贝伐珠单抗

2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。   在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前：肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是，这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多，药物应该怎么用，也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期，中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知，非常值得仔细阅读，能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中，推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括：   上述药物中，我们值得重点关注的药物信息包括： 仑伐替尼 01 仑伐替尼：“十年油盐不进”的破冰者，客观缓解率24.1%。 仑伐替尼，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法，打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示：仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼，分别为24.1% VS 9.2%（mRECIST标准）；无进展生存期是索拉非尼的2倍，为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月。因此，仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐，强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合：首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合，即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据，在这个组合的临床试验中，共招募了501位患者，按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗： 客观缓解率方面，T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先，数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月，一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼：“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物，堪称“国产升级版”，国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H），由于C-D（氘）比C-H（氢）键稳定，多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上（Abstract 4506），国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据，共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗： 两者的客观有效率差不多，分别为4.6%（多纳非尼） VS 2.7%（索拉非尼）；无进展生存期差不多，为3.7月（多纳非尼）和3.6月（索拉非尼）；但神奇的是，多纳的中位生存期高于索拉非尼，为12.1月（多纳非尼）和10.3月（索拉非尼），这可能跟多纳非尼的副作用略小，从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。   而在二线治疗方面，本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现：     瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。 […]

一项发表在European Journal of Cancer上的研究显示，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和仑伐替尼在总生存期方面没有任何有意义的差异。尽管有一些迹象表明，NASH/NAFLD患者可能从仑伐替尼治疗中获益更多，而有病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐珠单抗中获益更多。 该分析包括1341名接受仑伐替尼治疗的患者和864名接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者。IPTW调整后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗与仑伐替尼HR 0.97相比没有显示出生存优势（p=0.739）。在病毒患者中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗比仑伐替尼延长了OS（HR：0.76;p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS（HR：1.88;p=0.014）。 “我们的研究没有发现阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和来伐替尼之间有任何有意义的总体生存差异。虽然有一些提示NASH/NAFLD患者可能从来伐替尼治疗中获益更多，而病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐单抗获益更多，但未来需要大型前瞻性试验来更好地了解病因学在这些患者临床管理中的潜在作用。”研究者称。 研究方法 选择2015年5月至2022年4月，总体队列包括来自5个国家（意大利、德国、葡萄牙、日本和韩国）42个中心的人群，并收集数据进行回顾性分析。符合条件的患者根据国际指南进行了组织学或临床确诊，以前没有接受过全身治疗。共分析了2205例患者的数据：1341例接受仑伐替尼治疗，864例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。 主要结果 IPTW调整后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位TTP为8.2个月(IQR: 3.6, 15.0)， 仑伐替尼组为6.3个月(IQR: 3.1, 12.3)，调整后的log-rank检验=0.001。在处理因中心效应而产生的方差后，最终HR为0.82 (95%CI: 0.64, 1.06;p = 0.117)。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位OS为16.4个月(IQR: 8.2，未达到)，仑伐替尼组为15.8个月(IQR: 8.4, 44.0)。调整后的log-rank检验为=0.445。在对中心效果和接受的二线治疗进行调整后，这种差异导致阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的HR为0.97 (95%CI: 0.80, 1.17;p = 0.739)。 亚组的主要结果在IPTW调整后的人群中，阿替利珠单抗与仑伐替尼相比延长了病毒患者（HR：0.73；95%CI：0.54、0.99；p=0.048；p=0.99）和BCLC-B患者（HR：0.85；95%CI：0.99；p=0.0ng/mL（HR：0.78；95%CI：0.64、0.94；p=0.014)的TTP 0.049）。当分析OS时，生存获益在病毒患者中发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（HR：0.76；95%CI：0.61,0.96；p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS(HR：1.88; 95%CI: 1.16、3.01；p=0.014)。 安全性 在IPTW调整人群中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗对大多数记录的AE提供了更好的安全性。尽管免疫相关毒性只影响这些患者(任何级别14.4%，3-4级3.2%)，但阿替利珠单抗加贝伐珠单抗始终与任何AE的降低相关(OR: 0.41;95%CI: 0.22, 0.77;p=0.009)和3-4级(OR: 0.43;95%CI: 0.26, 0.75;p = 0.005)。厌食症减少(OR: 0.53;95%CI: 0.31, 0.88;p=0.019)，特别是当等级为3-4时(OR: 0.32;95%CI: 0.13, 0.80;p = 0.018)。这也适用于任何级别的腹泻(OR: 0.37;95%CI: 0.22, 0.62;p=0.001)，当分级为3-4时(OR: 0.33;95%CI: […]

贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管形成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药，调整剂量均有出色抑制肿瘤效果！贝伐珠单抗本身是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。 贝伐珠单抗8大适应症及用法用量 2004年，罗氏安维汀于在美国首次获批，用于治疗晚期结直肠癌，使其成为首个广泛用于治疗晚期癌症患者的抗血管生成疗法。 目前贝伐珠单抗（安维汀）在国内获批了8大适应证，分别为 #宫颈癌：贝伐珠单抗已被批准与紫杉醇和顺铂或托泊替康联合治疗复发性、持续性或转移性宫颈癌。 推荐剂量为15 mg/kg，q3w；持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 # 转移性结直肠癌：贝伐珠单抗是转移性结直肠癌的一线或二线治疗，联合基于氟尿嘧啶（FU）的化疗方案。 推荐剂量为联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次（5 mg/kg/q2w）或7.5mg/kg体重，每3周给药一次（7.5mg/kg/q3w）；持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 # 复发性胶质母细胞瘤：贝伐珠单抗已获准作为既往治疗后进行性胶质母细胞瘤患者的单药治疗。 贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重，每两周给药一次（10mg/kg/q2w）；持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 #晚期/转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）：贝伐珠单抗是卡铂和紫杉醇联合用于复发性、局部晚期、不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗组合。 贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15 mg/kg/q3w）；贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 # 上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌：贝伐珠单抗已批准铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌联合卡铂铂化疗方案，或与紫杉醇、多柔比星或拓扑替康联合治疗铂类耐药性疾病。 初次手术切除后的III/IV期疾病：贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg，每3周1次（15mg/kg/q3w），与紫杉醇+卡铂化疗方案合用最多6周期，随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w；本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展，以先发生者为准； 铂耐药者 A. 贝伐珠单抗推荐剂量为一次10mg/kg q2w，与以下任一化疗药物合用：紫杉醇、聚乙二醇化多柔比星脂质体、托泊替康（q1w）； B. 贝伐珠单抗一次15mg/kg q3w，与托泊替康(q3w)合用 铂敏感者 A. 贝伐珠单抗一次15mg/kg q3w，与卡铂+紫杉醇联用6-8个周期，随后单药治疗，一次15mg/kg q3w，持续用药直至疾病进展； B. 贝伐珠单抗一次15mg/kg q3w，与卡铂+吉西他滨联用6-10个周期，随后单药治疗，一次15mg/kg q3w，持续用药直至疾病进展 # 肝细胞癌（HCC）：贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合用于治疗不可切除的转移性肝细胞癌患者。 与阿替利珠单抗联合使用1200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg，q3w；持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 关于贝伐珠单抗的小问题 问 贝伐珠单抗是否进入国家医保政策？ 答 自2022年1月1日起，新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年版）》（“国家医保目录”）正式实施。根据条文规定，贝伐珠单抗由国家直谈品种变更为基本医保乙类品种。除去既往的一线NSCLC、晚期转移性结直肠癌适应症，贝伐珠单抗还新增了一线肝癌和脑胶质瘤的适应症，为医保可报销适应症。 问 高血压患者如何使用贝伐珠单抗？ 答 建议发生高血压或高血压基线显著升高的患者开始抗高血压治疗，早期开始抗高血压治疗已被证明可以减少并发症，即使是在危及生命的脑病病例中继续使用贝伐珠单抗治疗也可以预防或降低高血压。但是在无法控制的严重高血压患者中应暂停使用，例如高血压危象或高血压性脑病患者。停用贝伐珠单抗后，血压通常会恢复到治疗前水平。 问 使用过程中出现尿蛋白应如何处理？ 答 除高血压外，蛋白尿也是一种与贝伐珠单抗作用机制相关的副作用。实际上，只有3%的患者会因为蛋白尿永久停药，因此出现蛋白尿的现象多为可控的。 如在用药过程中出现蛋白尿，需根据等级的不同调整用药。尿蛋白1+到3+或24小时尿蛋白＜2g，按照预定方案继续给予抗血管生成药；尿蛋白4+或24小时尿蛋白≥2g，暂停本次给药计划，推迟给药直到24小时尿蛋白＜2g；4级蛋白尿（肾病综合征）则要永久性停药。

一文总结～ 说起贝伐珠单抗相信很多临床医生并不陌生，在临床上它常与许多化疗药物一起应用，是多种抗癌药物的「黄金搭档」。目前，有许多癌症正受益于贝伐珠单抗的治疗，今天肿瘤君就来为大家介绍一下贝伐珠单抗的临床适应症及具体用法用量，一起来看看吧~ 一、国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 1、转移性结直肠癌（mCRC） 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗； 用法用量：联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次（5 mg/kg/q2w）或7.5mg/kg体重，每3周给药一次（7.5mg/kg/q3w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 2、非小细胞肺癌（NSCLC） 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗； 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15 mg/kg/q3w）； 备注：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 3、复发性胶质母细胞瘤（rGBM） 用法用量：贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重，每两周给药一次（10mg/kg/q2w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 4、肝细胞癌一线治疗 用法用量：与阿替利珠单抗联合使用1200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg，q3w；使用信迪利单抗200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 二、国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 5、难治性、复发性或转移性宫颈癌 用法用量：与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用，推荐剂量为15 mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 6、复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌： 用法用量：初次手术切除后的III/IV期疾病：贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg，每3周1次（15mg/kg/q3w），与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多6周期，随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w； 本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展，以先发生者为准； 三、除上述说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 7.转移性肾癌 联合α-干扰素，或PD-1单抗用于转移性肾癌； 用法用量：治疗双周方案：10mg/kg；3周方案：7.5mg/kg。 8.晚期转移性乳腺癌 联合紫杉醇或者卡培他滨用于转移性乳腺癌治疗； 用法用量：双周方案：10mg/kg；3周方案：15mg/kg。 9.放射性脑损伤 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为5mg/kg，每2周1次（5mg/kg/q2w），共4个疗程；或贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注1次，每3周1次，根据病情使用2～4个疗程。 不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶，有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。 10.胸腔积液、腹腔积液 在全身系统化疗的基础上加用贝伐珠单抗胸腔/腹腔灌注，可显著提高控制率 用法用量：推荐剂量为300mg固定剂量，每2周1次。 四、特殊剂量说明 儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有18岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道，本药未批准用于18岁以下人群； 老年人：在老年（65岁及以上）人中应用时不需要进行剂量调整。 五、贝伐珠单抗的常见不良反应管理 （一）高血压 1.在用药前，监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者，开始贝伐珠单抗治疗前，应将血压控制在150/100mmHg以下；而对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等），可能需要更严格的控制血压水平。 2.用药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止后，仍然应该规律性的监测血压。 3.处理方式：如果出现了高血压，则根据不同情况采取常规降压药物处理；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于160mmHg，舒张压高于100mmHg），应暂停抗血管生成药物，并给予降压治疗，直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时，方可恢复抗肿瘤血管生成药物；若患者的高血压经治疗1个月，仍然未控制好或者发生高血压危象，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。 具体到降压药物的选择上，除了维拉帕米、地尔硫卓、CYP3A4抑制剂是禁忌外，其他药物都可以常规使用。 （二）尿蛋白 1.在开始贝伐珠单抗治疗之前，尿常规检测； 2.尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 […]

2020 年，肝癌是全球第六高发癌种，死亡位居第三位。全球每年新发患者近 90w，死亡近 83w，其中 HCC 占 75%-85%。多数 HCC 患者初诊即为晚期，治疗选择有限。 2018 年前的近 10 年期间，晚期 HCC 一线治疗只有索拉非尼，而后仑伐替尼通过 REFLECT 关键临床研究，达到 OS 非劣效终点（仑伐替尼 vs 索拉非尼 13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI，0.79-1.06）于 2018 年经 FDA 获批一线 HCC 适应症。 2017 – 2019 年是晚期肝癌药物治疗收获元年，卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗都拿到了 FDA 批准的晚期肝癌二线适应症。抗血管类药物（单抗或小分子多靶点 TKI）和免疫检查点抑制剂成为 HCC 药物治疗中流砥柱。 2021 年，在「抗血管＋免疫检查点抑制剂」强强联合下，「阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗」实力碾压索拉非尼，登顶一线，将总生存拉至近 20 个月 (Imbrave-150 研究 2021 ASCO GI 数据)，对标既往近 1 年的生存，成为治疗金标准。 新的 MOA […]

一些由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAE）与患者的临床获益相关已在黑色素瘤中被证实。而肝细胞癌患者不良事件与药物疗效方面的研究也多次被报道，但大多数样本量较小且缺少统计学差异。 在本月马德里进行的第16届肝癌国际大会上，一篇回顾性研究调查了真实世界中使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（A+B）治疗的肝细胞癌（HCC）患者，治疗相关不良事件（TRAEs）的发展是否与接受治疗的生存率改善相关。结果表明在真实世界中，接受A+B治疗的患者，发生高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。 01 任何级别AE与OS和PFS改善相关 该实验选取2019年至2021年间来自欧洲（n=111，26%）、美国（n=86，20%）和亚洲（n=236，54%）的433例患者进行了多中心回顾性研究。收集根据CTCAE v5.0分级的治疗相关不良事件（TRAEs）的数据，并使用Cox比例风险回归模型将TRAEs与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关联。 其中大多数患者为男性（n=368,85%），根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，纳入的BCLC C期患者最多（n=308,71%）。最常见的病因是慢性病毒性肝炎（n=265,61%），其中HBV患者占大多数（n=155）。肝功能分级Child-Pugh（CP）A为335例（77%），B为90例（21%），C为8例（2%）。 307例患者报告有任何级别的TRAE（n=71%），而（G）3-5级的有85例（20%）。发生与阿替利珠单抗（atezo）相关的任何级别的AE和G3-5的患者分别有221例（51%）和30例（7%）；而与贝伐珠单抗（beva）相关的任何级别的AE和G3-5分别有210例（48%）和60例（14%）。 剔除55名一线以外治疗的患者和CP-C患者，整个队列的中位OS为14.7个月（95% CI，13.2-16.2），而CP-A和CP-B的中位OS分别为15.7个月（95% CI,13.8-17.6）和6.5个月（95% CI,5.7-7.3）。 整体中位PFS为5.8个月（95% CI,4.6-6.9），CP-A为6.7个月（95% CI,5.3-8.1），CP-B为3.2个月（95% CI,2.7-3.7）。 OS 根据基线临床特征进行调整后，与没有任何TRAE的患者相比，发生任何级别atezo相关AE的患者获得了更好的中位OS（HR=0.61[95% CI,0.39-0.95];p=0.028），与beva相关的任何级别AE的患者同样获得了更好中位OS（HR=0.63[95% CI,0.43-0.94];p=0.025）。OS与3-5级atezo相关的AEs和3-5级beva相关的AEs之间未见相互作用。 PFS 同样，发生任何级别atezo相关AE（HR=0.53[95% CI,0.38-0.75]，p<0.001）和任何级别beva相关AE（HR=0.61[95% CI,0.45-0.81]，p<0.001）的患者PFS均有所改善。 有趣的是，在与beva相关的AE中，高血压和蛋白尿与改善OS和PFS相关，但与血栓或出血事件无关。 任何级别的AE 接受贝伐珠单抗并有任何级别AE的患者PFS的HR如下： 高血压：0.64（95% CI，0.42-0.96；P=0.033） 蛋白尿：0.57（95% CI，0.35-0.91；P=0.02） 血栓形成和出血：1.17（95% CI，0.70-1.95；P=0.56） 有3至5级TRAE的患者与没有TRAE的患者的OS，HR分别为阿替利珠单抗组1.02（95% CI，0.43-2.41；P=0.97）和贝伐珠单抗组0.80（95% CI，0.46-1.40；P=0.44）。 3至5级的AE 接受贝伐珠单抗并有3至5级AE的患者的OS的HR如下： 高血压：0.56（95% CI，0.21-1.54；P=0.26） 蛋白尿：0.13（95% CI，0.02-1.04；P=0.055） 血栓形成和出血：1.67（95% CI，0.91-3.06；P=0.099） 结果显示在真实世界中，接受A+B治疗的患者，相关的高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。在生物标志物缺失的情况下，TRAEs可以成为预后的潜在预测因素。 02 阿替利珠单抗加贝伐单抗获批回顾 FDA于2020年5月29日批准阿替利珠单抗加贝伐单抗用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性HCC患者。 这次获批是基于3期IMbrave150研究，试验中患者分别接受了阿替利珠单抗加贝伐单抗（n=336）或索拉非尼（n=165）。根据RECIST1.1标准，总缓解率（ORR）为阿替利珠单抗加贝伐单抗组28% vs索拉非尼组12%。估计的中位PFS分别为6.8个月（95% CI，5.8-8.3）和4.3个月（95% CI，4.0-5.6）（HR，0.59；95% CI，0.47-0.76；P<0.001）。 在初步分析后12个月进行的试验更新显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS延长了5.8个月。双联疗法的ORR为30%，中位缓解持续时间为18.1个月。中位随访15.6个月后，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS为19.2个月（95% […]

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

相信大家对于抗血管生成药物——贝伐珠单抗都不陌生，其广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等，并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。   然而，尽管这款抗肿瘤血管生成药物已经成为医生治疗肿瘤的一个强有力的重要武器，它的不良反应仍然不容小觑！究竟有哪些不良反应？临床医生应当如何处理呢？ 一、高血压 贝伐珠单抗的副作用大多与其作用机制相关，一般而言，这些副作用都是可耐受的，其中最常见的就是高血压。   要知道，肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成，因此抑制肿瘤新生血管的生成能起到抑制癌细胞增殖的效果，贝伐珠单抗就是以此机制来发挥其药效的，但当贝伐珠单抗抑制血管内皮生长因子VEGF的活性时，还会使血管收缩，从而导致血压升高。 但值得庆幸的是，贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的。临床研究表明，85% 的高血压能得到了缓解，而在出现高血压后，89% 的患者仍能持续贝伐单抗的治疗，只有 4% 的患者需停药。 处理原则： 在用药前，监测基线血压。如有高血压病史，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，目标血压为140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），针对高危患者，则需控制血压为130mmHg/80mmHg。 用药期间，加强血压监测。降压药物可选择：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。 若患者发生中度以上的高血压（血压高于160 mmHg/100 mmHg），且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗。 二、出血 出血也是贝伐珠单抗治疗期间发生率较高的一个副作用，在贝伐单抗的相关实验中，发生≥3级咯血的发生率为1.0%～4.4%。 由于肿瘤血管排列紊乱，在使用贝伐珠单抗后周围的肿瘤组织也易出现结构异常，从而导致血管结构失去支撑，因此会有出血现象的发生。临床中可观察到的常见出血事件有皮肤黏膜出血、鼻出血、消化道出血、肺出血及脑出血等。 ‍ 处理原则： 用药前筛查出血高风险人群： 伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC； 长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者； 原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者； 既往具有动脉硬化症病史的患者； 具有消化性溃疡的患者等； 近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度； 3个月内发生过肺出血、咯血（＞3ml的鲜红血液）的患者禁用。 用药过程中：①发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等；②发生2级出血事件，需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物；③发生≥3级出血事件，应该永久停用。 三、蛋白尿 除了高血压之外，蛋白尿也是一种与贝伐珠单抗作用机制相关的副作用。贝伐珠单抗是通过抑制肿瘤血管的新生和再生来起到抗癌效果的，当它在抑制VEGF活性时，会破坏肾小球滤过屏障，引发蛋白尿。 按严重程度来分，蛋白尿可划分为4个等级，从1到4级依次为临床无症状、一过性、微量蛋白尿和肾病综合征，其中临床无症状的患者较为多见，而肾病综合征较为罕见。   但实际上，仅3%出现蛋白尿的患者需永久停用贝伐珠单抗，因此出现蛋白尿的现象也是可控的。在IV期临床试验SAiL研究中，79%的蛋白尿事件能得到解决或改善，其中93%的患者仍可以继续贝伐珠单抗的治疗。 处理原则： 用药前应进行尿蛋白的检测 24 小时尿蛋白定量：尿蛋白水平在 ≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2g/24h。 用药过程中出现蛋白尿后，根据尿蛋白的情况调整药物的使用：尿蛋白 1+～3+ 或 24 […]

以阿替利珠单抗和贝伐珠单抗为例的免疫联合极大地改变了晚期HCC的治疗范式，导致患者生存率显着提高，特别是在对治疗有客观反应的患者中。然而，晚期疾病患者的预后仍然黯淡，迫切需要在一线免疫联合治疗进展后建立循证治疗方案。现有的免疫联合耐药后的二线治疗方案多为原有一线靶向药物（索拉非尼/仑伐替尼/多纳非尼）。 CheckMate 040研究显示，在先前索拉非尼之后，伊匹木单抗和纳武利尤单抗在晚期HCC患者中具有有意义的抗肿瘤活性，其mOS为22.8个月。也是基于这项研究，“O+Y”方案获批用于晚期肝癌的二线治疗。此次，研究人员评估了伊匹木单抗和纳武单抗联合治疗在先前接受过阿替珠单抗加贝伐珠单抗或其他基于ICI的组合治疗的患者中的有效性和安全性。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗： 一线免疫联合耐药后的又一选择 这是一项回顾性临床研究。共入组10例晚期肝癌患者，所有患者既往均接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（70%，n = 7）或纳武利尤单抗和仑伐替尼（30%，n = 3）的联合治疗。在数据截止时观察到患者的中位随访时间为15.3个月。伊匹木单抗和纳武利尤单抗在5名患者（50%）中作为二线治疗，而在其他5名患者中作为后线治疗。 研究结果显示，所有患者的中位无进展生存期为2.9个月，而中位总生存期为7.4个月。 根据RECIST v1.1和mRECIST评估的ORR为30%。根据mRECIST，有1例患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解(PR)，同时分别有1例患者(10%)病情稳定。在4名患者(40%)中实现了疾病控制。CR/PR患者在数据截止时仍有反应。 为了研究既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗对“O+Y”联合治疗疗效的可能影响，患者被分为两组：   //   l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的持续性疾病控制，定义为疾病控制时间≥5.1个月(n = 5) l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的难治性患者，定义为疾病控制时间< 5.1个月(n = 5) 值得注意的是，这三名对“O+Y”治疗有反应的患者在之前接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疾病控制时间更短。所有应答者均为非病毒性肝癌，BCLC C期伴MVI/EHS, 肝功能Child-Pugh A级，ECOG评分为0~1。 安全性方面，在四名患者中观察到免疫相关不良事件（irAEs）（40%）。2例患者出现低度皮肤毒性（皮疹、瘙痒），2例患者出现II级腹泻/结肠炎，2例患者出现III级垂体炎。没有患者因irAE而必须停止免疫治疗。3例患者有非免疫介导的不良事件导致治疗中断，2例为III级疲劳，1例为III级高钙血症。值得注意的是，所有经历免疫介导毒性的患者都从伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗中获得了临床获益(CR, PR或SD (mRECIST))。 后续治疗 随访结束时，5例患者仍存活(50%)，3例应答者继续接受“O+Y”治疗(30%)。在接受“O+Y”治疗后疾病进展的7例患者中(70%)，4例(57%)接受了后续全身治疗。两名患者接受了多激酶抑制剂(仑伐替尼、索拉非尼)，两名患者接受了仑伐替尼和抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗。 这项回顾性研究表明，在既往基于PD-1/ PD-L1抑制剂的组合失败后，使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗进行序贯治疗可以在抗CTLA-4初治患者中产生有意义和持久的反应。 新证据：免疫一线耐药后 PD-1+CTLA-4 助力晚期肝癌长生存 值得注意的是，这不是抗PD-1联合CTLA-4在一线免疫耐药的晚期肝癌患者中进行的首个研究。为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs […]

目前在我国晚期非小细胞肺癌一线治疗（初治）方案中其实是批准了两种抗血管生成药物，一种是大家耳熟能详的贝伐珠单抗（商品名：安维汀/达攸同/艾瑞妥/安可达）， 另外一种是国产的重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）。 临床上抗血管生成治疗应用比较多，那在抗血管生成治疗中，贝伐珠单抗和恩度到底什么时候该用谁？到底他们疗效机制有什么区别？ 很多人分不清，那今天，我们就来讲讲恩度和贝伐珠单抗。 恩度的前世今生 肿瘤血管生成理论之父，美国科学家犹大.福克曼（Judah Folkman）是血管紧缩素（Angiostatin）和血管内皮抑制素（Endostatin）的最早发现者。 1991年，他发现了这两种蛋白质，于是开始通过他创立的公司EntreMed对它们进行研发。临床研究阶段Endostatin暴露出制备困难、药物稳定性差的缺点，而且Endostatin单药疗效不明显，通常不能显著缩小肿瘤，当然这也是大部分抗血管生成药物的特点，单药一般只能抑制肿瘤生长但不能使肿瘤明显缩小。由于疗效不明，Endostatin终于没挺过II期临床研究，并于2004年终止研发并停产。 恩度从《荣昌》到《麦得津》 1993年，罗永章在烟台经济技术开发区创建了烟台荣昌制药有限公司，并推出了一个全新的医药品牌“荣昌”。也就是现在拥有ADC药物的烟台荣昌生物的前身。关于当时企业的状况，我们来看看当时的《烟台晚报》的一篇文章是怎么描述的： “荣昌人依靠先进的理念和辛勤的劳动，短短几年，“荣昌”就迅速在全国叫响，成为妇孺皆知的品牌，成为中国制药行业的后起之秀。快速发展的成就并没有阻挡荣昌人敏锐的视线，他们注意到生物制药领域蕴藏的无限商机和发展前景。 　　而要在这一领域有所突破，人才是关键。他们随即在世界范围内搜寻所需要的人才，并很快圈定了一批决心用自己所学知识报效祖国的留美学者。经过互相接触和了解，双方达成了共识。 　　在国家和山东省、烟台市各级党委政府，以及烟台经济技术开发区工委、管委的大力支持下，烟台荣昌生物工程股份有限公司成立了。为了突出公司进行基因药物研发生产的特点，他们选取英文“medicine”（药物）和“gene”（基因）的开头词，组成了“Med-genn”这样一个词，音译为：“麦得津”，并将公司更名为“烟台麦得津生物工程股份有限公司”。 　　高起点才能快发展。公司一成立，就将自己的目标定位在世界生物制药一流企业上，开始研发具有自主知识产权的国家一类新药。短短几年，公司自主创新、开发了一系列先进生物技术。而世界级的抗癌新药———“恩度”的诞生，让麦得津闯出了一个世界第一，一举将自己推到了国际生物制药界的聚焦之下。 　　麦得津 笑对世界难题 　　癌症！一个让世人胆战心惊的名词；在肆虐的恶性肿瘤———癌症面前，生命是如此地脆弱；攻克癌症，成了世界性的难题。 　　1971年，美国科学家提出了著名的“饿死肿瘤”理论，即通过阻断或抑制肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，达到抑制和治疗肿瘤的目的。科学家发现，有一种生物蛋白可以达到这种效果，并在小白鼠身上试验成功，这种神奇的蛋白叫做血管内皮抑制素。 　　血管内皮抑制素的发现让国际生物制药界发现了无限的商机，很多国际生物技术公司纷纷投入巨额资金从事该蛋白的药物研制，以求在该领域掘得第一桶金。然而事与愿违，由于这种蛋白极难复性，这些公司一笔又一笔巨资打了水漂。面对阻力，他们选择了退却。 　　1998年，罗永章回国，开始着手基于血管内皮抑制素的新药研发，并在烟台创建了麦得津生物工程股份有限公司，担任首席科学家。1998年11月，刚刚成立不久的麦得津毅然投入到血管内皮抑制素的药物研发中，开始了向科学高峰的登攀。 　　多少个日日夜夜，他们顾不上欣赏外面的春华秋实；多少次苦苦思索，他们一次又一次地推翻自己的想法，不断尝试全新的试验方案。终于，他们创造性地改变了生物蛋白的氨基酸序列，千方百计地使其具有了生物活性。1999年圣诞节的前夜，这种被命名为“YH-16”的蛋白终于在麦得津人的手中复性成功了！与传统的直接杀死肿瘤的化疗药物不同的是，这种蛋白是通过抑制为肿瘤提供营养物质的新生血管达到控制肿瘤生长的目的。 　　在麦得津，在中国黄海之滨的烟台经济技术开发区，一个令世界诸多专家学者束手无策的世界级难题就这样被攻克了。 　　“恩度” 让世界震惊 　　消息传来，世界震惊了。 　　美国两院院士、蛋白质复性领域权威、斯坦福大学教授鲍德温说：这种独一无二的复性技术，将影响到整个蛋白质复性领域！ 　　巨大的成功并没有让麦得津人停下前进的脚步，他们清醒地知道，复性实验成功只是万里长征的第一步。麦得津公司有关领导在接受记者采访时说：“这好比是攀登上一座高峰，可以领略无限风光。只有经过重重努力完成药物开发，也就是说，必须让成果产业化，才能真正造福于民。” 　　复性等问题解决后，他们又致力于“YH-16”的质量和疗效的研究。2001年，中国医学科学院肿瘤医院联合全国25家临床医院，对该药物进行了临床实验，实验结果显示，该药物疗效确切，无耐药性、毒副作用很小，能够有效延长肿瘤患者的生存时间。后来，他们选取“Endostatin”（血管内皮抑制素）的词头“endo”，将这种抗肿瘤药物音译为“恩度”，寓意“恩泽天下，普度众生”” 就这样，在国外放弃的药物，在中国Endostatin的改良版——恩度横空出世了。 2004年，一项在中国进行的多中心，随机双盲安慰剂对照的III期临床研究结果显示，恩度联合长春瑞滨+顺铂（NP化疗）治疗初治或复治的晚期非小细胞肺癌，相比NP化疗+安慰剂显著提高了客观缓解率（35.4% VS.19.5%），中位至疾病进展时间（6.3个月VS. 3.6个月）以及中位总生存期（14.87个月VS.9.90个月）。 基于这一研究结果2006年恩度在中国获批上市，适应症为晚期非小细胞肺癌（含鳞癌）。 不过恩度上市这10多年相比贝伐珠单抗却一直不温不火，这两者到底有啥不同？ 都是抗血管生成，恩度与贝伐却大不同 贝伐珠单抗也是有来头的，它是制药巨头罗氏研发，是世界上第一种获批的抗血管生成药物。贝伐珠单抗从药理、用药方式到不良反应都与恩度不同。 药理差异 贝伐珠单抗的药理很明确，它就是一个VEGF（血管内皮生长因子）的抗体，可以中和VEGF，而这个VEGF可以促进血管生成，贝伐珠单抗把VEGF干掉了自然就抑制了血管生成。 恩度就复杂了，这个说是血管内皮抑制素，但是怎么个抑制法却一直搞不清楚，这个恩度似乎对很多血管生成相关因子都有影响，直到恩度上市差不多十年后才搞清楚恩度应该是主要通过下调VEGF以及VEGFR来抑制血管生成。 用药方式差异 贝伐珠单抗用药相对方便，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60 分钟。如果患者对60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30 分钟的时间完成。一般贝伐珠单抗是每3周静脉输注一次。 恩度用药就麻烦了，恩度也是采用静脉输注的方式给药，但是因为它不稳定，半衰期短，所以恩度的输注时间特别长，恩度一般有两种输注方式： 标准的静脉输注方式：每个疗程连续输注14天，每次输注时间要3-4个小时，之后停药休息7天，再继续下一周期。 另外一种输注方式：安装一个微型静脉输注泵，给患者24小时不停输注恩度，而且要连续输注5天，每21天一个治疗周期。 恩度治疗推荐2-4周期，如患者耐受可适当延长恩度治疗，但是这个恩度用药如此麻烦，患者基本得常驻医院，临床上能坚持恩度维持治疗的患者应该比贝伐珠单抗维持治疗要少，这可能是影响恩度长期疗效的关键点之一。 不良反应差异 贝伐珠单抗的不良反应虽说在抗血管生成药中属于相对温和的，毕竟它不是口服药，靶点也单一，但是抗血管生成药常见的高血压、蛋白尿、血栓、出血、消化道穿孔，伤口不易愈合等不良反应贝伐珠单抗统统都有。 恩度却是抗血管生成药中的异类，它的不良反应不多，基本上高血压、蛋白尿、血栓、消化道穿孔，伤口不易愈合都很少发生，即使在鳞癌患者当中也不会增加出血的风险，所以恩度是一种鳞癌患者也可以使用的抗血管生成药物。 当然恩度也是有不良反应的，主要是心脏不良反应，用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。 发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻、中度不良反应，未危及患者生命，其中6.4％的患者症状较为明显，但均为可逆性，且多数不影响恩度的继续使用，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占2.1％。 常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病史患者。 […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)被越来越频繁地用于治疗几种类型的癌症，它们对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗显著提高了晚期转移性或不可切除肝癌患者的无进展生存期和总生存期(与索拉非尼相比)。自此，晚期肝癌的一线全身治疗从酪氨酸激酶抑制剂向了免疫联合治疗。 与传统的抗癌药物不同，ICIs可能与非典型反应有关，包括假性进展(肿瘤仅在短暂生长或出现新病变后收缩)。假性进展被认为是由免疫细胞浸润引起的，作为免疫治疗的反应。此次带大家看一例令人印象深刻的HCC患者，在阿替利珠单抗单抗+贝伐珠单抗治疗后发生了假性进展(多发性肺转移和肝右静脉侵犯)。 患者整体情况及抗肿瘤治疗 患者男性，70岁，经动态计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)诊断为肝7段肿瘤及多发肺转移，转诊入院。病史包括肝硬化相关的丙型肝炎病毒(HCV)感染、糖尿病和高血压。 实验室检查 血清白蛋白水平为4.0 g/dL，总胆红素水平为0.6 mg/dL，血小板计数为16.3 104 /μL，Child-Pugh分级为A级。血清α-胎蛋白和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为8416 ng/mL和938 mAU/mL。 影像学检查 动态腹部CT示肝7段圆形低密度肿瘤，直径75mm，动脉期呈淡色强化，门静脉期及延迟期冲刷。增强磁共振成像(MRI)显示肝胆期t1加权像呈低信号。 诊断 患者被诊断为典型的HCC及多发肺转移、门静脉侵犯(Vp2)、右肝静脉侵犯 抗肿瘤治疗 患者接受阿替利珠单抗(1200mg /kg) +贝伐珠单抗(1.5 mg/kg)作为一线治疗。治疗两个疗程后CT示病灶后段明显生长，主门静脉肿瘤血栓(Vp4)，经肝右静脉侵犯右室，多发肺转移。此外，肝脏周围有明显的腹水，肺部发现新的病变，根据RECIST标准，提示病情进展。甲胎蛋白水平和PIVKA II水平也显著升高。 虽然当时考虑将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗改为仑伐替尼，但在接下来的两周中PIVKA II水平的显著降低和AFP水平的适度降低促使患者继续接受原来的治疗，尽管疾病明显进展。 CT显示主病灶及转移灶直径逐渐减小，9个周期治疗后门静脉主瘤血栓、右心室侵犯、肺转移瘤均消失。主肝肿瘤明显缩小，现为小的低血管病变。患者仍在服用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗，未发生任何重大不良事件。 病例讨论 ICI抗癌药物通过调节免疫功能发挥抗肿瘤作用，在疗效和副作用上都具有独特的优势。传统的抗癌药物在肿瘤生长到一定程度时被认为无效，但ICIs可能会在各种癌症患者中引发假性进展(肿瘤在缩小之前生长)。一项系统综述和荟萃分析报道，在接受ICIs的癌症患者的临床试验中，假性进展的总发生率为6.0%。然而，HCC假性进展并不多见。 这是第一例HCC假性进展伴有主门静脉和右心室侵犯，随后接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者出现显著反应的报道。肿瘤进展非常早，最初诊断患者为超进展。然而，频繁的肿瘤标志物检查和CT检查对假性进展作出了正确的诊断。在临床实践中，很难区分真正的进展和假性进展，如果出现判断错误，有效的ICI治疗可能会中断，影响预后。目前迫切需要区分真实进展和假性进展的生物标志物。本例提示频繁评估肿瘤标志物，AFP和PIVKA II，可能有助于区分真实进展和假性进展。 假性进展的临床特征包括：尽管肿瘤生长在影像学上很明显，但总体状况或表现状态没有下降，肿瘤标志物水平没有恶化，组织活检显示免疫细胞持续浸润。然而，目前还没有达成共识。在本病例中，早期(治疗开始后两个月)观察到假性进展，并与肿瘤标志物水平升高相关。需要更多的病例来确定阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC假性进展的特征。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ATZ/BV）已被批准为晚期肝细胞癌的一线治疗。CTNNB1和TP53是最常见的肝癌伴随突变。具有CTNNB1突变的HCC的特征是体积小且分化良好的肿瘤。此外，CTNNB1突变在非T细胞炎症的肿瘤中也富集，这类肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的临床反应不佳。CTNNB1突变与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗效果之间的关系值得关注，但仍有待阐明。 研究分析了33例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者的血浆样本。慢性肝损伤主要由HBV(3例)、HCV(8例)、酒精(3例)和其他(19例)引起。Child-Pugh分类为A5类(n = 18)， A6类(n = 15)。BCLC B期患者8例，C期患者25例。18例患者采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线全身治疗方案。14例伴大血管侵犯(MVI)， 18例伴肝外扩散(EHS)。33例患者中有8例(24.2%)发现外显子CTNNB1至少有1个错义突变（MT），其他患者为野生型CTNNB1（WT）。 根据CTNNB1突变的存在或不存在来研究患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后的反应和预后。WT和MT CTNNB1患者的客观缓解率(ORR)分别为8.0%(2/25)和12.5% (1/8)；疾病控制率(DCR)分别为68.0%(17/25)和87.5%(7/8)。总的来说，ORR和DCR没有显著差异。即使仅限于既往未接受全身化疗的患者，CTNNB1突变或未突变患者的ORR和DCR也无显著差异。 中位随访8.2个月，两组患者中位PFS无统计学差异(6.6个月vs. 7.6个月，p = 0.772)。同样，两组间的OS也未观察到统计学上的显著差异(中位:13.6个月vs. 12.3个月)。 总之，尽管该研究是基于有限的病例数，但CTNNB1突变患者的治疗反应和预后与未发生CTNNB1突变的患者相当。 在安全性方面，WT和MT型CTNNB1患者各有6例(75.0%)和19例(76.0%)出现不良反应（AEs）。WT组中5例患者(甲状腺功能减退、垂体功能减退)、MT组中3例患者(甲状腺功能亢进、1型糖尿病)怀疑存在免疫相关不良事件(irAEs)。 讨 论 COSMIC数据库显示，欧洲和美洲HCC患者中CTNNB1的突变率高于亚洲患者。此外，据报道CTNNB1突变与HCV相关的HCC相关。这可能也是CTNNB1突变检出率较以往报道较低的原因之一。 ICIs包括阿替利珠单抗是针对检查点分子的抑制性抗体，并重新激活抑制的免疫反应。然而，携带CTNNB1突变的肿瘤被称为非T细胞炎症肿瘤，这种肿瘤对ICI反应不良。贝伐珠单抗的靶点VEGF与血管内皮细胞上特异性表达的VEGFR2结合，VEGF不仅能促进血管内皮细胞的增殖和迁移，还能作用于多种免疫细胞，抑制肿瘤免疫。因此，本研究也评价了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗对ICI单用无反应的CTNNB1突变肝癌患者的疗效。 研究结果显示，WT组和MT CTNNB1组之间没有观察到基于RECIST标准评估的治疗反应百分比的显著差异。与这些结果一致的是，PFS和OS均未观察到显著差异。总的来说，研究结果提示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的治疗效果可能与CTNNB1突变的存在或不存在无关。需要对大量的患者进行进一步的分析，并进行较长的观察时间，才能建立可靠的证据。

作为抗血管生成药物，贝伐珠单抗及其生物类似药在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，并且已在多个瘤种中斩获多项适应证。2022年4月21日，百济神州贝伐珠单抗生物类似药BAT1706新增三项恶性肿瘤适应证获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，其中包括“联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（以下统称“卵巢癌”）患者的一线治疗”以及“联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗”两项妇科肿瘤适应证。目前为止，贝伐珠单抗生物类似药BAT1706已在国内获批五项适应证。 研究表明，BAT1706与贝伐珠单抗原研药疗效、安全性等方面具有相似性，并且独具100mg/瓶、400mg/瓶双规格，为患者带来了高性价比的新选择。在BAT1706获批新适应证之际，“医学界肿瘤频道”特邀湖南省肿瘤医院张克强教授对BAT1706获批两项妇瘤适应证的临床意义进行分享。   获指南推荐、专家认可，贝伐珠单抗已成为妇瘤治疗主力军 张克强教授介绍道：   “ 在我国，宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率仅次于乳腺癌，是最常见的生殖道恶性肿瘤；相比之下，卵巢癌的发病率虽然仅位于女性生殖系统肿瘤中第三位，但病死率却位于女性生殖道恶性肿瘤之首[1-2]。卵巢癌与宫颈癌患者仍有着未被满足的治疗需求。 在妇科肿瘤治疗方面，贝伐珠单抗正发挥着越来越重要的作用，其在卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌，以及其他罕见妇科恶性肿瘤中均有应用，并且无论患者属于初治/经治、是否属于高危或存在复发/转移，贝伐珠单抗均有对应的适应证和值得肯定的临床治疗效果。 ” 张克强教授提到，基于贝伐珠单抗在卵巢癌和宫颈癌领域的两项重要性III期研究GOG-0218研究和GOG-240研究[3-4]，贝伐珠单抗原研药获NMPA批准用于初次手术切除后的Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者一线治疗，以及持续性、复发性或转移性宫颈癌患者治疗。随着循证医学证据的不断丰富，中国临床肿瘤学会（CSCO）、中华医学会妇科肿瘤学分会、中国抗癌协会（CACA）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国妇科肿瘤学会（SGO）等国内外权威指南指南均推荐贝伐珠单抗用于卵巢癌一线治疗、一线维持治疗、铂敏感复发及铂耐药复发后的治疗，以及用于复发或转移性宫颈癌的一线、二线治疗。 “ 在指南推荐的基础上，贝伐珠单抗基于其广泛的应用场景和可观的治疗效果，已经在临床上得到了广泛认可。目前临床医生对于贝伐珠单抗已经积累了丰富的应用经验。此外，贝伐珠单抗的相关探索性研究也正在如火如荼地进行。作为抗血管生成药物，贝伐珠单抗与多种不同机制的疗法/药物均有联合应用潜力，在与放疗、PARP抑制剂、免疫治疗的联合治疗方面均得到了广泛的探索。 ” 张克强教授谈道。 高度相似，高性价比生物类似药BAT1706保障患者长期获益 张克强教授表示：   “ BAT1706不仅严格按照NMPA出台的《贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》进行开发，已于国内上市，并且已经在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）递交了上市申请。从临床前研究到药代动力学及安全性Ⅰ期研究，再到关键性Ⅲ期BAT1706-003-CR研究，临床工作者对BAT1706与原研药在结构、疗效、安全性、免疫原性等各方面的相似性进行了逐步确认。 其中的关键性BAT1706-003-CR研究是一项双盲、随机对照研究，纳入了由来自全球5个国家、80余家中心的651例患者，旨在探究BAT1706和贝伐珠单抗原研药联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的临床等效性和安全性。结果显示，BAT1706与原研药在主要研究终点第18周总缓解率（ORR18）、次要研究终点PFS和OS方面均达到了研究设置的等效性标准，安全性方面同样未见显著差异。 ” 与此同时，张克强教授指出，目前贝伐珠单抗原研药妇瘤适应证仍未被纳入医保，因此在疗效同样可观的基础上，贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的性价比较高，可以保证患者足量、足程用药，保障疗效和长期获益。特别是对于卵巢癌等患者而言，以贝伐珠单抗为基础的维持治疗通常需要持续18~22个周期，患者用药时间较长，因此合理选择治疗药物对保证长期获益十分重要。 相信未来BAT1706被纳入医保后，其在妇科肿瘤临床治疗中的应用场景将会进一步扩展，为患者带来经济、高效的抗血管生成药物选择。” 灵活规格，方便患者，BAT1706多维度助力“以患者为中心”治疗理念 除100mg/瓶的常规规格外，此次贝伐珠单抗生物类似药BAT1706还开发了400mg/瓶的大规格，这也是目前国内市面上唯一400mg/瓶规格的贝伐珠单抗生物类似药。 谈及多规格剂型的优势，张克强教授谈道：“通过不同规格剂型的灵活搭配可以顺应‘个体化诊疗’的诊疗趋势，更好地落实个体化用药方案。由于不同患者的体重及处方剂量不同（通常为7.5mg/kg~15mg/kg），对于所需剂量较大的患者，使用100mg/瓶规格的贝伐珠单抗需要较高的配药频率，100mg/瓶和400mg/瓶剂型的灵活选择和搭配可以大大降低配药的频率。此外，400mg/瓶的大规格剂型还能够减少药品挂壁导致的浪费，同时也能够降低药品暴露在空气中及被污染的风险，有助于提高输注配药的便捷性。 张克强教授最后谈道：   “ 作为全球化开发与发展的药品，BAT1706在国产创新药与国际接轨方面迈出了一大步，期待未来BAT1706获得越来越多国家和地区相关监管部门的认可。 此外，为了探索更多的应用的空间、不断挖掘其价值、释放其潜力，百济神州已经启动了PD-1抑制剂替雷利珠单抗与贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的联合治疗相关研究，期待BAT1706能够进一步拓展应用场景，造福更多患者。 ” 参考文献： [1].《卫健委宫颈癌诊疗指南》2022年版. [2].《卫健委卵巢癌诊疗指南》2022年版. [3].Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, Mannel RS, Homesley HD, Fowler J, Greer […]

按以往趋势，药品院内市场的销售数据会在每年四季度回落，然后在第二年的一季度有较大幅度回升，不过受2022年年初疫情影响，医院就诊人数和频率明显下降，药品销售额回升承压。   尽管如此，根据PDB综合数据库近期更新的样本医院2022年Q1数据，仍有24个抗肿瘤的销售额突破1亿元，反映了这些药品的临床价值和市场潜力。其中的TOP20抗肿瘤药品如表1所示： 表1：2022年Q1的TOP20抗肿瘤药 专利悬崖，虽远必至 销售额排名前三的产品为贝伐珠单抗注射液（6.79亿元）、注射用曲妥珠单抗（4.9亿元）和利妥昔单抗（3.85亿元），这三个单抗恰是罗氏的“三驾马车”，也是拥有较多生物类似药的单抗，反映了罗氏这家跨国药企在抗肿瘤领域的实力，同时随着更多生物类似药企业参与其中，也有望带来更多患者可及性和临床获益。 贝伐珠单抗是首个血管靶向单抗药物，能特异性地结合VEGF分子并阻断其作用。美国FDA于2004年首次批准贝伐珠单抗上市，用于治疗转移性结直肠癌，2007年批准其用于治疗晚期非小细胞肺癌，2010年进入中国。 从市场占比和同比进行分析，可以看出各家药企各具特色的竞争特点。齐鲁制药的贝伐珠单抗占比最高，超过60%，增速第二快，为45%，后续市场份额有望进一步扩增。最强黑马为信达生物，占比仅12%，增速却达到了接近300%，若继续保持此增速，信达生物的市场份额有望快速突破20%。反观原研药企罗氏，是当前5家竞争企业中唯一出现负增长的企业，为-35.85%，专利悬崖，虽远必至，让医药人感到欣慰。 图1：贝伐珠单抗2022年Q1各企业销售占比 利妥昔单抗是一种靶向CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，CD20主要表达在pre-B到完全分化的B淋巴细胞，但最终分化的浆细胞不表现此分子，因此利妥昔单抗主要用于治疗B淋巴细胞过多所造成的疾病，包括淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和某些自体免疫疾病。 作为全球第一个上市的抗肿瘤单抗，20多年后，利妥昔又成为首个纳入集采的生物类似药。3月10日，广东省药品交易中心开展广东联盟双氯芬酸等药品集中带量采购第一批拟中选/备选结果，信达生物获得利妥昔单抗拟中选资格，罗氏和复宏汉霖获得拟备选资格。 利妥昔单抗2022年Q1的市场数据也非常有代表意义，最无法忽视的就是信达生物的突飞猛进，同比增长高达17526.95%，接近200倍！这个数据再次说明集采对“光脚”企业的拔苗助长（褒义），另一方面也表明，尽管利妥昔单抗参加的仅是广东11省联盟，包括广东、河南、山西、江西、广西等，但市场份额也相当大，而且很可能对其它未参与集采省份有业绩拉动作用。 再反观罗氏，市场占比47.9%，同比下降16.55%，后续有望进一步降低。另一生物类似药企业复宏汉霖仍在保持稳健增长，市场占比47%，同比增长59%，按此增速，复宏汉霖的市场份额将很快超越原研罗氏，利妥昔单抗的院内市场也将重新洗牌。 图2：利妥昔单抗2022年Q1各企业销售占比   抗肿瘤领域百花齐放 单抗类大分子生物药由于体积大，相较小分子不容易发生脱靶效应，同时可有效激活人体的免疫反应，因此在近年的药物研发中逐渐占据优势。 除了TOP3抗肿瘤药均为单抗类药物，TOP20抗肿瘤药中仍出现了不少单抗的身影，如第8名帕妥珠单抗（2.56亿元），第13名西妥昔单抗（1.62亿元），第16名注射用卡瑞利珠单抗（1.44亿元），说明抗肿瘤单抗的临床价值也得到了医生和患者的认可。 帕妥珠单抗是第一个被称作“HER2二聚化抑制剂”的单克隆抗体，通过结合HER2，阻滞了HER2与其他HER受体的杂二聚，从而减缓肿瘤生长。帕妥珠单抗在2012年获得美国FDA批准，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，2018年在中国上市。目前帕妥珠单抗国内没有生物类似药获批上市，只有罗氏一家原研企业，2022年Q1销售额为2.56亿元，同比增长19.23%。 除了大分子生物药，另一个主要抗癌药类型就是小分子化学药，这其中又以替尼类为典型代表。 替尼类药物作为多种激酶类抑制剂，主要为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。TKI是ATP与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，可阻断酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞生长增殖至凋亡。 目前在我国院内市场，第一代至最新的第三代替尼类药物都已广泛使用在临床中，TOP20抗肿瘤药中，TOP6奥希替尼（3.13亿元），TOP9仑伐替尼（2.56亿元），TOP12安罗替尼（2.14亿元），TOP14阿来替尼（1.54亿元）和TOP20埃克替尼（1.24亿元）均为替尼类药物，占据了20个抗肿瘤药1/4的数量。 奥希替尼作为第三代替尼类药物，是非常有效的抗癌“神药”，也是美国FDA有史以来上市最快的抗癌药，从临床到上市仅用了2年。奥希替尼的神奇之处在于临床价值，相较一代靶向药吉非替尼或者厄洛替尼，奥希替尼显著延长了八个月的无进展生存期（18.9VS10.2个月）！ 另外，奥希替尼被设计成可以突破血脑屏障的结构，可以有效预防EGFR突变患者脑转移进展风险，在副作用方面也很温和，以上这些优势都让奥希替尼“封神”。不过2022年Q1季度，奥希替尼同比增长-17%，或由于替尼类激烈的竞争以及生物药对化学抗肿瘤药的市场挤压。   小结 恶性肿瘤在国内发病率逐渐提高，而且肿瘤单项治疗花费高，癌症患者往往面临较大的诊疗压力，2022年Q1抗肿瘤治疗大类的销售额突破100亿元，为各治疗大类中最高。   随着国内药企在癌症领域的研发投入不断增加，更多的抗肿瘤仿制药、生物类似药乃至创新药上市，随着集采和国谈有效压低药品水分，患者有望用上可承受范围内的治疗药物，延长生存时间和生活质量，造福更多患者！

贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤生长和增殖过程中起重要的作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是VEGF-A因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号转导通路，最终促进新生血管的生成。 截至2022年6月，国内可及的贝伐单抗有9个，包括：安维汀(罗氏)、安可达（齐鲁）、达攸同（信达）、贝安汀（贝达）、艾瑞妥（恒瑞）、汉贝泰、扑欣汀、普贝希、博优诺。 并且已进入四大医保适应症，六大说明书适应症。 贝伐单抗知识点汇总 1.贝伐单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆抗体，能与VEGF-A结合，阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。 肺癌（医保） 2.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞 NSCLC 患者的一线治疗。 3.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。 4.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。 5.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药维持治疗或与可用于维持治疗的化疗药物如培美曲塞联合维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 6.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg，每 3 周给药一次。也可以使用 7.5mg/kg，每 3 周给药一次。 7. 出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：①严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成；②需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症；③重度出血（例如需要干预治疗）；④重度动脉血栓事件；⑤危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞；⑥高血压危象或高血压脑病；⑦可逆性后部脑病综合征；⑧肾病综合征。 8.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：①择期手术前 4～6 周，手术后至少 28 天及伤口完全恢复之前；②药物控制不良的重度高血压；③中度到重度的蛋白尿需要进一步评估；④重度输液反应。 9.在欧盟，贝伐珠单抗联合厄洛替尼获批用于 EGFR 基因具有敏感突变的、不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用（超适应症）。 消化系统肿瘤（结直肠癌、肝癌） 医保 10.联合以氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 11.联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 12. 联合信迪利单抗治疗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗 。 13．转移性结直肠癌患者的一、二线治疗，可选择贝伐珠单抗联合化疗。 14. 一线接受含贝伐珠单抗方案治疗疾病控制后，随后给予贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物维持直至疾病进展。 15. 一线使用贝伐珠单抗治疗疾病进展的患者，二线转换化疗方案后可继续联用贝伐珠单抗治疗直至疾病再次进展（结直肠癌可跨线）。 16. 转移性结直肠癌贝伐珠单抗推荐剂量为：联合化疗方案时， 5mg/kg 体重，Q2w，或 7.5mg/kg体重，Q3w。不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。 17. 联合阿替利珠单抗治疗肝细胞癌（Mbrave150 研究）：推荐剂量为 15mg/kg 静脉注射，在同一天静脉注射阿替利珠单抗 1200mg 给药后进行，Q3w，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。（阿替利珠单抗 1200mg D1+贝伐单抗15mg/kg […]

贝伐珠单抗是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。 作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被应用于多种恶性肿瘤的治疗。目前贝伐珠单抗在中国已进入四大医保适应症，六大说明书适应症，十大全球适应症时代。我们归纳整理贝伐珠单抗国内医保适应证、国内/国际说明书以及超说明书使用时，不同情况的用法用量，以期对临床有些许帮助。 ▎剂量调整： 1.不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量，可根据临床实际情况暂停或永久停止使用。 2.胃肠道并发症：如出现胃肠道穿孔（包括胃肠道瘘形成、腹腔脓肿）、内脏瘘、气管食管瘘、4级非胃肠道瘘 3.需医疗干预的伤口愈合并发症：在重大手术至少28天内不使用贝伐珠单抗直流，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始使用；择期手术前至少4周，需暂停使用贝伐珠单抗。 4.出血、血栓事件：出现3-4级出血、重度动脉血栓事件、危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞）应永久停药。 5.继发高血压事件：如出现高血压，可给予适当的抗高血压治疗；如出现无法控制的高血压，应暂停用药；如出现高血压危象或高血压脑病，应永久停药 6.蛋白尿：如出现24小时尿蛋白≥2 g，应暂停用药；如24小时尿蛋白＜2 g，可恢复用药。出现4级蛋白尿的患者，永久停用。 7.其他并发症事件：可逆性后部脑病综合征（PRES）、肾病综合征、坏死性筋膜炎、充血性心力衰竭应永久停药 8.超敏反应、输液反应：如出现轻度输液反应，应减慢滴注速度；如出现临床显著的输液反应，应暂停用药，待症状缓解后以较慢的滴注速度重新给药。如出现重度输液反应，应停药，并给予适当的治疗[如肾上腺素、皮质类固醇、静脉给予抗组胺药、支气管扩张药和（或）供氧]。   参考文献： [1]《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》 [2]贝伐珠单抗说明书 [3]唐欣颖,匡泽民.接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》:2019英国专家建议解读.中国合理用药探索,2020;1:11-15. [4]陈意,王鑫,孙冰,孟茂斌,王恩敏,袁智勇,庄洪卿.抗血管药物治疗放射性脑坏死专家共识[J].中国肺癌杂志,2022,25(05):291-294. [5]崔淼,刘双.腔内注射对恶性胸腔积液治疗效果的研究进展[J].中国继续医学教育,2021,13(11):195-198.

全身治疗是晚期或转移性乳腺癌的标准治疗方案，包括雌激素受体阳性（ER）阳性、人类表皮受体（HER）2阴性转移性乳腺癌。内分泌治疗是ER+/HER2-转移/复发乳腺癌的一线治疗；然而，对于疾病进展迅速和严重的全身转移患者，化疗可以使其肿瘤体积迅速缩小，此外，化疗也适用于对内分泌治疗耐药的肿瘤患者。 但几项研究表明，部分接受一线每周紫杉醇加贝伐珠单抗治疗的患者由于紫杉醇相关外周感觉神经病变而中止治疗，尽管肿瘤缓解持久。那在对每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗有反应的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中引入化疗（紫杉醇）中断联合内分泌治疗+贝伐珠单抗，是否可以减轻副作用负担，改善生活质量（QOL），并增加对长期治疗的耐受性呢？ 近日，发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的BOOSTER （NCT01989780）2期研究发现，在诱导治疗后出现应答的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中，每周紫杉醇联合贝伐珠单抗一线诱导化疗固定周期后转换维持内分泌治疗联合贝伐珠单抗，显示出良好的疗效和安全性！ 01 TFS翻倍！耐受性更好疗效不打折！ BOOSTER是一项多中心随机研究， 该研究在日本53家医院共招募了160名20-75岁、未曾接受化疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者。其他要求包括 ECOG 体力状态为 0 或 1，预期寿命至少 3 个月，根据 RECIST 标准可测量病变，并在开始治疗前 2 周内具有足够器官功能。 所有患者均接受4-6个周期（4周治疗为一周期），紫杉醇（90 mg/m2，于每周期第1、8和15天静脉注射）+贝伐珠单抗（10 mg/kg，于每周期第1和15天静脉注射）诱导治疗。诱导治疗后出现完全缓解、部分缓解或疾病稳定的应答者，按1：1的比例随机分配，继续每周紫杉醇+贝伐珠单抗，或切换至维持内分泌治疗+贝伐珠单抗。 BOOSTER研究流程 总共125例（78%）患者被随机分配到每周紫杉醇+贝伐珠单抗（A组，n=63） 或内分泌治疗+贝伐珠单抗（B组，n=62）直到疾病进展，然后再使用紫杉醇+贝伐珠单抗诱导。主要终点为至策略失败时间（TFS），次要终点包括总生存、2年总生存率、无进展生存期、生活质量和安全性。 在中位随访时间为21.3个月（13.0-28.2）时，接受内分泌治疗+贝伐珠单抗组的TFS（中位数16.8个月，95%CI，12.9-19.0）明显长于每周紫杉醇+贝伐珠单抗组（8.9个月，5.7-13.8；HR=0.51，0.34-0.75；P =0.0006）。 贝伐联合内分泌维持治疗组 vs 贝伐联合每周紫杉醇维持治疗组的中位TFS（16.8个月 vs 8.9） 在安全性方面，内分泌治疗+贝伐珠单抗组报告的最常见 3或4级非血液学不良事件（AEs）为蛋白尿 （n = 10，16%）、高血压 （n = 6，10%） 和周围神经病变（n = 1，2%）。在每周紫杉醇+贝伐珠单抗组发生的3或4级非血液学AE包括蛋白尿（n = 8，13%）、高血压（n = 6，10%）和周围神经病变（n = 6，10%）。此外，每周紫杉醇+贝伐珠单抗组报告了1例十二指肠溃疡穿孔导致的治疗相关死亡。 总体而言，该研究表明在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌、每周一次紫杉醇加贝伐珠单抗诱导治疗有效患者中，可转换为维持内分泌治疗加贝伐珠单抗。如果需要，可以每周一次紫杉醇再诱导，这是一种有效的替代方案，并具有更好的安全性特征。 02 关于贝伐珠单抗 贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管形成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药，调整剂量均有出色抑制肿瘤效果！贝伐珠单抗本身是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。 贝伐珠的原研为罗氏的安维汀®，2004年，罗氏安维汀于在美国首次获批，用于治疗晚期结直肠癌，使其成为首个广泛用于治疗晚期癌症患者的抗血管生成疗法。其作为抗肿瘤抗血管生成的代表药物，目前贝伐珠单抗（安维汀）在美国共获批了八大适应证，在乳腺癌方面，可联合紫杉醇或者卡培他滨治疗转移性乳腺癌。 抗血管生成可使血管正常化示意图 […]

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤，20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明，当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万，在癌症死因中，排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后，居第 5 位，占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示，20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位，仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。 2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例：406.4万，其中肺癌82.8万，位居第一；2016年我国因癌症死亡总人数：241.4万，因肺癌死亡人数达65.7万，仍居首位！ 随着生物技术的快速发展，靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现，肺癌的治疗取得了突破性的进展。   下面，医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。   一、吉非替尼（片剂：250mg）   适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 用药注意事项：   1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.药物相互作用剂量调整： （1）CYP3A4强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。 （2）CYP3A4抑制剂：强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 二、厄洛替尼（片剂：100mg、150mg） 适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。   用药注意事项：   1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。 3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。 4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。 5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。 6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。 ※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg，每天一次。 三、埃克替尼（片剂：125mg） 适应证： 1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。 […]

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，通过特异性靶向结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF与其受体结合，抑制了肿瘤的血管形成，减少了肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应，从而抑制肿瘤细胞生长。贝伐珠单抗于2004年获美国食品药品监督管理局批准上市，并于2010年获准进入中国市场。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗目前已经被应用于多种恶性肿瘤的治疗。 1、适用疾病   国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 除上述六大说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 2、用法用量 3、不良反应及处理方法 4、毒理研究 5、药物相互作用 与舒尼替尼联用可能会发生微血管溶血性贫血的风险。 6、常见问题 （1）关于贝伐珠单抗用药期间出现高血压问题处理。 高血压是贝伐珠单抗用药期间最常见的不良反应，在用药期间可以参照以下管理流程处理（图1）。如果血压>160/100mmHg，应暂停贝伐珠单抗使用，建议进行药物干预，按下列管理步骤进行干预治疗（图2），每增加一种药物需至少2周后应重新测量血压进行评估。（注意：维拉帕米、地尔硫卓等CYP3A4抑制剂可能与贝伐珠单抗产生药物相互作用，影响疗效，不建议使用。） 图1 贝伐珠单抗治疗期间的血压(mmHg)管理流程（图源 参考文献[1]） 图2 初次服用降压药患者的治疗步骤（图源参考文献[1]） （2）关于贝伐珠单抗是否可以用于癌症维持治疗的问题。 临床研究显示，贝伐珠单抗单药或联合其他化疗药物维持治疗可以有效改善晚期非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、转移性结直肠癌、晚期乳腺癌等的PFS和OS，建议临床医生充分权衡患者的临床获益、不良反应、生活质量及经济情况，根据个体化原则及时调整治疗方案。 （3）关于贝伐珠单抗用药期间施行小手术的安全问题。 国外研究显示，在贝伐珠单抗用药期间，如果需要施行小手术（包括中央静脉置管/导管移除、胸腔引流、口腔手术、活检等），术前可能需要16-17天的停药过渡，术后如果继续贝伐珠单抗治疗，则需要9-14天的手术恢复期。 参考文献： [1] 唐欣颖, 匡泽民. 接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》:2019英国专家建议解读. 中国合理用药探索, 2020; 1: 11-15.

◆  ◆  ◆   政策简报 内蒙古牵头“八省二区”联盟采购中选结果出炉   日前，内蒙古自治区医药采购网对外公布了“八省二区”省际联盟第三批药品集中带量采购中选结果，23个品规共26个产品中选，3个品规流标，分别是头孢噻肟钠注射剂*0.75g、二羟丙茶碱注射剂*0.25g(包括 2ml:0.25g)和头孢哌酮钠注射剂*0.5g。23个拟中选品规中，有20个为独家拟中选，3个为2家企业拟中选。（内蒙古自治区医药采购网） 产经观察 终止合作 信达生物收回贝伐珠单抗美加地区商业化权益 今日，信达生物在港交所公告，2020年1月14日，公司与Coherus BioSciences,Inc.签订了一项合作协议，授予Coherus公司的贝伐珠单抗生物类似药(IBI-305)在美国和加拿大的商业化权益。作为本项协议的最新进展，公司与Coherus决定终止该项协议，公司将收回IBI-305的相关权益。本次商业决策是在评估贝伐珠单抗生物类似药北美市场动态以及受疫情持续影响开发延误后做出的。公司对该药物的疗效及安全性充满信心，本决定不影响该产品于其它地区的安排。根据协议条款，本公司将收回IBI-305于美国和加拿大的商业化权益。双方将共同配合权益过渡。（企业公告）   费森尤斯医疗首席执行官更换！   最新消息显示，因公司对管理委员会成员的年龄限制，费森尤斯医疗现任首席执行官Rice Powell将于今年12月31日正式退休离职。之后，Carla Kriwet将接替其担任首席执行官一职，任命自2023年1月1日起生效。与此同时，费森尤斯医疗现任首席财务官和首席技术官Helen Giza将担任副首席执行官一职，在首席执行官过渡期间为Kriwet提供支持，并签订一份为期5年的新雇佣合同。（新浪医药新闻）   Alexander A. Zukiwski博士加入和铂医药科学顾问委员会   6日，和铂医药宣布，Alexander A. Zukiwski博士正式加入公司科学顾问委员会，将为公司的全球肿瘤临床开发提供建议和指导，进一步助力完善公司全球开发战略。（新浪医药新闻）   因潜在质量问题 诺华暂停生产两款放射配体药物   诺华宣布，公司已暂停在意大利伊夫雷亚和美国新泽西州米尔本的工厂生产神经内分泌肿瘤治疗药物Lutathera，以及最近获美国FDA批准的前列腺癌治疗药物Pluvicto。诺华之所以采取这一措施，是因为在生产过程中发现了潜在的质量问题。不过，公司发言人拒绝就质量问题提供更多细节。（新浪医药新闻）   首付款超1亿元！济民可信镇痛新药实现海外授权   6日，济民可信宣布，旗下子公司上海济煜医药与Orion corporation公司达成一项独家合作协议，Orion公司将获得上海济煜医药自主研发的非阿片类镇痛新药JMKX000623大中华区以外的开发、生产及商业化权利。济民可信保留该药在大中华区域的相关权益。根据协议，Orion公司将向上海济煜医药支付1500万欧元（超1亿元人民币）首付款，并在达到协议约定的里程碑时支付相应的开发和商业化里程碑款项。此外，上海济煜医药还将获得合作产品在合作区域内基于净销售额8%-15%的商业化阶段提成。（医药观澜）   超10亿美元 礼新医药对外授权Claudin 18.2抗体偶联药物   5日，礼新医药宣布与Turning Point公司达成一项独家授权协议：Turning Point公司将作为独家合作伙伴，获得礼新医药自主研发的创新抗体偶联药物（ADC）LM-302在全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益。此外，此次合作还授予了双方未来扩展潜在合作的权利。根据协议，Turning Point将支付礼新医药2500万美元的首付款，研发里程碑付款1.95亿美元及后续商业化里程碑，总金额超过10亿美元。礼新医药还有权从Turning Point公司区域年净销售额中获得高达两位数百分比的梯度特许权使用费。（医药观澜）   Illumina迈入药物开发领域 利用基因组数据和AI加速新药发现 今日，DNA测序领域的领先公司之一Illumina和医疗健康投资公司Deerfield Management联合宣布，双方达成为期5年的合作，将利用遗传学引导的策略，发现和开发针对具有未竟医疗需求的疾病的创新疗法。这一合作的目标是利用基因组学工具和遗传学知识，选择具有更高成功可能性的项目，在降低研发成本的同时，加快前沿疗法的批准。（药明康德） 药闻医讯   因血栓风险 […]

基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“A+T”方案）在国内都已获批上市。鉴于该研究是与索拉非尼进行的头对头的比较，显示出了总生存期的显著延长。作为肝癌一线又一不逊于索拉非尼的靶向药物，暂未有研究评估仑伐替尼与“A+T”一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。今天，我们就从两项前瞻性和真实世界研究来分析，究竟是“A+T”方案再创辉煌，抑或是仑伐替尼逆风翻盘呢？ 前瞻性多中心研究： “A+T”有更长的PFS 这项前瞻性注册的多中心研究分析了272例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗HCC患者(A+T组；n = 90)或仑伐替尼 (182例)治疗的晚期肝癌患者。经过倾向评分匹配(PSM)，各组均分配到66例患者。 研究结果显示，PSM后，A+T组的中位无进展生存期(PFS)明显长于仑伐替尼组(8.8 vs 5.2个月；p = 0.012)。两组患者中位总生存期(未达到vs. 20.6个月;P = 0.577)、客观缓解率(43.8% vs. 52.4%;P = 0.330)、疾病控制率(76.6% vs. 82.5%;p = 0.404)均无显著差异。 在A+T组中，改良白蛋白-胆红素分级为1级或2a级的患者比例在治疗期间保持不变，但在仑伐替尼组中随着时间的推移而下降。A+T组因不良事件(AEs)而停药的发生率低于仑伐替尼组(12.1% vs. 28.8%；p=0.018)。 可以看出，与使用仑伐替尼作为原发性肝癌全身治疗相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的PFS延长，肝脏储备维持，严重AE发生率较低，但两者在总生存方面没有显著性差异。 真实世界研究： PFS和OS未观察到显著差异 这项真实世界研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与仑伐替尼单药作为治疗不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的疗效和安全性，共有232名连续接受仑伐替尼或A+T治疗的不可切除性肝癌的一线全身治疗的患者入选。 研究结果显示，根据RECIST v1.1标准，分别在仑伐替尼组的两名（1.4%）患者和A+T组的三名（3.5%）患者中观察到完全缓解（CR）。仑伐替尼组和A+T组之间的ORR相似（31.5%对32.6%;p = 0.868）；DCR也相似（76.7%对75.6%;p = 0.760）。根据mRECIST标准评估，两个治疗组之间的CR，ORR和DCR患者的比例没有统计学差异（所有p>0.05）。 根据肝细胞癌的病因评估治疗反应。在A+T组，在病毒性病因患者和非病毒病因的患者中，采用RECIST 1.1版评估的ORRs分别为35.4%和23.8%（p=0.325），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关HCC患者的ORR仅为10.0%。相反，在仑伐替尼组中，通过RECIST 1.1版评估的病毒性病因和非病毒病因的患者的ORR分别为31.5%和33.3%（p = 0.836），NAFLD相关HCC患者的ORR为36.0%。 仑伐替尼组和A+T组之间的中位OS没有显著差异（12.8 个月与未达到;p = 0.357）；中位PFS差异同样没有统计学意义（6.0 vs 5.7个月;p = 0.738）。 亚组分析表明，两组患者之间的PFS在大多数亚组中也具有可比性，但血清AFP（≥200 ng/mL）较高的患者，接受A+T治疗的PFS中位数高于仑伐替尼，HR为0.565（95%CI 0.322–0.992，p=0.047）。 在安全性方面，A+T组和仑伐替尼组分别有42.8%和21.9%的患者出现≥3级不良反应（AE，p = 0.141）。所有AE在支持性治疗下都是可控的，并且在两个治疗组中都没有直接导致死亡的5级AE。 […]

生物制剂尤其是重组单克隆抗体、细胞因子等在肿瘤、自身免疫性疾病等治疗领域中展现出其他药物无法替代的突出临床疗效。随着大批原研生物药的专利到期，以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似物的研发迎来重要发展机遇，以贝伐单抗为代表，有越来越多的生物类类似药也批准上市，本文将着重为大家介绍什么是生物类似物以及3款FDA获批的贝伐珠单抗生物类似物。 生物类似物是什么？ 生物类似药中文通常称为生物相似药、生物相似物、生物仿制药，英文名称包括 biosimilars、similar biologics、Follow-on biologics等，是指与原研生物药“高度相似”的生物药，其非活性成分与参照药可能有微小的差异，但在安全性、纯度和效能上并无实质差异。目前各个国家对生物仿制药的定义并不一样： 生物类似物和原研药到底有何区别？ 化学制剂的仿制药可以做到百分之百的复制，但是生物类似药无法做到百分百复制原研药。这与生物药本质的大分子性和结构复杂性以及生物药生产工艺的复杂性相关，虽然很难与原研药完全相同，但其相比于生物原研药具有成本低的优势，不仅可以减轻政府医疗保险的负担，也减轻患者经济负担，增加了生物制品的可及性。原研药和生物仿制药的优缺点具体如下： 关于贝伐珠单抗 贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管形成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药，调整剂量均有出色抑制肿瘤效果！贝伐珠单抗本身是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。 贝伐珠的原研为罗氏的安维汀®，2004年，罗氏安维汀于在美国首次获批，用于治疗晚期结直肠癌，使其成为首个广泛用于治疗晚期癌症患者的抗血管生成疗法。 其作为抗肿瘤抗血管生成的代表药物，目前贝伐珠单抗（安维汀）在美国共获批了八大适应证，分别为： （1）转移性结直肠癌 (mCRC) ，联合以氟嘧啶为基础的化疗； （2）转移性乳腺癌，联合紫杉醇或者卡培他滨； （3）一线非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)，联合卡铂和紫杉醇； （4）复发性胶质母细胞瘤； （5）转移性肾细胞癌 (RCC)，联合干扰素 α； （6）持续性、复发性或转移性宫颈癌，联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康； （7）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，联合紫杉醇； （8）一线肝癌，联合阿替利珠单抗。 贝伐单抗生物类似物市场井喷 2022 年 4 月 19 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准 Alymsys (bevacizumab-maly)正式上市，批准是基于数据表明生物仿制药产品和参考产品高度相似，并且药物之间没有临床意义的差异。这是第三个在美国获批的贝伐珠单抗生物仿制药。 该生物仿制药由全球生物技术公司 mAbxience 开发。Bevacizumab-maly (Almysys)是一种 VEGF 抑制剂，用于治疗： · 转移性结直肠癌，联合静脉注射氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线或二线治疗。 · 转移性结直肠癌，联合氟嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂为基础的化疗，用于一线贝伐单抗产品治疗方案进展的患者的二线治疗。 · 不可切除的局部晚期、复发性或转移性非鳞状非小细胞肺癌，联合卡铂和紫杉醇一线治疗。 · 成人复发性胶质母细胞瘤。 · 转移性肾细胞癌联合干扰素α。 · 与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康联合使用的持续性、复发性或转移性宫颈癌。 · 上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或托泊替康治疗既往接受不超过 2 次化疗方案的铂类耐药复发性疾病。 Alymsys 不适用于结肠癌的辅助治疗。 在一项 2 项随机、开放标签、多中心临床研究中确定贝伐单抗作为结肠癌辅助治疗的标准化疗的辅助手段缺乏疗效。 […]

✓ 系统治疗已被证明有益于晚期或复发性肝细胞癌患者的生存。IMbrave150试验（有史以来第一个成功的ICIs在晚期HCC中的III期试验）建立了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合作为晚期HCC患者新的一线治疗标准，并且还证明了基于ICI的全身治疗在HCC中的潜力。今天我们给大家分享一位晚期肝细胞癌患者，伴有下腔静脉肿瘤血栓，对多种术后治疗无反应，但在ICI与TKI联合后不久就实现了部分缓解，长期生存已超5年。 患者入院经过及整体情况 患者男性，60岁，于2016年6月因上腹痛到医院就诊，既往有10年慢性乙型肝炎和肝硬化病史。 实验室检查：AFP 43.26ng/ml，HBsAg（+）;HBeAb（+）;HBVpres1Ag（+）;HBV DNA数量：1.65×10 6拷贝/毫升。 影像学检查：腹部CT显示肝脏左叶有肿块，肿块大小约为88mm×79mm；造影剂增强CT显示门静脉左支和门静脉左分支侵入，下腔静脉出现肿瘤血栓。 患者被诊断为原发性肝癌，临床分期为BCLC C/T4N0M0 IIIB/CNLC IIIa。患者的ECOG评分为0，Child-Pugh等级为A（得分5），ICG 15R为15.8%。 抗肿瘤治疗经过 1、手术切除 在保证残余肝容量超过标准肝容量40%的前提下，于2016年7月在剖腹手术下进行了根治性切除术。手术过程中，经食管超声鉴定出左肝静脉和下腔静脉肿瘤血栓，并分别切除。术后病理显示肿瘤R0切除，左肝静脉和下腔静脉标本确诊为肿瘤血栓。 2、术后给予辅助治疗 手术后开始接受化疗（SOX：S1 60mg bid d1-d14、左旋氟草酸钙200mg q3w、奥沙利铂150mg q3w）加索拉非尼（400mg bid），辅以抗乙型肝炎病毒治疗、保肝治疗、也进行了2次TACE治疗（2016年8月；2017年2月）。由于手足综合征等不良反应，索拉非尼的剂量分别降低至每天早上400mg和每晚200mg，术后恢复良好，随访时未发现复发的临床或放射学证据。 3、肿瘤复发，TACE治疗无效，给予瑞戈非尼 不幸的是，手术后14个月（2017年9月），AFP水平呈上升趋势，造影剂增强 CT 显示肝癌复发和多发性肺转移。患者分别于2017年11月和2017年12月接受了两次TACE治疗，但疾病仍然进展。2018年3月，靶向治疗方案改为瑞戈非尼60mg，每日1次，用3周停1周。然而，AFP水平仍呈上升趋势。造影剂增强CT扫描显示肝肺病变肿大，2019年4月发现脾脏可疑病变。根据mRECIST标准，患者处于疾病进展（PD）状态。 4、“可乐”组合上阵，实现部分缓解 2019年4月，系统治疗方案改为仑伐替尼 (8mg qd) +帕博利珠单抗(200mg q3w)。但考虑到患者的整体状况，剂量调整至100mg/3w。2019年4月，Child-Pugh的评级为B。后来，由于患者耐受良好，帕博利珠单抗的剂量增加到每3周200mg。 2个疗程后，AFP水平明显下降， CT扫描也显示复发性肝病变和肺转移明显减少，疗效评估为部分缓解。肝复发活动期病灶完全消失，出现低密度中央坏死。可疑的脾脏转移瘤也明显缩小。2019年11月行腹腔镜脾切除术。术后病理显示，脾脏广泛结节性坏死中未发现残留癌细胞，与全身治疗后的变化一致。患者至今仍继续采用该系统治疗方案，总体情况良好，肝功能继续维持A级。 根据mRECIST标准，至2021年3月，PFS已达到24个月(通过胸部X光片评估2020年11月后的胸部病变，显示自2021年3月以来肺部病变扩大，呈现PD状态)。到2021年7月，术后总生存期为60个月。 讨论 过去，具有下腔静脉肿瘤血栓的HCC患者的生存期显著缩短，即使在根治性切除术后也是如此。如何最大限度地延长术后总生存期一直是首要任务之一。据研究人员所知，本例患者伴有下腔静脉肿瘤血栓和术后难治性复发，但却取得了最长的总生存期，。索拉非尼和瑞戈拉非尼失败后，患者接受伦伐替尼加帕博利珠单抗治疗，PFS为24个月，OS更是超过5年。 回顾复发性肝细胞癌的治疗，情况并不乐观。如何有效治疗术后复发，进一步延长患者总生存期一直是一个问题。对于肝切除术后复发的治疗，目前还没有大规模的临床研究。随着人们对HCC免疫微环境认识的加深，免疫疗法利用机体的免疫机制增强肿瘤免疫应答和阻断肿瘤免疫抑制已成为治疗HCC的新方向，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用最为广泛。然而，HCC中对ICI治疗的反应率仍然很低，需要将ICI与其他药物联合以提高疗效。作为一种血管丰富的肿瘤，HCC新血管壁的特殊结构往往使抗肿瘤药物和免疫细胞难以到达肿瘤部位。因此，旨在将抗血管生成药物相关信号传导与ICI治疗相结合的策略可能是通过诱导肿瘤血管正常化以及增强DC成熟来进一步克服TME免疫抑制性质的理想方案，优化ICI治疗的治疗效果。 此前，KEYNOTE-524/Study116研究已经证实了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在无法局部治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者一线治疗中的疗效和安全性。结果显示，中位OS为22个月，中位 PFS为9.3个月，ORR为46%。本例患者也证实了这一联合方案的疗效，目前，一项用于uHCC的帕博利珠单抗+仑伐替尼的国际多中心III期临床研究（LEAP-002）正在进行中，期待后期的数据公布。 文献来源： Immune Checkpoint Inhibitor-Based Systemic Therapy Shows Remarkable Curative Effect in a Hepatocellular […]

最近，基于IMbrave150III期随机临床试验，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合方案被批准作为晚期HCC的一线治疗。在这项研究中，阿替利珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗比索拉非尼的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而，客观缓解率仅为27.3%，这表明继续仍需要探索新的治疗策略。近段时间，关于局部治疗与系统治疗联合的方案层出不穷，疗效也在多项研究中得到证实，这也给晚期肝癌患者一线治疗拓展了新的思路。 患者入院经过和整体情况 患者男性，43岁，因发烧就医。有乙肝史、酗酒史(1瓶烧酒，每周2次)、吸烟史(30包/年)。腹部盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏浸润性肿块，最初诊断为脓肿，因此他接受了经验性抗生素治疗。但病情没有任何改善，遂肝脏活检提示肝细胞癌。 因为肿瘤同时伴有门静脉癌栓 (PVTT)，属于晚期，遂开始使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案。诊断为HCC时，乙肝病毒DNA载量为236000 IU/mL；因此，患者开始用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎相关肝硬化，同时进行免疫治疗。一个周期结束后，患者转院。 转院后，实验室基线筛查结果为：白细胞5160/L；血红蛋白13.3 g/dL；血小板计数417000/L；总胆红素0.6 mg/dL；白蛋白4.1 g/dL；凝血酶原时间/国际标准化比值1.14；天冬氨酸转氨酶50 IU/L；丙氨酸转氨酶50 IU/L。肝功能保留(Child-Pugh class A5)。乙肝表面抗原检测呈阳性，病毒DNA载量为30,300 IU/mL。 在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前，血清中甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为654.0 ng/mL和1470 mAU/mL。入院时，第一个周期免疫治疗后，血清AFP和PIVKA-II水平分别为588.0 ng/mL和7497 mAU/mL。 影像学检查：在第一个免疫治疗周期前，最初进行的增强磁共振成像研究显示左叶浸润性HCC(~14cm)，并有若干肝内转移至右叶。左门静脉肿瘤血栓形成也很明显，在肝总动脉有一个明显的淋巴结（不排除转移）。无其他肝外转移。 诊断： 根据病理和影像学分期(T4N1M0期和BCLC C期)，该患者被诊断为晚期HCC。在外院开始使用阿替利珠单抗 (1200 mg)和贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗，仅完成一个周期就转院。 抗肿瘤治疗经过 计划使用Y90 TARE来实现对浸润性原发肿瘤(左叶内)的局部控制。TARE术后5天给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一个周期。术后2周，肝功能稳定，未遇到其他不良事件。考虑到局部区域和全身治疗之间的协同作用潜力，选择继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案治疗。 在第三个免疫治疗周期后，正式评估治疗反应。肝脏CT发现侵袭性左叶肿瘤的大小明显缩小，其最大直径从14厘米缩小到9厘米。根据改良的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)评估为部分反应（PR）。 肿瘤标志物也反映了积极的治疗效果；血清AFP和血清PIVKA-II水平分别从588.0下降到326.4ng/mL，从7497下降到886mAU/mL。患者耐受免疫治疗良好，无不良反应发生，肝功能无改变。 但免疫治疗第6周期后，肝总动脉处明显淋巴结肿大，由1.9 cm增加到3.3 cm；怀疑有新的肝内病变，mRECIST提示病情进展。尽管原发性肿块进一步缩小（至6.8cm），肿瘤标志物仍显著升高（AFP，1335.2ng/mL；PIVKA-II，12573mAU/mL）。目前正在等待参与二线全身治疗的临床试验。 本例患者为晚期HCC伴PVTT，最初对同时进行的局部区域(TARE)和全身（阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）治疗反应良好。虽然他的疾病最终进展，但浸润性HCC在很长一段时间内显著消退。除淋巴结外，其他病变均保持相对稳定。 在理论基础上，使用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药是TARE更好的补充。阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体-1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂，TARE有助于提高肿瘤抗原释放和促进炎症性肿瘤微环境(TME)，促进阿替利珠单抗的反应。PD-L1和其他肿瘤相关抗原的表达水平实际上是通过辐射增强的。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，具有协同作用的潜力。VEGF抑制有助于促进肿瘤血管的正常化(由CD4+细胞介导)，从而帮助TME内的免疫细胞招募，增强PD-L1抑制剂的疗效。VEGF抑制也会减少免疫抑制细胞(即调节性T细胞或骨髓源性抑制细胞)的聚集，从而限制PD-L1阻断的效果。 综上所述，理论与上述患者的经验提示，TARE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药治疗晚期HCC合并PVTT是一种有效且安全的治疗方案。有必要进行更多的研究来验证这一前提。  

罗氏旗下超级重磅肿瘤学“三驾马车”的业绩营收一直备受业界关注。近年来，受专利到期、仿制药竞品等因素影响，其三大王牌药物Rituxan（美罗华，通用名：利妥昔单抗注射液）、Herceptin（赫赛汀，通用名：注射用曲妥珠单抗）和Avastin（安维汀，通用名：贝伐珠单抗注射液）营收一直在走下坡路。 2019年是中国生物类似药元年，自首款中国生物类似药（复宏汉霖的利妥昔单抗）上市后，短短三年里，国产生物类似药如雨后春笋一般出现，搅动着原本平静的市场…… 01 罗氏原三驾马车已老，下一个爆款是？ 2022年初，跨国药企们相继发布2021年财报。罗氏财报显示，2021全年总收入628.01亿瑞士法郎（约690.12亿美元），同比增长9.3%。其中，制药业务收入450.41亿瑞士法郎，同比增长3.1%，诊断业务177.60亿瑞士法郎，同比增长29.5%。 2021年受生物类似药冲击，罗氏的安维汀、赫赛汀与美罗华年收入分别下滑38%，37%和28%，三种产品合计销售额相比2020年下滑45亿瑞士法郎。 而回顾2019年-2020年，罗氏这三款王牌药就呈现出“老态”。2019年赫赛汀、美罗华开始下跌，仅安维汀仍处在增长状态。安维汀销售额虽然未下降，但是也面临着潜在的危机。受仿制药、疫情等影响，仅2020年上半年，安维汀就同比下降18%；2020年赫赛汀、安维汀、美罗华年销售额均萎缩至50亿瑞士法郎以下，超预期下跌，同比分别-38%、-29%、-35%，三款药合计销售额只有129.47亿瑞士法郎，相比2019年减少了58亿瑞士法郎，同比下降30％。 据国盛证券统计，2021年罗氏的HER2系列里：Herceptin（Trastuzumab，HER2）：受生物类似药影响，下滑28%，销售额26.94亿瑞士法郎。但在中国销量增长了6%； Avastin（Bevacizumab，VEGF）：全球范围生物类似药冲击，美国下滑47%，欧洲下滑66%，中国也有明显影响。销售额30.56亿瑞士法郎（-37%）； MabThera/Rituxan（Rituximab，CD20）：用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、寻常天疱疮(PV)、类风湿性关节炎(RA)以及某些类型的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎。生物类似药导致市场收缩，美国下行44%，中国下滑13%，加拿大下滑59%。肿瘤部分销售额为19.99亿瑞士法郎（-38%）。自身免疫产品里：MabThera/Rituxan（rituximab，CD20）：生物类似药冲击使自免部分销售额下滑，5.66亿瑞士法郎（-43%）。 不过在老三驾马车失速时，罗氏新的三驾马车开始崛起。此前有分析称，罗氏的PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗），也即俗称的T药、帕妥珠单抗注射液（Pertuzumab Injection，英文品牌名：Perjeta）以及Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，中文商品名：赫赛莱）有望成为其肿瘤学新的三驾马车。 2020年，Tecentriq在一线适应症用药的激发下全球销售额达到27.38亿瑞士法郎（+55％），Perjeta在中国市场需求强劲，销售额达到38.83亿瑞士法郎（+18％），Kadcyla则因为全球各个市场的需求增加实现了17.45亿瑞士法郎的收入（+34％）。 尽管在2021年罗氏的Tecentriq（+24%）、kadcyla（+16%）、Alecensa（+18）等保持不错的增长，但是也难以抵消这三款昔日王牌产品营收下滑，罗氏整体肿瘤业务收入仍下滑11%。 2021年，罗氏制药业务收入增长主要来自Hemlibra(血友病)、Ocrevus(多发性硬化症)、Tecentriq(癌症)、Evrysdi(脊髓性肌萎缩症)和Phesgo(癌症)的强劲需求，此外COVID-19相关产品Ronapreve（COVID-19高风险患者）和Actemra/RoActemra（COVID-19严重肺炎）的放量也对其业绩产生促进作用。 因为新产品快速放量表现亮眼，也抵消了MabThera/Rituxan、Herceptin and Avastin遭受的生物类似药冲击。 值得关注的是，罗氏的新冠检测和基础诊断拉动诊断业务板块高速发展，再加上新上市创新药产品表现亮眼，公司整体在大基数上获得了高个位数业绩增长。  02 无声的战场，国内生物类似药密集上市 从中国区市场的表现来看，罗氏中国总体营收保持稳定，Perjeta（帕妥珠单抗，HER2/neu）、Alecensa（阿来替尼，ALK）和Heceptin（曲妥珠单抗，HER2）的增长与生物类似药的冲击抵消。2021年制药业务收入32.76亿瑞士法郎，占比制药业务总收入的7.3%，同比增长4%。 但在中国市场上，罗氏老三驾马车的市场份额有被国内生物类似药逐渐抢占的危机。而且，随着《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》发布，国产生物类似药进入集采目录的可能性也在加快。 从2019年~2022年，国产生物类似药密集上市。罗氏肿瘤学三驾马车里，贝伐珠单抗的国产生物类似药最多，利妥昔单抗已被集采盯上，曲妥珠单抗的国产生物类似药也在排队上市。 贝伐珠单抗：2004年2月，安维汀首次获FDA批准上市，目前已在全球已经获批多个适应症，在我国获批6个适应症，分别是：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌、宫颈癌。 2004年，安维汀在美国上市，2018年全球销售收入70亿美元，占据2018年全球畅销药物榜第七位。2010年，安维汀在中国获批，2018年中国销售额超过20亿元。2017年，贝伐珠单抗被纳入国家医保目录乙类范围，医保支付标准为1998元（100mg/瓶），2018年又进一步降至1934元（100mg/瓶），且成功续约进入2019版医保目录。 2018年，随着专利到期，贝伐珠单抗的生物类似药越来越多，销售业绩开始逐年缩水。目前，国内已有8款贝伐珠单抗生物类似药获批上市，分别来自齐鲁制药、信达生物、恒瑞医药、博安生物、百奥泰、贝达生物、东曜药业和复宏汉霖。正大天晴也已经递交上市申请。 2019年首个国产贝伐珠单抗（商品名：安可达）上市，来自齐鲁制药。安可达2020年中标价为1198元，比原研药安维汀的价格便宜700多元。2020年安可达销售额便达到了18亿元，日前河南发布了2021年全省药品网上交易情况的通知，安可达以2.99亿元的销售业绩挤进了河南省药品销售前十榜单。 2021年6月，恒瑞的子公司盛迪亚的贝伐珠单抗注射液获批上市。2022年3月，恒瑞子公司盛迪亚的贝伐珠单抗注射液（规格：4ml:0.1g）的价格由1150元降至1078元，同比之下，信达生物的贝伐珠单抗注射液（规格：4ml:0.1g）的价格则是从1146元微降至1138元。 利妥昔单抗：2000年4月，利妥昔单抗在中国上市，主要用于治疗非霍奇金性淋巴瘤。随着利妥昔单抗专利到期，国内药企纷纷开始布局利妥昔单抗生物类似药。 Insight数据库显示，目前国内包括原研在内已有3款利妥昔单抗获批上市，两款生物类似药分别来自复宏汉霖和信达生物，此外，正大天晴也已经处于上市审评中，另有5家企业的利妥昔单抗生物类似药处于III期临床开发阶段。 2022年1月19日，广东联盟双氯芬酸等药品集中带量采购文件发布。其中，纳入了生物药利妥昔单抗，据了解，罗氏、复宏汉霖、信达生物三家药企均有报名。从报量情况来看，利妥昔单抗的总量约是1.6万支，罗氏、复宏汉霖、信达生物的占比分别是63.50%、35.11%、1.39%。目前，罗氏利妥昔单抗100ml规格的挂网价格为2294.44元，复宏汉霖、信达生物的同规格产品挂网价分别为1398元、1030元。 此次广东11省联盟将利妥昔单抗纳入集采目录，未来极有可能会扩大至全国集采，预计也会有更多符合条件的生物药会被集采盯上。国内生物药市场洗牌在所难免。 曲妥珠单抗：2002年，罗氏的曲妥珠单抗获批进入中国市场。2017年，曲妥珠单抗以65%的降幅进入医保目录，每瓶由21613元降价至7600元，进入医保目录后，曲妥珠单抗快速放量。 数据显示，2019年，曲妥珠单抗在中国城市公立医疗机构的销售额52亿元，2020年，曲妥珠单抗的销售额超50亿元。2020年8月，复宏汉霖的注射用曲妥珠单抗生物类似药获批上市。此外，正大天晴、安科生物、海正药业的曲妥珠单抗生物类似药已报上市。不少业内人士预测，曲妥珠单抗也极有可能进入集采目录。 数据显示，我国生物类似药市场规模将于2030年达到589亿元，个别单品将达百亿。业内推算，未来三年内国内预计有30~50多款生物类似药会接连上市，竞争远比PD-1激烈。 利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等重磅生物药强敌环伺。在没有硝烟的战场，罗氏原肿瘤学三驾马车在国内市场上正面临着前所未有的挑战和危机。

要点提示 1. JCO：替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌或能获益 2. JCO：LDCT和肺结节计划有助于肺癌早期筛查 3. 新药：一种新型PD-L1/4-1BB双抗在我国获批临床 4. 新药：贝伐珠单抗类似药获批新适应证 01 JCO：替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌或能获益 近日，一项名为MAYA的多中心、单臂II期试验发表于Journal of Clinical Oncology，该研究旨在评估免疫致敏策略（替莫唑胺启动后再联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗）对微卫星稳定（MSS）和6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）沉默的转移性结直肠癌（mCRC）的影响。 官网截图 研究人员对预处理的mCRC患者进行MSS状态和MGMT沉默（即免疫组化显示缺乏MGMT表达，而焦磷酸测序显示无MGMT 甲基化）集中预筛查。符合条件的患者接受两个起始周期的替莫唑胺150mg /sqm口服，第1-5天每日一次，每4周一次（第一治疗部分），随后在没有进展的情况下，与伊匹木单抗1mg/kg，每8周一次，纳武利尤单抗480mg，每4周一次联合使用（第二治疗部分）。主要终点是根据开始第二治疗部分患者的入组计算的8个月无进展生存（PFS）率。 研究结果显示，在716名预筛选患者中，204名（29%）具有符合的分子特征，135名开始第一治疗部分。其中，102例（76%）因替莫唑胺引发死亡或疾病进展而停药，而33名（24％）获得疾病控制的患者开始第二治疗部分并代表最终的研究人群。中位随访23.1个月后，8个月的PFS率为36%。中位PFS和总生存期（OS）分别为7.0个月和18.4个月，总缓解率为45%。3-4级免疫相关不良事件是皮疹（6%），结肠炎（3%）和垂体炎（3%）。未报告意外不良事件或治疗相关死亡。 研究表明，替莫唑胺启动后再联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗可能对MSS和MGMT沉默的mCRC产生持久的临床益处。 02 JCO：LDCT和肺结节计划有助于肺癌早期筛查 肺癌筛查可以挽救生命，但实施具有挑战性。近日，一项评估两种早期肺癌检测方法，即低剂量计算机断层扫描筛查（LDCT）和偶然发现肺结节管理计划的研究发表于Journal of Clinical Oncology。 官网截图 一项前瞻性观察研究将患者纳入早期检测计划。研究者将此项目患者与多学科护理计划中管理的患者进行了比较，并比较了肺癌患者的临床分期分布、手术切除率、3年和5年OS率以及LDCT筛查资格。 从2015年到2021年5月，共招募了22,886名患者：LDCT为5659名，肺结节管理计划为15461名，多学科护理计划为1766名。各个项目中诊断为肺癌的患者分别为150、698和1010名，其中分别有61%、60%和44%患者被诊断为临床I期或II期，而19%、20%和29%患者是IV期（P =0.0005）；47%、42%和32%接受了根治性手术（P<0.0001）；3年OS率分别为80%（95%CI：73％-88％），64%（95％CI：60％-68％）和49%（95％CI：46％-53％）；5年OS率分别为76%（95％CI：67％-87％），60%（95％CI：56％-65％）和44%（95％CI：40％-48％）。根据美国预防服务工作组（USPSTF）2013年版标准，1858名肺癌患者中只有46%符合LDCT条件，而根据2021年版标准符合率为54%。即使根据USPSTF 2021版标准所有合格患者都已入组LDCT，肺结节计划也在整个队列中检测到了20%的I-II期肺癌。 研究表明，LDCT和肺结节计划相辅相成，增加了不同风险人群获得早期肺癌检测和治疗的机会。研究者指出，实施肺结节计划可以弥补在获得早期肺癌检测方面的差距。 03 新药：一种新型PD-L1/4-1BB双抗在我国获批临床 近日，一款新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准用于临床，适应证为晚期/转移性实性瘤和成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。 ATG-101可激活抗肿瘤免疫效应细胞，其优势在于可降低肝毒性。此前ATG-101已在澳大利亚和美国获批临床，并于2021年在澳大利亚完成首次人体试验。 04 新药：贝伐珠单抗类似药获批新适应证 3月9日，信达生物宣布，其重组抗VEGF人源化单克隆抗体药物达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准两项新增适应证，分别为：联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗；联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 此款贝伐珠单抗注射液生物类似药，又名重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液。它可以高亲和力地选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。 参考文献： [1].Morano F, et al. Temozolomide Followed by Combination With Low-Dose Ipilimumab and Nivolumab […]

 当国谈叠加集采，国内仿制药陆续获批上市……一大批昔日明星药、王牌药正在遭遇前所未有的危机。 文丨Linan 01 国谈仿制药加速挂网 仑伐替尼、米拉贝隆.. 2022年3月1日，山西省药械集中招标采购中心发布关于协议期内国家医保谈判药品仿制药和国家短缺药新增挂网采购的通知（晋药招〔2022〕18号）。 通知显示，依据企业申请，根据国家医疗保障局、人力资源和社会保障部《关于将谈判药品纳入<国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录>乙类范围的通知》要求，山西省药械集中招标采购中心将协议期内国家医保谈判药品仿制药和国家短缺药新增挂网纳入该省阳光采购平台药品目录，供医疗机构采购。 具体来看，共有10个药品被纳入该省采购药品目录。目录类型主要有国家谈判同品种备选目录、监测挂网目录、短缺药品目录。 其中，国家谈判同品种备选目录的药品主要是南京正大天晴、奥赛康、先声药业、石药欧意的甲磺酸仑伐替尼胶囊；杭州华东医药集团浙江华义制药的米拉贝隆缓释片；海正药业的盐酸鲁拉西酮片；盛迪医药的他氟前列素滴眼液。监测挂网目录的药品主要是海正生物的注射用英夫利西单抗；吉斯美（武汉）的注射用甲氨蝶呤。 按照国家医保局、人力资源社会保障部此前发布的将2019年谈判药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围的通知，各地应该及时将谈判药品纳入基金支付范围，并执行全国统一的支付标准，而且规定“有效期内，如有同通用名药物（仿制药）上市，医保部门将根据仿制药价格水平调整该药品的支付标准，也可以将该通用名纳入集中采购范围。” 上述出现的有四家国内药企同时挂网的甲磺酸仑伐替尼胶囊，由卫材原研，2012年8月在日本被授予孤儿药治疗甲状腺癌，2015年先后在美国、欧盟正式获批上市，2018年在中国获批用于治疗肝细胞癌患者。2019年全球销售额约14亿美元。 米内网数据显示，2020年，仑伐替尼进入国家医保谈判目录后销售暴涨，2021上半年已超过6亿元。2021年7月，正大天晴、先声药业的仑伐替尼仿制药获批上市。同年10月，仑伐替尼的化合物专利在国内到期。此后，奥赛康、倍特药业、石药欧意、湖南科伦、齐鲁的仑伐替尼按新分类陆续获批视同过评，8+1竞争格局形成。竞争如此激烈之下，仑伐替尼也被纳入了第七批集采，预计价格将会进一步下降。 米拉贝隆则是安斯泰来研发的一款选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频及尿失禁。2011年9月，该药品在日本获批上市，2012年6月在美国获批上市，2019年全球销售额为1616亿日元。 2017年10月，米拉贝隆缓释片在中国获批，2018年5月底正式上市销售，2019年在中国公立医疗机构及中国城市实体药店终端合计销售额超过1000万元，2020年通过谈判纳入全国医保目录。米拉贝隆缓释片也在第二批鼓励仿制目录里。 2021年4月13日，浙江华义制药的米拉贝隆缓释片获批上市，拿下国内首仿。南京正大天晴以仿制4类报产的米拉贝隆缓释片进入行政审批阶段，有望于近期获批上市。值得关注的是，2021年11月9日，安斯泰来与百洋医药在青岛签署合作协议，根据协议，百洋医药获得安斯泰来旗下原研药贝坦利®（米拉贝隆缓释片）在中国大陆的推广服务权。 无独有偶，2022年2月22日，上海阳光医药采购网发布了一则关于公布部分药品纳入本市医保支付后参考采购价的通知。 通知显示，上海此次新增纳入医保支付的药品有盐酸厄洛替尼片、甲磺酸仑伐替尼胶囊、注射用曲妥珠单抗、甲磺酸伊马替尼片等4个品种8个品规，涉及湖南科伦、正大天晴、齐鲁制药、先声药业、复宏汉霖、重庆药友等药企。2022年2月24日起执行。 该通知依据《关于印发<上海市基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）>的通知》（沪医保医管〔2019〕110号）和《关于落实人社部谈判药品仿制药纳入<上海市基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）>有关事项的通知》（沪人社医〔2018〕90号）文件规定。 厄洛替尼是由罗氏研发的第一代EGFR抑制剂，2006年在中国获批上市。厄洛替尼在2017年被纳入国家医保目录。米内网数据显示，厄洛替尼的全球销售峰值为2013年的13.39亿瑞士法郎，此后受专利到期影响销售额逐渐下滑。2020年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）和中国城市实体药店终端厄洛替尼合计销售额超过3亿元。2021年3月，罗氏制药中国宣布将盐酸厄洛替尼片（商品名：特罗凯）在中国大陆地区的市场推广权授予百洋医药。 目前，国内已有豪森药业、科伦药业、信立泰、上海创诺、特瑞药业、南京力博维这6家企业的盐酸厄洛替尼片通过一致性评价。同时，盐酸厄洛替尼片也被第七批国采纳入。 曲妥珠单抗原研由罗氏，商品名：赫赛汀，是其重磅肿瘤学“三驾马车”之一。2002年，罗氏的曲妥珠单抗在中国获批上市。2017年，曲妥珠单抗以65%的降幅进入医保目录，每瓶由21613元降价至7600元，在进入医保目录后曲妥珠单抗实现快速放量。不过，由于受到专利到期、生物类似药的冲击，2018年后，曲妥珠单抗销售额逐渐下滑。 2020年8月14日，复宏汉霖注射用曲妥珠单抗（商品名：汉曲优）150mg的上市注册申请获国家药监局批准，用于治疗：1、HER2阳性的早期乳腺癌；2、HER2阳性的转移性乳腺癌；3、HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌，即原研曲妥珠单抗在中国已获批的所有适应症。2021年8月，复宏汉霖注射用曲妥珠单抗60mg的规格也获批上市。除此之外，国内曲妥珠单抗生物类似药2款已报产，多款已进入3期临床试验阶段。 甲磺酸伊马替尼原研为诺华制药，是全球第一个用于治疗慢性髓系白血病的小分子酪氨酸激酶抑制剂（商品名：格列卫），2001年5月，甲磺酸伊马替尼获美国FDA批准上市，2002年进入中国市场，规格0.1g*120片的定价为23500元。2017年，甲磺酸伊马替尼进入国家医保目录，报销后的伊马替尼每盒价格约2200元。 2018年，甲磺酸伊马替尼片被纳入4+7带量采购目录，豪森的甲磺酸伊马替尼片（0.1g*60）以623.82元的价格中选。此后，甲磺酸伊马替尼片的价格也更是一路下降。 不难看到，随着国内仿制药的陆续获批上市，不断刷新低价，原研药也正在面临夹击，尤其是在国谈机制和集采之下，原有的市场份额将会逐渐被仿制药抢食。 02 药品价格联动网正在铺开 先声药业、恒瑞医药… 另一边，药品价格联动也在悄然进行，今年的火药味似乎更浓了。2022年3月1日，江苏省公共资源交易中心发布关于调整部分药品供应价格的通知。根据《江苏省医疗保障局关于深入推进药品阳光采购的实施意见》（苏医保发[2021]64号）的要求和企业申请，对部分药品的供应价格进行调整。 具体来看，涉及到的有先声药业的甲磺酸仑伐替尼胶囊4mg由2268元调整至1900元；罗氏的注射用恩美曲妥珠单抗100mg和/160mg两个剂量的现行挂网价分别为9200元、13184.05元，降幅均为52.3%（注：近日辽宁省也同样下调罗氏该产品价格）；石药欧意的利伐沙班片10mg的价格从96.5元降至68.9 元；恒瑞子公司盛迪亚的贝伐珠单抗注射液（规格：4ml:0.1g）的价格由1150元降至1078元，同比之下，信达生物的贝伐珠单抗注射液（规格：4ml:0.1g）的价格则是从1146元微降至1138元；信达生物的阿达木单抗注射液（规格：0.8ml:40mg）两个包装材质（预充式注射器、中硼硅玻璃管制注射剂瓶）的价格从1150元分别将至1091元、1088元。具体如下： 日前，云南省政府采购中心收到上药控股、南京正大天晴、通用电气药业（上海）等21家企业的主动降价申请，对地诺孕素片、阿莫西林克拉维酸钾片、利塞膦酸钠片、青霉素V钾片、紫杉醇注射液、甲磺酸仑伐替尼胶囊等药品进行降价。 值得关注的是，在江苏省的药品阳光采购方案里有明确，“国家谈判药品按国家有关规定挂网；尚处于谈判协议有效期内的国家谈判药品的仿制药，申报价格应低于国家谈判确定的医保支付标准且不高于全国各省级现执行挂网价格中最低价；而参比制剂和过评（含视同通过）申报价格应不高于该产品在产地省及全国其他省级现执行挂网价格中最低价和对应原研药价格……” 在经历国家医保谈判之后，后续上市的仿制药也会陆续按照原研药的医保支付价执行，叠加国家药品带量采购，不难看到同类竞品较多的产品将会面临着残酷的市场竞争。在相关规则下，市场也会迎来进一步洗牌，而价格战似乎也只是各家博弈前的热身。

博安生物的抗肿瘤药博优诺®（贝伐珠单抗注射液 ）于2021年5月7日正式获得中国国家药品监督管理局的上市批准，用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。这是国内第三个获批上市的贝伐珠单抗生物类似药。 近日（2022年2月25日），博优诺®（贝伐珠单抗注射液 ）新适应症上市申请再获国家药监局批准，用于治疗上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，以及宫颈癌。 攻克妇瘤两大难关！ 造福中国女性患者 据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC)2020年全球最新癌症负担数据显示：中国新发宫颈癌病例约11.0万例、死亡病例约5.9万例，新发卵巢癌病例约5.5万例、死亡病例约3.8万例。该两大妇科肿瘤严重危害我国女性的生命健康。 在GOG-0218研究中，将卵巢癌III期或IV期减瘤术后患者，分配至三组：A组为单独化疗组，维持治疗为安慰剂；B组为贝伐单抗+化疗，维持治疗为安慰剂；C组为贝伐单抗联合化疗，贝伐单抗维持治疗。结果显示，三组中，贝伐单抗联合化疗+贝伐单抗维持治疗的组比其他两组无论PFS和OS都有提升，PFS达到中位14.1个月不复发。OS达到39.7个月，虽有延长，但无统计学差异。 在GOG240研究中，将452例转移、复发和持续性宫颈癌患者随机分为4组，其中2组患者分别采用紫杉醇/顺铂和托泊替康/紫杉醇联合化疗方案，另外2组患者则在联合化疗的基础上加用贝伐珠单抗治疗。结果显示，与联合化疗患者相比，加用贝伐珠单抗组患者中位OS时间延长3.7个月（17.0个月 vs 13.3个月，HR=0.71），中位PFS时间延长2.3个月（8.2个月 vs 5.9个月，HR=0.67）。 这两大适应症的获批为中国卵巢癌、宫颈癌患者带来了全新治疗选择。 手握8大癌种， 成功挤进医保目录！ 贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管形成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药，调整剂量均有出色抑制肿瘤效果！贝伐珠单抗本身是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。 贝伐珠的原研为罗氏的安维汀®，2004年，罗氏安维汀于在美国首次获批，用于治疗晚期结直肠癌，使其成为首个广泛用于治疗晚期癌症患者的抗血管生成疗法。 其作为抗肿瘤抗血管生成的代表药物，目前贝伐珠单抗（安维汀）在国内获批了8大适应证，分别为：（1）转移性结直肠癌；（2）晚期/转移性或复发性非小细胞肺癌；（3）复发性胶质母细胞瘤；（4）肝细胞癌；（5）上皮性卵巢癌；（6）输卵管癌；（7）原发性腹膜癌；（8）宫颈癌。 且自2022年1月1日起，新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年版）》（“国家医保目录”）正式实施。根据条文规定，贝伐珠单抗由国家直谈品种变更为基本医保乙类品种。在今年，除去既往的一线NSCLC、晚期转移性结直肠癌适应症，贝伐珠单抗还新增了一线肝癌和脑胶质瘤的适应症，为医保可报销适应症。 贝伐珠单抗生物类似药国内市场井喷， 目前已超过20余家！ 由于贝伐珠单抗的良好发展前景与中国市场的明确需要，根据《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，目前国内布局贝伐珠单抗生物类似物的企业已超过20家。 1、齐鲁药业的安可达®2019年12月在中国批准上市，用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌患者的治疗，成为国内首个获批上市的贝伐珠单抗生物类似药。 2、2020年6月信达生物达攸同®上市起，就在国内斩获了多项适应症，目前获批适应证包括成人复发性胶质母细胞瘤、晚期非小细胞肺癌、转移性结直肠癌。 3、2021年4月，绿叶制药博优诺®（贝伐珠单抗生物类似药）获NMPA批准上市，用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌，同年7月28日，其第三项适应症用于治疗复发性胶质母细胞瘤。 4、2021年9月， 恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药经NMPA批准其艾瑞妥®，用于复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗。这是继今年6月份获批转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌后，艾瑞妥®在我国获批的第3个适应症。 5、同年11月，在原研罗氏的安维汀®经NMPA批准新增两项适应症时，百奥泰悄悄发力，其公司贝伐珠单抗生物类似药BAT1706也获批上市，用于治疗晚期，转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌患者。  

要点提示 JAMA Oncology：高剂量ES-IMRT可显著降低NSCLC患者食管炎发生率 Journal for ImmunoTherapy of Cancer：LAG-3抑制剂+PD-L1抑制剂或是肿瘤免疫治疗的未来 新药：瑞基奥仑赛第2项适应证申报上市 新药：国产「贝伐珠单抗」新适应证获批上市   01 JAMA Oncology：高剂量ES-IMRT可显著降低NSCLC患者食管炎发生率 姑息性胸部放疗（RT）可以缓解晚期非小细胞肺癌（NSCLC）相关的局部症状，但食管炎是一种其常见的治疗相关不良事件。食管调强放疗（ES-IMRT）是否能在临床上减少患者食管症状尚不清楚。PARECTIVE研究是一项探索ES-IMRT与标准RT相比是否能在临床上减轻食管症状的多中心Ⅲ期随机临床研究。 研究纳入了90名Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，患者按1:1随机接受ES-IMRT或标准RT（20Gy/5次或30Gy/10次）并进行1年的随访。90名患者随机接受标准RT或ES-IMRT，患者中位年龄为72.0岁（IQR，65.6-80.3），其中50名为女性患者（56%）。   研究结果显示，36名（40%）患者接受了20Gy/5次的放疗方案，另外54名（60%）患者接受了30Gy/10次的放疗方案。标准RT组患者2周的食管癌评分量表（ECS）评分为50.5（95%CI 47.2-53.8）分，ES-IMRT组患者为54.3（95%CI 51.9-56.7，P=0.06）分。标准RT组患者RT相关食管炎发生率为24%（n=11），ES-IMRT组患者为2%（n=1，P=0.002）。在接受30Gy/10次放疗方案治疗的患者中，患者食管炎发生率减少尤其明显（30% vs. 0%，P=0.04）。两组患者总生存期（OS）无明显差异[8.6个月（95%CI 5.7-15.6）vs. 8.7个月（95%CI 5.1-10.2），P=0.62]。   该研究表明，ES-IMRT虽并未显著改善食管生活质量，但显著降低了症状性食管炎的发生率。接受30Gy放疗的患者中，食管炎发生率降低轻最为明显。说明采取处方剂量较高（30Gy）治疗，ES-IMRT可能获益最显著。 02 Journal for ImmunoTherapy of Cancer：LAG-3抑制剂+PD-L1抑制剂或是肿瘤免疫治疗的未来 LAG-3是一种免疫抑制受体，可抑制T细胞活性并促进调节性T细胞的抑制活性。近期，国际知名期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer在线发表了一篇Ieramilimab（LAG-3抑制剂）联合Spartalizumab（PD-L1抑制剂）治疗晚期/转移性实体瘤患者的Ⅰ期数据。研究人员对符合研究标准的晚期/转移性实体瘤患者给予不同剂量的Ieramilimab±Spartalizumab进行治疗，以评估患者最大耐受剂量（MTD）以及Ⅱ期研究的药物推荐剂量（RP2D）。   研究结果显示，研究共纳入了255例患者，其中134例患者接受Ieramilimab单药治疗，121例接受Ieramilimab与Spartalizumab联合治疗。98%的患者既往接受过抗肿瘤治疗，患者中位治疗线数为3。3周RP2D为Ieramilimab 400 mg联合Spartalizumab 300 mg；4周RP2D为Ieramilimab 800 mg联合Spartalizumab 400 mg，同时研究人预测即便将4周方案中Ieramilimab由800 mg调整为600 mg其LAG-3抑制效果不会有明显改变。   单药组与联合组患者治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为56%（75例）和69%（84例）。最常见的TRAE是疲劳、胃肠道和皮肤病，严重程度较轻。在单药组和联合组中，分别有7名患者至少出现了一次与治疗相关的严重不良事件。联合组患者中，分别有3例（2%）完全有效（CR），10例（8%）部分有效（PR）。有8名患者（6.6%）获得了6个月以上的疾病控制时间，而单用药组为6名（4.5%）。获得缓解的患者，普遍基线肿瘤组织中有更高水平的免疫基因表达，包括CD8和LAG3等。   该研究表明，Ieramilimab±Spartalizumab的治疗方案，患者耐受性良好、毒性相当，而联合治疗显示更好的抗肿瘤活性。 03 […]

2021年11月，贝安汀®正式获批上市，获批的适应症为转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。近期，贝达药业贝安汀®（贝伐珠单抗）的研究成果也在国际著名医学学术期刊《柳叶刀》子刊EClinicalMedicine获得发表。   现特邀贝安汀® III期临床研究的主要研究者，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授担任访谈嘉宾，解读这项研究背后的故事以及贝安汀®上市的意义。 王洁 教授 中国医学科学院肿瘤医院内科主任 主任医师，协和医大长聘教授，博士生导师 2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者 国家“杰出青年”基金获得者 教育部创新团队带头人 第七届中国青年女科学家奖获得者 入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长 CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员 中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 北京医学会肿瘤分会副主任委员 北京慢性病防治与健康教育研究会副会长     Q1：贝安汀® III 期注册临床研究近日在《柳叶刀》子刊EClinical Medicine发表，您作为研究PI，能否谈谈试验开展的历程和体会？ 王洁教授：贝安汀®是贝伐珠单抗的生物类似药，可结合和抑制血管内皮生长因子。实际上在很多年前，欧美国家就非常关注和大力开展贝伐单抗生物类似药的研发，因为这个药物的疗效较好，且从卫生经济学层面来说效价比也更高，因此，贝伐珠单抗的生物类似药一直都受到全球肿瘤界的热烈关注。   其实，在贝安汀®开展研究时，进口的同类药物已经应用到中国的临床实践中了。所以，在有高标准的基础上，就要求参与贝安汀®III期临床研究的每一位研究人员都必须具备“担当”精神。最终，一共有50家临床中心参与贝安汀®III期研究，并成功入组了500多例患者。   尽管，我们在研究过程中遇到了很多困难，但大家都齐心协力一一克服，始终坚持不断探索。记得起初在制定研究方案时，对于试验组和对照组在维持治疗阶段选择Avastin还是贝安汀®这一问题上曾经展开了热烈的讨论，并最终达成统一共识。目前回顾来看，这一设计也成为了研究的重要亮点。   在后续进行研究分享时，关于这一设计方案的初衷也获得了很多同行的关注，我想这主要源于研究人员对贝安汀®的信任和信心。当然，贝安汀®也确实不负众望，在研究中展示了良好的疗效和安全性，特别是在维持治疗阶段，试验组和对照组均将贝安汀®作为维持治疗选择，充分体现了贝安汀®良好的临床治疗价值和能力。   近期，贝安汀®的研究成果在国际著名医学学术期刊《柳叶刀》子刊EClinicalMedicine获得发表，作为研究者我感到非常高兴，也备受鼓舞。这说明在贝伐单抗生物类似药的领域中，我们也是有实力研发和开展临床研究的，最关键的是，贝安汀®的上市能够为我国肿瘤患者带来更多的治疗选择和机会。   Q2：从临床的角度，您如何看待贝安汀®的上市，对于贝达公司以及患者的意义？ 王洁教授：目前国内已经有多个贝伐珠单抗生物类似药问世，然而在同一家制药企业，既有EGFR-TKI，又有贝伐珠单抗生物类似药的还并不多见。   我们知道，对于EGFR 21-L858R突变的NSCLC患者，A+T联合治疗模式是存在显著临床获益的。因此，对贝达药业而言，贝安汀®和凯美纳®可以很好的配对组合，为需要联合治疗的肿瘤患者提供更多的选择。那么，我也期待着贝安汀®能尽快进入医保，能够为更多患者带来临床受益。   祝贺贝达药业在贝伐珠单抗生物类似药的研究领域取得成果，也期待贝安汀®可以尽快各地医保落地报销，为更多肿瘤患者带来生存获益，提高生活质量。   研究简介   贝安汀研究是一项随机、双盲、多中心、阳性药对照的III期临床研究，主要评估贝安汀联合紫杉醇+卡铂与贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂治疗晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）初治受试者的有效性和安全性。主要终点是比较两组治疗晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）受试者12周的客观缓解率（ORR 12w）。次要终点包括18周的客观缓解率（ORR 18w）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。探索性目的包括群体药代动力学（Pop PK）特征。 2017年8月23日至2019年5月8日，517名受试者被随机分为贝安汀组（n=257）和贝伐珠单抗组（n=260）。在全分析人群（FAS）中，截止到2019年8月1日，贝安汀组和贝伐珠单抗组的ORR 12w分别为48.6%和43.1%，两组IREC评估的ORR 12w比值（含分层因素）为1.14，其90%CI为0.96、1.32，在预先规定的等效边界内（0.75-1/0.75）。次要终点分析基于2020年10月31日的更新数据。贝安汀的中位DOR为5.7个月（95%CI 4.5-6.2），贝伐珠单抗的中位DOR为5.6个月（95%CI 4.3-6.4）。两组中位PFS（7.2个月vs. 8.1个月；P=0.9606）和OS（19.3个月vs. 16.3个月，P=0.0755）无显著差异。 […]