常的生长分化过程,刺激皮肤表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等。阻断皮肤EGFR通路会继发一系列炎性反应,从而表现相应的皮肤不良反应。   这些临床表现可能是皮肤不良反应, 预防、处理看这里! ■ 丘疹脓疱型皮疹 丘疹脓疱型皮疹 [ 又称痤疮样皮疹(acneiform eruption)] 是最常见的抗 EGFR 单抗治疗相关的皮肤不良反应,其严重程度与TKI剂量有关。   * BSA :体表面积(body surface area)  EGFR用药前告知患者及其家属可能出现的皮肤毒性反应,所有用药患者均需进行保湿和防晒的基本护肤指导,同时根据皮疹严重度分级,判断是否需要暂时减停靶向药,并根据症状进行分级评估并予以相应管理。 表1:丘疹脓疱型皮疹分级管理 临床高风险人群给予二级预防 对于既往治疗中出现过3-4级丘疹脓疱型皮疹的患者,或在低剂量治疗期间已出现1-2级丘疹脓疱型皮疹且准备加量的患者,排除禁忌(肝肾功能正常)后建议口服四环素类药物预防发疹。 ■ 皮肤干燥和瘙痒 阻断皮肤EGFR通路机制之一表现表皮分化及屏障相关分子表达的异常,导致皮肤保湿能力下降和顽固性干燥。临床往往在治疗后期出现,尤其在原有丘疹脓疱型皮疹的部位,表现为皮肤的干燥、瘙痒和脱屑,可逐渐演变成慢性乏脂性湿疹,可伴疼痛性的手足皲裂。临床处理按主诉不同,略有差异。   临床高风险人群给予二级预防   有皮肤疾病病史(如银屑病、湿疹和特应性皮炎)的患者及皮肤容易出现干燥和瘙痒的老年患者,在强调每天保湿霜涂抹的基础上,预防性每晚于原有皮损部位使用弱效糖皮质激素乳膏如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏。 ■ 甲沟炎 EGFR引发甲沟炎是可防可控的,发生之初在初始治疗后4-8周,通常由指(趾)甲根部的边缘开始出现。可表现为急性甲沟炎(甲襞的红肿压痛)、甲周的渗液和出血,可出现类似化脓性肉芽肿的皮损 ;伴有甲板的点状凹陷、变色和甲缺失等。 关于甲沟炎的预防,需保持手部和足部的皮肤干燥,经常使用滋润霜;穿鞋前确保脚部干燥;修剪指甲时小心,避免指甲受伤。如果甲床出现肉刺,不要自行拔出,建议用碘酊浸泡或涂抹,也可以予以消肿膏药局部处理。甲沟炎治疗同样是根据症状分级评估并予以相应管理。   表2:甲沟炎分级管理 临床高风险人群给予二级预防   对于已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史患者,建议在开始靶向药治疗前先至皮肤科就诊进行规范化治疗;   糖尿病患者继发甲沟炎并感染的风险较高,建议皮肤清洁保湿基础上,每晚检查手足甲周有无红肿或疼痛,可考虑预防性使用苯扎氯胺溶液清洁手足皮肤,每晚于足部甲周和趾缝预防性涂抹复方多粘菌素软膏。 参考文献: 1.王刚,项蕾红,袁瑛,张苏展.抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识[J].实用肿瘤杂志,2021,36(03):195-201. 2.胡洁,林丽珠,骆肖群,茅益民,周建英,张燕群.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(02):57-81. 3.王碧芸, 葛睿, 江泽飞,等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):798-806.   […]

半夏
PD1/PDL1纷纷进军奥希替尼耐药?免疫联合打破EGFR靶向耐药壁垒

PD1/PDL1纷纷进军奥希替尼耐药?免疫联合打破EGFR靶向耐药壁垒

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!但随着研究的不断开展,免疫疗法终于向着驱动基因阳性NSCLC进军了!今年,阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷EGFR靶向耐药上交出了很好的数据。 1.替雷利珠单抗联合化疗 治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC 研究纳入未进行过全身化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例,del 19突变21例,L858R突变17例,G719X和其它EGFR突变各1例,脑转移8例(20%),92.5%使用过1或2代EGFR-TKI,55%使用过3代EGFR-TKI,47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI,37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗,一年无进展生存率是首要研究终点,次要研究终点包括客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR)和安全性等。 结果显示,32例患者的客观有效率59.4%,DCR90.6%,中位至缓解时间80(范围41-93)天,中位无进展生存期和总生存期仍未成熟,截至2021年7月13日,仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%,DCR率88.2%,而14例L858R突变ORR为42.9%,DCR为92.9%,但无显著性差异。 安全性方面,3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%,严重不良反应17.5%,7.5%的患者因不良反应停药。 2.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂 +化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间,研究纳入97例晚期NSCLC,中位年龄60岁,95%腺癌,47%脑转移,13%软脑膜转移,36%肝转移。68例EGFR+,4例ALK融合,10例KRAS突变,2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中,ORR59%,DCR85%,中位PFS5.4月;EGFR突变患者(51例)的ORR57%,DCR82%,中位PFS5.1月;脑转移患者(35例)的ORR60%,DCR83%,中位PFS5.8月;软脑膜转移患者(12例)的ORR42%,DCR84%,中位PFS4.3月;肝转移患者(28例)的ORR64%,DCR85.5%,中位PFS5.1月。 ITT人群,中位OS 8.85个月,脑转移患者中位OS 8.1个月,软脑膜转移患者中位OS 5.7个月,肝转移患者中位OS 8.6个月,EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量,培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些,减量比例更低。5例患者因大肠梗阻,颌骨坏死,蛋白尿,肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止,阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。 3.信迪利联合方案治疗 EGFR靶向耐药 2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)中,公布了ORIENT-31研究的最新数据,这是首次公布其中期数据结果!研究中的免疫联合方案表现十分出色,显著延长了中位PFS,与化疗组相比中位PFS:6.9个月vs 4.3个月! 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究,已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者,均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC,其中共分为三种情况: (1)一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性; (2)一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展; (3)一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组,分为3组: A组:信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂; B组:信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂; C组:两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS),次要研究终点包括总生存期(OS)、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率(ORR)和安全性等。 在意向治疗(ITT)人群中,信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS:6.9个月vs 4.3个月(HR=0.464,95%CI: […]

半夏
Science子刊:紫杉醇“捧杀”癌细胞!它真正的作用机制竟是这样的……丨肿瘤情报

Science子刊:紫杉醇“捧杀”癌细胞!它真正的作用机制竟是这样的……丨肿瘤情报

要点提示 Science Translational Medicine:紫杉醇其实是通过增强癌细胞染色体不稳定性来发挥抗癌作用! CA子刊:“N+I”联合治疗在包含脑转移群体的晚期肾细胞癌(aRCC)患者中展现可观疗效和安全性! 新药:特瑞普利单抗治疗食管癌获美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药资格! 新药:又一个国产第三代EGFR-TKI新药上市申请获受理! 01 Science Translational Medicine:紫杉醇其实是通过增强癌细胞染色体不稳定性来发挥抗癌作用! 紫杉醇是乳腺癌治疗的基石之一,但其细胞毒性机制尚不完全清楚。并非所有患者均可从治疗中获益,且目前没有能够预测患者对紫杉醇敏感性的生物标志物,临床医生很难确定紫杉醇对乳腺癌患者是否有效。近日,有研究发现,紫杉醇其实是通过强化癌细胞染色体的不稳定性来发挥抗癌作用,且基线染色体不稳定率可作为紫杉醇反应的预测生物标志物,其研究结果在《科学转化医学》发表。   期刊官网截图 为了探究紫杉醇真正的作用机制,研究者使用两种标准剂量方案对乳腺癌患者进行治疗。研究者发现,给药后患者体内的紫杉醇均处于较低浓度,并不足以达到体外细胞培养中可抑制有丝分裂的浓度,肿瘤细胞的有丝分裂也并未被抑制——这表明“抑制有丝分裂”可能不是紫杉醇抗癌的真正原理。 研究者进一步发现,在紫杉醇给药后,患者肿瘤细胞和体外培养的乳腺癌细胞的多极纺锤体均明显增多,相比双极分裂,多级分裂导致的染色体不稳定更容易导致子细胞死亡。染色体不稳定性是肿瘤细胞的普遍特征,绝大多数肿瘤都会存在染色体不稳定,但如果染色体高度不稳定会导致肿瘤细胞死亡。 随后研究者又通过其他手段增加/降低紫杉醇诱导产生的多级分裂,发现增加/降低多级分裂会相应地影响紫杉醇的细胞毒性,并且对37例病例的回顾性研究也显示,染色体不稳定性和紫杉醇敏感性之间存在一定的相关性,再次证实了前面的结论。 02 CA子刊:“N+I”联合治疗在包含脑转移群体的晚期肾细胞癌(aRCC)患者中展现可观疗效和安全性! 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(N+I)已经在初治的aRCC患者中证实了长期疗效和安全性,但大多数III期研究都排除了脑转移患者。正在进行的多队列IIIb/IV期CheckMate-920研究则探究了N+I使用纳武利尤单抗单药治疗方案在初治的、不排除脑转移群体的aRCC患者中的安全性和疗效。结果显示,N+I联合治疗后使用纳武利尤单抗单药治疗的方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,且无新的安全性信号。 期刊官网截图 在该研究中,初治的aRCC和无症状脑转移患者接受纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg治疗(每3周一次×4次),随后接受纳武利尤单抗480mg治疗(每4周一次)。主要终点是末次给药后100天内≥3级免疫相关不良事件(imAE)的发生率,次要终点是无进展生存期(PFS)和根据实体瘤疗效评价标准第1.1版评价的客观缓解率(ORR),探索性终点包括总生存期(OS)等。 结果显示,随访24.5个月期间并未发生5级imAE。最常见的3级和4级imAE为腹泻/结肠炎(n=2,7%)以及垂体炎、皮疹、肝炎和糖尿病(各n=1,4%)。ORR为32%(95%CI 14.9%-53.5%),中位缓解持续时间为24.0个月。8例达到缓解者中的4例仍未报告进展。7例(25%)出现颅内进展;中位PFS为9.0个月(95%CI 2.9-12.0个月),中位OS未达到(95%CI 14.1个月-无法估计)。 03 新药:特瑞普利单抗治疗食管癌获美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药资格! 近日,君实生物宣布,其自主研发的抗PD-1单抗特瑞普利单抗治疗食管癌适应证获得美国FDA授予的孤儿药资格。这是特瑞普利单抗获得的第四个孤儿药资格,此前特瑞普利单抗治疗黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及软组织肉瘤已分别获得FDA孤儿药资格。 04 新药:又一个国产第三代EGFR-TKI新药上市申请获受理! 近日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)最新公示,奥赛康药业已递交1类新药ASK120067片的上市申请。公开资料显示,这是奥赛康药业研发的一款用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的第三代EGFR-TKI,由奥赛康药业与中国科学院上海药物研究所、广州健康院合作开发。目前已获批的第三代EGFR-TKI包括阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼、艾力斯医药的伏美替尼等。   参考文献: 1.Scribano CM, Wan J, et al. Sci Transl Med. 2021;13(610):eabd4811. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abd4811?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed 2.Emamekhoo H, et al with advanced renal cell carcinoma […]

半夏
达克替尼疗效及安全性简介之剂量调整篇

达克替尼疗效及安全性简介之剂量调整篇

通过剂量调整和合并用药,可控制大多数达克替尼相关的不良事件

小D
吸烟对EGFR-TKI的影响

吸烟对EGFR-TKI的影响

吸烟对患者治疗的疗效及预后有什么影响?

小D
服用靶向药物会变“傻”?长期服药,警惕这个潜在副作用

服用靶向药物会变“傻”?长期服药,警惕这个潜在副作用

长期服用EGFR靶向药的病友,要警惕脑部认知功能障碍这个潜在的副作用

小D
奥希替尼耐药后控制率高达100%的救命药U3-1402又有新进展了!

奥希替尼耐药后控制率高达100%的救命药U3-1402又有新进展了!

有望为EGFR-TKI治疗耐药尤其是奥希替尼耐药的患者提供解决问题的方案

小D
扫描下方二维码回复 666 获取解锁验证码
步骤:[ 打开微信]->[ 扫描上方二维码]->[关注"三阴姐妹互助圈"公众号输入 666 获取验证码],即可永久解锁本站全部文章
验证码: