PD1联合化疗：给药方式不同，疗效迥异

PD-1联合化疗，已经在多种肿瘤中显示出了不俗的疗效，成为不少病友的新选择。

PD-1抗体联合化疗，已经成为没有驱动基因突变的、晚期非鳞非小细胞肺癌的首选治疗，获得美国FDA正式批准上市。相比于单纯的化疗，PD-1联合化疗的有效率更高（29%提高到55%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.9个月延长到13个月），具体详见：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！

此外，PD-1抗体联合化疗用于晚期胃癌、肠癌也取得了初步的疗效。PD-1抗体O药联合化疗用于胃癌的有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%；而PD-1抗体K药联合化疗用于胃癌，有效率60%，疾病控制率92%（详见：PD-1联合化疗:10人肿瘤完全消失（共38人）！）。而在一项30人参与的晚期肠癌临床试验中，PD-1抗体K药联合化疗，疾病控制率高达100%。

这一系列证据提示：化疗不仅可以和PD-1抑制剂联合使用，而且似乎可以发挥协同作用，让彼此的疗效提高，让患者的生存期延长。但是，到底化疗和PD-1抑制剂联合的最佳给药方式、给药剂量、时间间隔等问题，目前依然是颇多争议的。

近期，约翰霍普金斯大学的专家，以恶性程度极高的脑胶质母细胞瘤为模型，通过严谨而精致的体‍外试验，初步证实：肿瘤局部化疗，然后联合PD-1抗体；相比于静脉全身化疗，联合PD-1抗体，可以更大程度的提高PD-1抗体的有效率、延长生存期。

研究人员，将胶质母细胞瘤的小鼠分成两组，两组都接受PD-1抗体治疗，剂量相同。不同的是，一组接受全身化疗，使用腹部注射的方式给药，每周注射三次；另外一组接受的是局部化疗，将覆有药物的晶片放入脑中，让药物可以持续释放一周左右的时间。所用的化疗药，都是治疗脑胶质母细胞瘤有效的化疗药卡莫司汀或者替莫唑胺。

治疗一段时间以后，研究人员采集小鼠全身各大免疫器官以及肿瘤组织标本，进行深入的免疫学分析。他们发现了一个重大的结论：全身化疗组的小鼠，各大免疫器官以及肿瘤组织中的免疫细胞是减少的；而局部化疗组，肿瘤组织中的成熟的巨噬细胞、浸润的淋巴细胞都是增多的——也就是说，全身大剂量化疗可能会导致骨髓抑制，导致抗癌免疫细胞减少；而局部缓慢释放的化疗，可以让癌细胞温和死亡，释放抗原，吸引免疫细胞进入肿瘤病灶中，从而提高抗癌免疫。

生存分析，两组小鼠的100天时的存活率也很有差异，单独使用PD-1抗体组，40%存活；全身化疗联合PD-1抗体组，50%存活；而局部化疗联合PD-1抗体组，80%存活。

对于存活的小鼠，科学家又干了一个“丧心病狂”的试验：给这些小鼠的脑子里移植和原来一样的癌细胞。全身化疗联合PD-1抗体组，小鼠大面积死亡；而局部化疗联合PD-1抗体组，大部分小鼠的免疫系统保持了“记忆性”，对移植进来的和原来一样的癌细胞发动了猛烈的免疫攻击，较好地控制住了病情、继续存活。

此外，局部化疗联合PD-1抗体，先化疗还是先PD-1抗体，精细的研究发现，其实差别不大。看来，给药的方式和给药的部位，更重要。未来，在病人身上，是不是可以通过介入或者术中化疗等局部化疗的方式，进一步提高PD-1抑制剂的疗效，还是未知数；但这个想法，值得探索，值得期待！

参考文献：
Mathios D, Kim J E, Mangraviti A, et al. Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM[J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(370): 370ra180-370ra180.