胶质母细胞瘤

在今天的科普开始前，先给大家分享一个病例：     这张图片来自麻省总医院、哈佛医学院、丹娜·法伯癌症研究所等全球顶尖癌症研究机构联合开展的一项临床试验。在这张核磁的对比图中，左图中黄圈内的圆球就是患者脑内的胶质母细胞瘤病灶。   要知道，胶质母细胞瘤是所有癌症类型中恶性程度最高的一种。治疗手段少，并发症复杂，五年生存率仅有5.6%，在所有癌症中垫底。根据片子展现出的病情来看，这位患者的状态已经很糟糕了。   幸运的是，这位患者找到了全球最顶尖的癌症中心。研究人员在发现其脑内肿瘤存在EGFRvIII表达阳性后，推荐患者加入了一项名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法临床试验。 就在患者输注这种细胞免疫疗法的一天之内，奇迹就发生了！仅仅一天，患者的状态就有了很大的改善，而随后的核磁检查更是让所有人大跌眼镜：影像结果显示，患者的脑内肿瘤在CAR-T治疗1天内迅速消退，即右图中的黄圈。 过去从未有过哪种抗癌药物能在1天时间内就让如此严重的病灶迅速消失！3月14日，全球顶尖期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊载了这一临床研究的阶段性成果，立即在社交媒体中引起了轩然大波：无数医疗界人士都在用「让人难以置信」、「震惊」这样的形容词来感慨它的成果。 带来这场奇迹的主角，正是我们熟悉的细胞免疫治疗药物——CAR-T治疗。 饱受争议的「百万抗癌针」 真的要洗刷「冤屈」了？ 提起CAR-T治疗，不少读者可能真是「印象深刻」。 前一阵子，号称「一针百万，可以治愈癌症」的神奇疗法忽然爆火。随着舆论发酵，种种耸人听闻的消息在各类自媒体中开始刷屏。诸如“癌症彻底治愈”、“人类终于攻克癌症”屡见不鲜，甚至一些没有下限的自媒体开始鼓吹贫富差距问题，直接声称”穷人只能等死，用钱买命的时代到来”…… 结果大家兴奋半天，到头来发现这个药物就是大家熟知的CAR-T治疗，顿时有些无语：毫无疑问，CAR-T疗法确实是种非常好的癌症药物，但距离攻克癌症，它真的还有很长的路要走。 这其中最主要的原因是：目前FDA批准的6款CAR-T细胞疗法适应症均为治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。在肺癌、肝癌、乳腺癌等我们常见的实体瘤中，它的效果差强人意，并没有取得突破性的进展。 回顾它的研发历史，这是一个出现了很多年，最近十年来才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。简单来说，治疗步骤就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞； 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”，随身携带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动攻击的强力战士； 第三步 制造出这些“特种部队”以后，药厂们需要把它们进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞； 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 所有的这些步骤，都有一个显著特点：CAR-T治疗需要进行个性化定制。即使是同一靶点，因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同，不能照搬。不能流水线式制作生产，就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。这也是其价格达到百万的最主要原因。 但这一次，CAR-T治疗狠狠为自己挽回了面子。过去我们认为，实体瘤细胞具备高度异质性，即使接受CAR-T细胞治疗后，仍有一些癌细胞能够逃逸免疫系统监测。而刊载在《新英格兰医学杂志》中的INCIPIENT研究，算是彻底颠覆了我们的认知：CAR-T治疗也可以运用在实体瘤中，并且疗效比我们想象的更加惊艳！ 三位患者的临床信息 我们期待更多好消息？   回到这次公布的临床信息中，受限于CAR-T治疗的高度定制化，临床中CAR-T研究的入组人群一般较少。而靶向CARv3-TEAM-E的T细胞疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中进行的人体临床研究尚属首次，其纳入的患者数量仅有3人。 但就在这三人中，这项临床研究也取得了非常震撼的成绩：3名复发性胶质母细胞瘤患者在进行治疗后仅仅几天，脑内病灶就出现了明显的消退！其中1名患者的肿瘤近乎完全消失，且3名患者均未出现3级以上不良事件或剂量限制性毒性。   药物机制方面，临床研究的团队们开发了一套比较复杂的CAR-T疗法模式：他们将两种独立的癌症治疗策略结合起来——CAR-T细胞疗法和双特异性抗体，让靶向EGFRv3的CAR-T细胞表达并分泌靶向野生型EGFR的T细胞接合抗体分子（TEAM），开发出了一套对癌细胞「双重打击」的CAR-TEAM疗法。 2023年3月至7月共4个月中，共有3位复发性的胶质母细胞瘤患者参与该临床研究。值得一提的是，所有的患者均为接受过标准治疗，含放疗和替莫唑胺化疗等方式，在疾病复发后才入组参与这项临床试验的。 我们在前文中提到过，脑胶质母细胞瘤是所有癌症类型中恶性程度最高，同时治疗手段极为匮乏的一种癌症。对于这些患者们来说，他们基本已进入「无药可用」的绝望阶段了。   CARv3-TEAM-E疗法，为这些「无药可用」的患者们带来了怎样的帮助？ 【患者1：74岁，男性，接受标准放疗和替莫唑胺化疗复发后参与临床试验】   患者1即我们在文章开头分享的案例。这位患者加入临床后进行了两次CARv3-TEAM-E疗法的治疗，首次输注了10×106个CAR阳性的T细胞后的1天内即出现了肿瘤的迅速消退。第37天后，患者进行了第二次输注10×106个CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞。 无论是从影像学表现，还是研究者的临床分析中，这位患者的病情都有了巨大的好转。     【患者2：72岁，男性，接受过标准的放疗以及替莫唑胺化疗，还接受过肿瘤治疗电场疗法】   与患者1类似，患者2同样接受了单次10×106个CAR阳性的细胞注射。接受治疗后第2天，核磁显示病灶有了不小的改善，面积缩小18.5%；而CARv3-TEAM-E的疗效始终在持续，在第69天时，肿瘤的面积缩小了60.7%。直到治疗完成的150天后进行的评估中疗效依然在持续。     【患者3：57岁，女性，接受过放疗及替莫唑胺化疗】 患者3同样输注了10×106个CAR阳性的T细胞。进行治疗后的第5天，核磁显示这位患者的肿瘤几乎完全消退。三位患者在临床中都没有出现CAR-T治疗中常见的「细胞因子风暴」，但均出现了一过性的发热等症状。 尽管这是个样本量非常小的临床试验，同时在3位患者中也出现了疗效持续时间短，2位患者出现病情反复的情况，但难治性的脑胶质母细胞瘤如此快速、显著的消退，在我们的抗癌史上从未取得过的重要成绩！ 突破历史，迈入“治愈”的大门，我相信CAR-T这个充满希望的免疫治疗一定会随着越来越多的临床进展，为癌症患者带来更多的治疗获益，甚至冲破治愈的大门，为更多癌症患者带来希望！ […]

免疫治疗中最出名的当属PD-(L)1抑制剂。从黑色素瘤开始，PD-(L)1抑制剂让很多实体瘤的治疗出现了翻天覆地的变化。   但是，面对胶质母细胞瘤这样的“冷”肿瘤，单靠PD-(L)1抑制剂就不够了，还需要其它的免疫治疗方法。 几个月前，加拿大玛格丽特公主癌症中心使用溶瘤病毒DNX-2401联合PD-1抑制剂K药治疗了49位复发性胶质母细胞瘤患者，中位生存期达到了12.5个月，一年生存率52.7%[1]。 而且，研究中有3位患者获得了明显的长期获益，到数据截止时分别已存活45个月、48个月和60个月。还有一位中途退出研究，没有完成全部治疗周期的患者，在数据截止时已存活34个月。   胶质母细胞瘤是一种极难治疗的癌症。虽然大部分患者可以手术，但平均7个月就会复发，复发后的中位生存期只有6~8个月[2,3]。 而且作为一种突变负荷低、缺乏新抗原的“冷”肿瘤，PD-(L)1抑制剂对胶质母细胞瘤并没有很好的效果。但是另一类免疫疗法——溶瘤病毒，却能让“冷”肿瘤变热，与PD-(L)1抑制剂相互配合。 DNX-2401是一种用于治疗恶性神经胶质瘤的溶瘤病毒，以腺病毒为基础加以人工改造，使其只能在癌细胞中高效复制，而不影响正常细胞。在此前的研究中，DNX-2401单药就让20%的患者存活3年以上[4]。 而且研究中发现，DNX-2401除了直接通过溶瘤作用诱导癌细胞死亡外，还能促进免疫细胞浸润肿瘤，诱导免疫原性的癌细胞死亡。 那如果DNX-2401与PD-(L)1抑制剂联用，一边靠溶瘤病毒增加肿瘤的免疫原性，一边靠PD-(L)1抑制剂给免疫系统松绑，或许会能得到更好的效果。 溶瘤病毒与PD-1联手攻击癌细胞 本次研究共纳入48名复发性胶质母细胞瘤患者，中位年龄53岁，女性占41%，90%的患者都是IDH1野生型肿瘤。所有患者都在标准活检后接受了一剂DNX-2401治疗，并7天后开始接受K药治疗，为期2年。 在DNX-2401联合K药治疗后，48名患者中有2人完全缓解，3人部分缓解，客观缓解率10.4%，缓解中位持续9.4个月。另外，还有22人病情稳定，临床获益率56.2%。治疗一年后，全部48名患者的的中位总生存期为12.5个月，1年生存率52.7%。其中，获得缓解的患者生存期明显更长，死亡风险只有未获得缓解的患者的20%。 其中一位完全缓解患者的脑MRI影像变化 研究中，DNX-2401联合K药的治疗显示出明显的长期获益。到数据截止时，包括最初完全缓解的2名患者和部分缓解的1名患者仍持续缓解，分别已存活45个月、48个月和60个月。另外，还有一名患者在接受6剂K药后退出研究，目前已存活34个月。 安全性上，DNX-2401联合K药治疗最常见的不良反应是脑水肿、头痛和疲劳，大多较为轻微，严重脑水肿的发生率为16%，均可通过药物治疗，无需手术。另外，研究中还有6%的患者出现言语困难，6%的患者出现偏瘫。 目前，研究人员计划在更大规模的随机对照实验中测试这一疗法的有效性，并将其与复发性胶质母细胞瘤的其它疗法进行对比。 参考文献： [1]. Nassiri F, Patil V, Yefet L S, et al. Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-9. [2]. Stupp R, Mason W P, Van Den Bent M […]

他是癌症专家，也是癌症患者。面对难以战胜的肿瘤，他将自己当成了“小白鼠”，开始了一生中最重要，也可能是最后的一项研究。 来自澳大利亚Richard Scolyer教授是全球顶级黑色素瘤病理学家，现年57的他正值一个医生的黄金年龄，今年刚刚获得国际病理学会（IAP）澳大利亚分部颁发的杰出病理学家奖章。每年都有全球各地的2000多名疑难患者找他就诊。 在工作之外，Scolyer还是名铁人三项的业余选手。就在今年5月初的世界铁人三项综合运动锦标赛上，他还获得了男子55~59岁组的第13名。谁也不会想到到了月底，Scolyer教授就成了一种致命癌症的患者。 参加铁人三项综合运动锦标赛的Richard Scolyer 5月底，Scolyer教授同夫人一起前往欧洲旅行并参加学术会议。在波兰山区徒步游玩一天之后，第二天早上起床时，Scolyer突然感到有些头痛，最终还诱发了癫痫。当地的MRI扫描显示他的颞叶有一个明显的占位。 Scolyer教授赶紧终止行程返回澳大利亚，经活检确诊为胶质母细胞瘤。作为一名肿瘤专家，Scolyer教授很清楚这种癌症的预后：“最终，每个患者都会死于它，没有人被治愈，一般平均生存期只有6~9个月。” 作为一个普通人，Scolyer也难免恐惧：“我不想死……我还没准备好死。我还太年轻，不能死。我爱我的生活。我真的很爱。”但在同事、亲友的鼓励下，Scolyer很快振作起来，既然现有疗法治不好他的病，那就自己成为“小白鼠”，寻找新的疗法。 正在做放疗的Scolyer教授 其实，Scolyer对自己的病情可能早有预感。在活检时，他放弃了通常使用的立体定向穿刺，而特地选用了创伤较大的开颅手术。这样他可以获得更多的肿瘤组织样本，对自己身上的肿瘤做更为详尽的分析。 分析的结果有好有坏： ● 坏消息是他的肿瘤IDH基因突变阴性，EGFR扩增，PTNP 10缺失，几乎是胶质母细胞瘤里预后最差的那一类； ● 好消息是肿瘤里有丰富的CD4+和CD8+T细胞，或许可以试下免疫治疗。 作为黑色素瘤的专家，Scolyer教授和他的同事都对免疫治疗十分熟悉，他们很快制定好了治疗方案并开始治疗，采用的是三联免疫疗法新辅助治疗。开始免疫治疗后第12天，Scolyer接受了手术，神经外科专家B Shivalingam带领团队花费6个小时将他的肿瘤完整切除。 在对切下来的肿瘤再次做病理检查时，Scolyer教授的同事们发现了一个好消息：肿瘤中的免疫细胞进一步增多，激活程度也比之前大幅提高，细胞表面还结合着PD-1抑制剂。他们冒险选择的免疫治疗真的起效了。 Scolyer教授的病理结果 术后，Scolyer开始了积极的康复和锻炼，并不忘在社交媒体上分享自己的治疗过程。在面对镜头时，他始终保持淡定的微笑，哪怕刚做完手术仍身处ICU中时也是如此。身为运动达人的Scolyer也没有忘记之前的爱好，术后两周时他就开始了简单的健身，术后1个月恢复了定期锻炼。 目前，Scolyer教授已经重返工作岗位，主持召开了一次黑色素瘤疑难病例研讨会。同时，他也仍在继续接受免疫治疗和放疗，进一步巩固疗效。期待Scolyer教授能够亲自看到自己开创的疗法造福更多的癌症患者。  

「乔，如果说你能做任何一件事，你会做什么？」 「我说我会治愈癌症！没有人相信我们可以，但据我所知，我们已经终结了癌症！」   美当地时间7月25日，现任美国总统拜登在白宫发布会上语出惊人：“我们已经有效终结所知的癌症。”   这样的言论一时冲上热搜，引得所有媒体为之侧目。甚至于老外们开始在社交媒体中猜测：是否美国已掌握了一些更加前沿的抗癌技术尚未公布。   不管这番言论的目的为何，但确实能让我们想到这位耄耋老人一生都在与癌症进行的战斗。   美国现任总统的另一面：是癌症患者，同时也是癌症家属 美国现任总统拜登，可能是除特朗普以外美国历史上最具争议，也是最有传奇色彩的总统。 20多岁从政，三度竞选总统，他以从政47年的资深「政龄」成了美国历史上最年长的总统。 但命运之于他，并不是一帆风顺的。在他漫长的从政生涯中，他几乎一直与各种令人难以想象的痛苦、个人的失败，甚至生理与病痛做斗争。无论政治立场如何，种种坎坷经历确实值得让我们对这位老人肃然起敬。 今天我们要聊的，就是这位候选总统的坎坷经历和他另一重身份：癌症患者，同时也是癌症家属。 拜登的第一面身份：癌症患者   2022年7月，在一场关于环境和全球变暖的演讲中，拜登在讲话中公布了自己健康的重磅消息：他在演讲中提到自己家乡特拉华州有很多炼油厂，会放出很多污染物：“这就是为什么我和与我一起长大的其他人都患有癌症。” 消息一出，举国震惊。拜登的健康问题本就广受大家的质疑，再加上罹患癌症的消息，更是容易让媒体们浮想联翩。 甚至白宫新闻办公室都不得不赶快出来澄清，说拜登确实得过肿瘤，但属于“非黑色素瘤皮肤癌”，危险度不高，上任之前就已经手术切除了，应该没事儿。 所谓的“非黑色素瘤皮肤癌”，确实是一种低风险的癌症。美国每年都有超过300万人被确诊为皮肤癌，其中只有20万属于高风险的黑色素瘤，其余绝大多数都是拜登得过的非黑色素瘤皮肤癌。 顺带做一个小科普：美国人民对防晒的措施做的非常不到位，甚至「日光浴」也是常态，这也是诱发皮肤癌最大的致病因素。 拜登癌症患者的身份，不过是他与癌症打交道的冰山一角。事实上，在拜登参选美国总统前，他便已经是抗癌领域里最著名的一位“意见领袖”了。不管是在政坛中还是生活里，这位老人终其一生都在尽全力高举手中武器，奋力向病魔癌症发起冲锋。 可能只有了解他和癌症的“恩怨情仇”，才能真正感受到这位候选总统心里的那股执着。 拜登的第二面身份：平凡的“癌症家属”，不平凡的美国总统 2020年11月，就在美国媒体宣布拜登胜选的第二天，他做的第一件事便是前往特拉华州的家族墓地，给因癌症逝世的大儿子博·拜登扫墓。 媒体拍下了他满头白发，紧紧拥抱长孙的背影，让人甚是唏嘘。作为一位普通的癌症家属，拜登经历了儿子癌症治疗的全部过程，尽管做出了最大努力，但最终没能挽回儿子的生命；而作为一位出色的政治家，他始终没忘记抗癌的使命，召集世界专家向癌症发起挑战，要实现癌症的攻克与治愈。 这是拜登的平凡与伟大。时间回拨到20年前，意气风发的拜登当选了美国最年轻的联邦参议员。 这个时候的他，一定不会想到自己的一生都将与癌症纠缠。自己受到脑动脉瘤困扰不说，生命中最重要的3个男人全部死于胶质母细胞瘤： 他的“人生导师兼兄弟”泰德·肯尼迪，亦敌亦友的前共和党总统候选人约翰·麦凯恩，还有自己最爱的长子博·拜登，以及美国总统肯尼迪的胞弟，“最伟大”参议员爱德华·肯尼迪也因此疾病离世。 拜登与长子博·拜登 2013年，博·拜登，他最亲爱的儿子，在全美排名顶尖的安德森癌症中心被确诊为胶质母细胞瘤，经历了一系列的手术、放疗与化疗。 然而胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，两年后，2015年5月30日，博最终胶质母细胞瘤复发而离世。儿子的离世让拜登受到了严重的打击。尽管博逝世前的愿望是希望父亲继续参加总统竞选，但拜登仍旧放弃了2016年的总统大选。 值得一提的是，即便是美国副总统，美国癌症治疗的费用让拜登也不堪承受，在抗癌过程中准备卖房为儿子支付帐单。拜登在政治上最亲密的战友奥巴马阻止了他，说，美国不能让自己的副总统卖房救自己的儿子。并答应借给他钱。 2015年6月,在大儿子博的葬礼上，拜登决定不参与当年的总统竞选 正是有了这段与癌症抗争的经历，才有了拜登在担任美国副总统后，作为抗癌领域中最著名的一位“意见领袖”，领导了包括美国的“癌症登月计划”等一系列抗癌措施落地执行。 「抗癌登月计划」与拜登的坚持 2012年，全美顶尖的安德森癌症中心提出了一份“癌症登月计划”，旨在集中全美的医学科研力量，实现对癌症的攻克和治愈。 这份计划的由来最早要追溯到1970年代，美国在全球率先实现了载人登月，时任总统尼克松提出，要像攻克载人登月问题一样攻克癌症。1971年12月23日，尼克松签署了《国家癌症法案》，代表国家正式向癌症宣战。 然而，人们远远低估了攻克癌症的难度。从癌症治疗的现状看来，解决人体内部问题的健康难题，远远超过了人类飞向宇宙的难度。 2015年，在大儿子博去世后，拜登在白宫发表了一次著名的演讲。他提出：虽然攻克癌症是一件需要历经困难、长期坚持的任务，但就像人类最终还是能够登上月球一样，人类最终也会攻克癌症。 拜登的主张得到了他的亲密战友，时任总统奥巴马的支持。2016年1月，奥巴马宣布成立“癌症登月计划”特别工作小组，并签署总统备忘录。而这个小组的领导人正是著名的抗癌“意见领袖”拜登。 拜登和抗癌领域专家 随后，癌症登月计划领导小组进行了一系列工作。28位顶尖癌症研究者组成了“蓝丝带顾问委员会”，开始推动攻克癌症的实际方案开始执行。 工作委员会并没有成为一个空头部门，而是在实际上进行了非常多的工作，包括再次提出癌症精准治疗的概念；推动美国顶尖基因测序公司面向社会免费公布其基因数据库；发布了“癌症登月计划”十项建议等等，在美国社会引起了一阵热潮。 2016年6月，美国副总统拜登现身世界肿瘤顶级学术会议ASCO大会现场，鼓励学术界分享肿瘤领域的智慧和经验，共同对抗癌症病魔。“全世界都在关注着你们！你们的成功完全可以改变世界。我们比以往更需要科学家们的帮助！” 这对所有癌症科研人员来说，都是一场巨大的鼓舞。美国政治从未有过如此鲜明对抗癌研究的支持。 2016年ASCO年会现场 然而在2017年奥巴马卸任美国总统后，拜登提出他将继续领导“癌症登月计划”小组，为特朗普政府的抗癌政策提供建议。然而这一建议遭到了特朗普政府的无视，并没有把对抗癌研发的热情传承下来。 直到2020年11月拜登就任总统后，在他的主导下「癌症登月计划」重启。 2021年4月9日，成为美国总统的拜登在上任第80天后，提议启动一个新的科学实体，通过资助高风险的创新项目，加快医疗技术的发展，尤其专注于癌症及的研究突破。这一被称为 “高级健康研究计划局”的研发计划预算为65亿美元，目标是 “推动健康研究的变革性创新，并加快健康突破的应用和实施。”  而就在前不久，美联社发文称，美国总统拜登要求国会提供28亿美元支持他领导下重启的「癌症登月计划」。相信这些不断的支持，也是拜登有底气说出“癌症已经被攻克”的基础。 写在最后的话 拜登领导的“癌症登月计划”小组正在不懈努力，而我们的癌症研发如今也已进入了“新药井喷”的黄金年代：划时代的靶向药物，创造癌症免疫治疗时代的PD-1/PD-L1抑制剂，还有创新疗法ADC治疗等等……，种种革命性的药物实现了我们过去不敢想象的癌症治疗获益。 […]

说起紫杉醇各位癌友肯定不陌生，它是最常用的化疗药之一。而且，紫杉醇这个药的剂型十分丰富，除了最原始的紫杉醇注射液外，还有脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇胶束等副作用更小，疗效更好的类型。 最近，约翰霍普金斯大学又开发出一种新型的紫杉醇水凝胶，可以直接用来填充肿瘤切除后留下的空腔，起到局部化疗的效果[1]。水凝胶中还可以搭载上其它药物共同缓释。 在多形性胶质母细胞瘤（GBM）小鼠中，手术后使用搭载CD47抗体的紫杉醇水凝胶填充空腔，80天存活率可以达到100%，而仅手术的小鼠只能中位生存28.5天。 GBM的MRI图像 GBM是一种极具侵袭性的肿瘤，非常容易复发，患者死亡率很高。1990年，约翰霍普金斯大学曾开发过一种用于GBM局部化疗的植入物Gliadel（含有卡莫司汀生物可降解凝胶），这也被纳入了GBM的标准疗法。 但即使是当前GBM的标准治疗——手术+Gliadel局部化疗+放疗+替莫唑胺全身化疗，GBM的2年生存率也只有39%左右[2]，依然存在很大的提升空间。为此，约翰霍普金斯大学的研究人员又开始对用于GBM局部化疗的植入物进行升级。 研究人员首先想到的升级方向，当然就是近些年大火的免疫治疗。不过在脑中进行免疫治疗却跟其它位置的肿瘤大不相同，现有的免疫治疗药物放到大脑里都会水土不服，因为颅内的免疫环境跟别处不同，缺乏淋巴细胞而以巨噬细胞为主。 中枢神经系统中，T细胞少而巨噬细胞/小胶质细胞多 CD47是一个巨噬细胞的检查点分子，是个“别吃我”的信号，研究人员就选定了CD47抗体作为新的GBM植入凝胶的一种有效成分。 另外，研究人员还看上了一个经典化疗药紫杉醇。紫杉醇除了作为化疗药可以杀死癌细胞外，还能促进肿瘤中的巨噬细胞浸润，同时诱导肿瘤表达CD47[3]。它和CD47抗体搭配应该能起到1+1>2的效果。 在原位GBM小鼠中，单纯的手术大约可切除95%的肿瘤，切除率与人类患者类似。但这样的切除远不足以治愈GBM，肿瘤迅速复发，小鼠的中位生存期只是从22天延长到了28.5天，最终全部死于肿瘤复发。 而在手术后，向肿瘤切除后的空腔中填入紫杉醇水凝胶或CD47水凝胶，都可以显著降低肿瘤负荷，将中位生存期延长到63天和39天。当两种药物同时使用时，100%的小鼠均存活80天以上，且无一复发，可以认为得到了治愈。 手术后填充搭载CD47抗体的紫杉醇水凝胶，小鼠存活率100% 曾参与上一代GBM植入凝胶Gliadel研发的论文合著者Betty Tyler博士称，这一研究是她在约翰霍普金斯大学团队所见过的最令人印象深刻的结果之一：“我们通常不会在这种疾病的小鼠模型中看到100%的存活率。这种新的水凝胶组合有可能改变GBM患者的生存曲线，这非常令人兴奋。” 目前，研究人员计划在更多不同免疫原性的GBM动物模型中测试这一水凝胶的疗效，之后再进行临床试验。 参考文献： [1]. Wang F, Huang Q, Su H, et al. Self-assembling paclitaxel-mediated stimulation of tumor-associated macrophages for postoperative treatment of glioblastoma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(18): e2204621120. [2]. McGirt M J, Than K D, Weingart […]

在各种“土法抗癌”的方法中，饿死癌细胞一直是很有热度的一种。虽然咚咚经常强调充足的营养才是抗癌的保障，但通过限制特定营养素饿死癌细胞，在理论上也是存在可能性的。 最近，美国哥伦比亚大学医学中心就找到一种“饿死”胶质母细胞瘤的方法[1]。 通过限制半胱氨酸和甲硫氨酸，可以让胶质母细胞瘤对铁死亡十分敏感，再加上诱导铁死亡的化疗药RSL3，就可以抑制肿瘤生长，延长胶质母细胞瘤小鼠的生存时间。 需要注意的是，这一方法目前还没有进入临床。而且限制的两种氨基酸中，甲硫氨酸是人体必需氨基酸，半胱氨酸是半必需氨基酸，这种饮食限制存在一定的健康风险。 甲硫氨酸和半胱氨酸主要存在于肉蛋奶等动物性食物中，豆类中的含量也较高 胶质母细胞瘤是最常见的一种恶性原发脑肿瘤，侵袭性强，极易复发，治疗方式十分有限，目前中位生存期只有16个月左右[2]。 胶质母细胞瘤这么难治，跟一种抗氧化物质的关系很大，那就是谷胱甘肽。 谷胱甘肽是一种由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽，是人体中十分重要的一种抗氧化物质，具有防止脂质过氧化的作用。而细胞中氧化还原失衡，脂质过氧化积累，最终会导致细胞的铁死亡。 此前研究人员发现，胶质母细胞瘤对铁死亡十分敏感[3]，那能否从谷胱甘肽入手，进一步增加其对铁死亡的敏感性，让诱导铁死亡的化疗药对胶质母细胞瘤的效果更好？ 脂质过氧化导致铁死亡 研究人员选择了通过营养限制来减少体内的谷胱甘肽浓度。除了可以直接用来合成谷胱甘肽的半胱氨酸外，甲硫氨酸也可以通过转硫途径转化为半胱氨酸，补充谷胱甘肽，也需要一并限制。 为此，研究人员专门定制了缺乏甲硫氨酸和半胱氨酸的特制鼠粮，其中甲硫氨酸和半胱氨酸的含量分别为0.15%和0%，而正常鼠粮中的含量分别是0.43%和0.33%。 研究发现，缺乏甲硫氨酸和半胱氨酸的特制鼠粮确实延长了胶质母细胞瘤小鼠的生存期，相比正常鼠粮把小鼠接种肿瘤后的中位生存期从40天延长到了48天。 第二次试验中，研究人员又加入了诱导铁死亡的化疗药RSL3，这次试验中： ● 吃正常鼠粮，不接受治疗的小鼠，中位生存56天； ● 吃正常鼠粮，接受RSL3治疗的小鼠，中位生存64天； ● 吃特制鼠粮，不接受治疗的小鼠，中位生存65天； ● 吃特制鼠粮，接受RSL3治疗的小鼠，中位生存112天。 限制甲硫氨酸和半胱氨酸，再加上RSL3的治疗，几乎让小鼠生存期翻倍！ RSL3联合甲硫氨酸和半胱氨酸限制，让胶质母细胞瘤小鼠生存期翻倍 进一步研究显示，限制甲硫氨酸和半胱氨酸后，小鼠肿瘤中谷胱甘肽代谢、牛磺酸代谢、精氨酸代谢等多个代谢途径出现明显变化，脂质过氧化水平升高，铁死亡标志物上调。甲硫氨酸和半胱氨酸的限制确实如预期的那样增加了肿瘤对铁死亡的敏感性。 不过研究也发现，限制甲硫氨酸和半胱氨酸同时也使得与抗原呈递和淋巴细胞活化相关的蛋白质下调，具有免疫抑制作用，有可能会影响免疫治疗。 另外，研究中的小鼠虽然对缺乏甲硫氨酸和半胱氨酸的饮食耐受良好，没有出现明显的不良反应，但相比吃正常鼠粮的小鼠还是出现了明显的体重降低。 目前研究人员计划在可手术的胶质母细胞瘤中开展一项研究，探究甲硫氨酸和半胱氨酸限制在人类患者中对肿瘤的影响。 参考文献： [1]. Upadhyayula P S, Higgins D M, Mela A, et al. Dietary restriction of cysteine and methionine sensitizes gliomas to ferroptosis and induces alterations in energetic metabolism[J]. Nature Communications, 2023, […]

肿瘤长到脑子里是什么体验？复发率接近100%，5年生存率不足5%，这就是一种脑肿瘤——胶质母细胞瘤患者的生存现状。而且，自2005年来，400多项临床试验，3.2万余名患者的数据，只换来了一项胶质母细胞瘤的新疗法——用于初治患者的电场治疗。而复发患者的治疗方法已经27年没有更新了。 但最近，一种全新的免疫疗法——DCVax-L有望打破这一尘封近30年的记录。 在最新的III期临床研究中，DCVax-L联合替莫唑胺将新发胶质母细胞瘤患者的5年生存率从5.7%提高到了13.0%，生存期翻了一倍多；复发胶质母细胞瘤的中位总生存期也从7.8个月延长到13.2个月，死亡风险降低了42%[1]。 DCVax-L是一种以DC细胞为基础的免疫疗法。一说免疫治疗，很多人首先想到的恐怕就是PD-1。确实，K药、O药等PD-1抑制剂给肿瘤的免疫治疗打响了名头，但在胶质母细胞瘤这却纷纷碰了壁。 这是因为，对PD-1敏感的肿瘤，像黑色素瘤、非小细胞肺癌等等，都是新抗原比较丰富的“热”肿瘤，免疫细胞认出癌细胞毫无困难，只是被肿瘤微环境抑制了，没法完成对癌细胞的杀伤。这种情况下，一针PD-1下去，解除了免疫抑制微环境，免疫系统就能完成对癌细胞的杀伤。 而胶质母细胞瘤是一种突变负荷低，新抗原缺乏，免疫浸润很少的“冷”肿瘤。由于新抗原缺乏，免疫细胞很难认出癌细胞，就算用了PD-1也依然认不出来。这种情况下，就需要肿瘤疫苗来帮助免疫细胞识别癌细胞了。 2018年，美国和德国的两组科学家分别使用肿瘤个性化疫苗大幅延长了胶质母细胞瘤患者的生存期[2,3]。只是，这种方法要针对每一位患者去分析他肿瘤中的突变，找出可供免疫细胞识别的抗原，成本很高，注定难以大规模推广。 而DCVax-L技术就简单的多，只需要从患者的血液中分离培养出患者自身的DC细胞，让DC细胞自己去处理患者的肿瘤组织，提呈出其中的抗原，最后再将这些加载了肿瘤抗原的DC细胞输回体内就能激活T细胞等免疫细胞去杀死癌细胞了。 DCVax-L的治疗过程 本次试验一共招募了331名新发的胶质母细胞瘤患者，中位年龄56岁，男性占61%。在手术和标准的放化疗后，232名患者被分配接受DCVax-L治疗，99名患者接受当前的标准治疗。肿瘤复发后，标准治疗的99名患者中有64人交叉接受DCVax-L治疗。 在初始治疗中，DCVax-L组患者中位总生存期19.3个月，而对照组为16.5个月。相比于标准治疗，DCVax-L降低了20%的患者死亡风险。而且，DCVax-L长期疗效的优势更为显著，5年存活率达到了13.0%，而标准治疗组只有5.7%。 初治患者的生存曲线 在初始接受标准治疗后复发的患者中，64位交叉接受DCVax-L治疗的患者中位总生存期13.2个月，而对照组为7.8个月。在复发患者中，DCVax-L相比标准治疗，降低了42%的死亡风险。 复发患者的生存曲线 论文作者Keyoumars Ashkan教授表示：“我很乐观，我们可以在此基础上继续前进，研究DCVax-L与其它新兴胶质母细胞瘤疗法的结合。接下来我们还会采用同样的技术开发其它脑肿瘤的治疗方法。” 参考文献： [1]. Liau L M, Ashkan K, Brem S, et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial[J]. […]

一文总结～ 说起贝伐珠单抗相信很多临床医生并不陌生，在临床上它常与许多化疗药物一起应用，是多种抗癌药物的「黄金搭档」。目前，有许多癌症正受益于贝伐珠单抗的治疗，今天肿瘤君就来为大家介绍一下贝伐珠单抗的临床适应症及具体用法用量，一起来看看吧~ 一、国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 1、转移性结直肠癌（mCRC） 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗； 用法用量：联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次（5 mg/kg/q2w）或7.5mg/kg体重，每3周给药一次（7.5mg/kg/q3w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 2、非小细胞肺癌（NSCLC） 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗； 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15 mg/kg/q3w）； 备注：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 3、复发性胶质母细胞瘤（rGBM） 用法用量：贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重，每两周给药一次（10mg/kg/q2w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 4、肝细胞癌一线治疗 用法用量：与阿替利珠单抗联合使用1200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg，q3w；使用信迪利单抗200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 二、国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 5、难治性、复发性或转移性宫颈癌 用法用量：与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用，推荐剂量为15 mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 6、复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌： 用法用量：初次手术切除后的III/IV期疾病：贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg，每3周1次（15mg/kg/q3w），与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多6周期，随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w； 本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展，以先发生者为准； 三、除上述说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 7.转移性肾癌 联合α-干扰素，或PD-1单抗用于转移性肾癌； 用法用量：治疗双周方案：10mg/kg；3周方案：7.5mg/kg。 8.晚期转移性乳腺癌 联合紫杉醇或者卡培他滨用于转移性乳腺癌治疗； 用法用量：双周方案：10mg/kg；3周方案：15mg/kg。 9.放射性脑损伤 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为5mg/kg，每2周1次（5mg/kg/q2w），共4个疗程；或贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注1次，每3周1次，根据病情使用2～4个疗程。 不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶，有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。 10.胸腔积液、腹腔积液 在全身系统化疗的基础上加用贝伐珠单抗胸腔/腹腔灌注，可显著提高控制率 用法用量：推荐剂量为300mg固定剂量，每2周1次。 四、特殊剂量说明 儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有18岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道，本药未批准用于18岁以下人群； 老年人：在老年（65岁及以上）人中应用时不需要进行剂量调整。 五、贝伐珠单抗的常见不良反应管理 （一）高血压 1.在用药前，监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者，开始贝伐珠单抗治疗前，应将血压控制在150/100mmHg以下；而对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等），可能需要更严格的控制血压水平。 2.用药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止后，仍然应该规律性的监测血压。 3.处理方式：如果出现了高血压，则根据不同情况采取常规降压药物处理；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于160mmHg，舒张压高于100mmHg），应暂停抗血管生成药物，并给予降压治疗，直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时，方可恢复抗肿瘤血管生成药物；若患者的高血压经治疗1个月，仍然未控制好或者发生高血压危象，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。 具体到降压药物的选择上，除了维拉帕米、地尔硫卓、CYP3A4抑制剂是禁忌外，其他药物都可以常规使用。 （二）尿蛋白 1.在开始贝伐珠单抗治疗之前，尿常规检测； 2.尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 […]

肿瘤的免疫治疗在这些年里十分热门，无论是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂，还是“120万一针”的CAR-T疗法，都赚足了人们的眼球。而另一类免疫治疗——溶瘤病毒，相比之下就有些落寞了。 不过，治疗脑肿瘤似乎还就得靠这个备受冷落的溶瘤病毒，因为胶质瘤的脑肿瘤通常TMB较低，PD-1效果不好，CAR-T在实体瘤中有有些水土不服。目前，日本就有一种已经获批的治疗胶质母细胞瘤的溶瘤病毒——G47Δ。 不久前，G47Δ的II期临床试验最终结果公布：19名接受治疗的残留或复发性胶质母细胞瘤患者，1年生存率84.2%，中位总生存期20.2个月，中位无进展生存期4.7个月[1]。相比历史数据中同类患者5.0个月的中位总生存期和1.8个月的中位无进展生存期提升巨大[2]。 胶质母细胞瘤可以说是最难治、最致命的实体瘤之一，中位生存期20.9个月，5年生存率只有5%左右[3]。目前，胶质母细胞瘤的标准疗法是替莫唑胺+放疗+电场治疗，电场治疗的加入虽然大幅改善了胶质瘤患者的生存期，但肿瘤最终还是容易复发。 近年来肿瘤的免疫治疗快速发展，PD-1抑制剂攻克了一个又一个实体瘤，CAR-T则“垄断”了血液肿瘤的免疫治疗，但说回来，其实人类历史上第一种免疫治疗药物是病原体。早在1891年，William Coley医生就尝试使用链球菌等病原体制作的Coley毒素治疗癌症，并治愈了一部分患者。 当时阻止Coley毒素广泛应用的主要就是安全问题。但现在，随着基因工程技术的发展，我们可以改造病原体，让其变得安全。这就让溶瘤病毒等使用病原体的癌症疗法迎来了第二春，尤其是在胶质母细胞瘤等常规方法疗效不佳的肿瘤中。 G47Δ就是一种经过改造的第三代溶瘤1型单纯疱疹病毒，在前代溶瘤病毒G207的基础上删除了α47基因，相比G207具有更强的肿瘤特异性复制能力和细胞病变效应，能更有效地杀灭癌细胞，同时也更安全，但疗效最终还得看临床试验。 G47Δ中的基因改造，使其仅可在癌细胞中增殖，并增强免疫刺激作用 由于G47Δ溶瘤病毒的治疗需要通过手术像瘤类注射病毒，而日本法律禁止在试验中对患者实施假手术，研究没有设置对照组，只进行了单臂研究。 研究共纳入了19名残留或复发性胶质母细胞瘤患者。在MRI引导下，研究人员通过立体定向注射将G47Δ溶瘤病毒注射到了他们颅内的肿瘤之中。研究中，有12名患者接受了全部6次注射，另外7人分别因疾病进展（3人）、症状加重（2人）、术后感染（1人）和目标病灶缩小至<25px（1人）终止治疗。 G47Δ治疗后1年时，19位患者中有16人仍存活，1年生存率达到了84.2%。后续随访显示，这些患者的中位总生存期和中位无进展生存期分别达到了20.2个月和4.7个月。如果从最初诊断时开始计算，他们的中位总生存期更是达到了28.8个月。 另外，虽然研究中的19名患者只有1人获得部分缓解，另外18人的最佳疗效都只是病情稳定，但截止论文交稿时有3名患者在最后一次G47Δ注射后维持病情稳定超过3年。或许在他们体内，病毒、免疫系统和癌细胞达成了一个微秒的平衡。 G47Δ治疗后的生存曲线 安全性上，研究中与G47Δ相关的不良反应主要是发热、呕吐、恶性、淋巴细胞减少和白细胞减少。有5名患者发生了G47Δ相关的3级或以上淋巴细胞减少，但均自行缓解。 为了避免治疗用的溶瘤病毒脱离控制，感染正常组织，研究中也对患者血液、尿液和唾液进行了病毒DNA检测。但仅有4例注射G47Δ当天的血液样本呈现阳性，其余样本均为阴性。 目前G47Δ已经在日本获批用于胶质母细胞瘤的治疗。在前列腺癌、胃癌、肝细胞癌、舌癌、食道癌、乳腺癌、神经母细胞瘤和恶性外周神经鞘瘤中，G47Δ也被证明有治疗效果，仍在研究之中。研究人员也表示将尽快推动G47Δ用于其它实体瘤的治疗。 参考文献： [1]. Todo T, Ito H, Ino Y, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47∆ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-10. [2]. Ballman K V, Buckner J C, Brown P D, […]

手术这事，癌症患者应该不陌生。当然，对大部分患者来说，手术就是睡一觉的事，等麻药过了，一觉醒来，手术就做好了。而在手术之中，患者最怕的恐怕就是突然清醒了。 不过在神经外科中，就是有这么一类手术，要在开颅之后把患者唤醒，让患者来配合进行手术。想想这个场景，脑袋已经被打开了，人还是清醒的，确实有点恐怖。其实，由于大脑没有痛觉，再加上镇痛药和局麻药的作用，清醒手术期间患者也是不会感到疼痛的。 清醒手术的益处也十分明显。近期就有一项研究显示，通过清醒开颅手术切除胶质母细胞瘤，患者术后的总生存期和无进展生存期分别比全程沉睡的手术方法长了3.0个月和2.7个月，出现的神经功能缺损也更少[1]。 神经外科可以说是当今外科最难的领域之一了，毕竟大脑中一个个沟回掌管着全身各处的感觉和运动，每个人的功能区分布还存在差异，医生只能依靠自己的经验来避开重要的功能区。这也导致在脑肿瘤切除这类手术中，医生总要面对“多切一点病人瘫痪，少切一点没切干净”的矛盾。 而清醒手术这项技术正是为此而生。医生在术中唤醒患者，让患者按照医生的指令去做一些动作，或者刺激不同的脑区让患者描述感觉，以此来确定患者大脑中功能区的分布。这样医生在做手术时就可以明确知道哪里可以切，哪里要尽量保留了。 光是便于医生操作当然是不够的，这样的好处能否反映到患者的预后上呢？研究人员对536名原发性语言区胶质母细胞瘤患者在肿瘤切除术后的预后进行了分析。 这些患者中，有134人接受了清醒手术，402人接受了全程沉睡的手术（以下简称沉睡手术）。清醒手术和沉睡手术组的患者，中位年龄分别为57.5岁和61.1岁，女性各占1/3左右，其余各项指标也较为相似。 结果显示：清醒手术确实能减少术后神经功能的缺损。术后3个月和6个月时，清醒手术组患者分别有22%和26%出现了神经功能缺损，而沉睡手术组分别为33%和41%。 而由于清醒手术中医生能精准确定功能区范围，可以更为方向大胆的切除肿瘤，清醒组患者的肿瘤也切的更干净。平均来说，清醒组患者肿瘤切除了95.4%，残留肿瘤体积平均1.9mL，而沉睡组患者平均肿瘤切除了86.3%，残余5.9mL。 更彻底的肿瘤切除也使得清醒组患者活得更久，更难复发。清醒组患者中位无进展生存期9.0个月，中位总生存期17.0个月，而沉睡组患者中位无进展生存期只有7.3个月，中位总生存期只有14.0个月。 清醒手术组患者总生存期（左）和无进展生存期（右）均长于沉睡手术组患者 清醒手术确实改善了患者的生存期和无进展生存期。对此，慕尼黑工业大学的圣经外科医生SandroM Krieg甚至评论道：“清醒手术相关设备应该成为神经外科医生必备的设备。”[2] 参考文献： [1]. Gerritsen J K W,Zwarthoed R H, Kilgallon J L, et al. Effect of awake craniotomy in glioblastomain eloquent areas (GLIOMAP): a propensity score-matched analysis of aninternational, multicentre, cohort study[J]. The Lancet Oncology, 2022. [2]. Krieg S M. Awakecraniotomy as a […]

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，通过特异性靶向结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF与其受体结合，抑制了肿瘤的血管形成，减少了肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应，从而抑制肿瘤细胞生长。贝伐珠单抗于2004年获美国食品药品监督管理局批准上市，并于2010年获准进入中国市场。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗目前已经被应用于多种恶性肿瘤的治疗。 1、适用疾病   国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 除上述六大说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 2、用法用量 3、不良反应及处理方法 4、毒理研究 5、药物相互作用 与舒尼替尼联用可能会发生微血管溶血性贫血的风险。 6、常见问题 （1）关于贝伐珠单抗用药期间出现高血压问题处理。 高血压是贝伐珠单抗用药期间最常见的不良反应，在用药期间可以参照以下管理流程处理（图1）。如果血压>160/100mmHg，应暂停贝伐珠单抗使用，建议进行药物干预，按下列管理步骤进行干预治疗（图2），每增加一种药物需至少2周后应重新测量血压进行评估。（注意：维拉帕米、地尔硫卓等CYP3A4抑制剂可能与贝伐珠单抗产生药物相互作用，影响疗效，不建议使用。） 图1 贝伐珠单抗治疗期间的血压(mmHg)管理流程（图源 参考文献[1]） 图2 初次服用降压药患者的治疗步骤（图源参考文献[1]） （2）关于贝伐珠单抗是否可以用于癌症维持治疗的问题。 临床研究显示，贝伐珠单抗单药或联合其他化疗药物维持治疗可以有效改善晚期非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、转移性结直肠癌、晚期乳腺癌等的PFS和OS，建议临床医生充分权衡患者的临床获益、不良反应、生活质量及经济情况，根据个体化原则及时调整治疗方案。 （3）关于贝伐珠单抗用药期间施行小手术的安全问题。 国外研究显示，在贝伐珠单抗用药期间，如果需要施行小手术（包括中央静脉置管/导管移除、胸腔引流、口腔手术、活检等），术前可能需要16-17天的停药过渡，术后如果继续贝伐珠单抗治疗，则需要9-14天的手术恢复期。 参考文献： [1] 唐欣颖, 匡泽民. 接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》:2019英国专家建议解读. 中国合理用药探索, 2020; 1: 11-15.

读者朋友们，又是一周的肿瘤新闻时间！这周肿瘤资讯又有什么值得关注的呢？首先来看乳腺癌方面，其首个CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌获批上市；一线宫颈癌也迎来新的免疫联合方案……速来和小编一起围观吧！ 1 NMPA受理FcγRIIB单抗BI-1206临床申报 2021年10月8日，NMPA受理凯信远达（CASI Pharmaceuticals）从BioInvent International AB引进的FcγRIIB单抗BI-1206临床申报。 BI-1206通过阻断FcγRIIB (CD32B)蛋白有望能恢复并提高利妥昔单抗或其它CD20单抗在治疗某些非霍奇金淋巴瘤疾病的活性。2019年1月，该药被FDA授予治疗套细胞淋巴瘤的孤儿药资格。 2 NMPA批准ALK-1单抗GT90001C临床试验，治疗晚期肝细胞癌患者 2021年10月9日，CDE官网显示，开拓药业的ALK-1单抗GT90001C获批临床，联合纳武利尤单抗用于未经系统性治疗的晚期肝细胞癌患者。 RLY-4008是一种高度选择性的、不可逆的、口服的FGFR2小分子抑制剂，目前在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估，该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行，无论之前是否接受过FGFR抑制剂治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估初始安全性和耐受性。 截止到2021年9月9日，纳入的49例患者中有48例原发性FGFR2改变，其中大多数为FGFR2融合胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种治疗，疾病负担高，一些患者基线时ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受不同的每日1次(QD)或每日2次(BID)剂量，范围从20mg/d至70mg/d和20 mg/d至100 mg/d。 研究结果显示，在所有QD剂量中，只有16%的患者(均为1级或2级)经历了高磷血症，这一不良反应在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。这些数据表明，在检测的剂量水平上，RLY-4008几乎或没有FGFR1抑制。此外，在RLY-4008治疗组中，几乎或没有观察到腹泻，这表明迄今为止，在不同剂量水平的治疗患者中，FGFR4抑制作用很小或没有。总之，中期数据表明RLY-4008在人类中是一种高度选择性的FGFR2抑制剂。迄今为止，尚未达到最大耐受剂量，QD剂量探索正在进行中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。 RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者获得部分缓解，肿瘤缩小56%至83%。在70%的获得性耐药突变(N=10)患者中，显示出肿瘤缩小和循环肿瘤DNA (ctDNA)完全清除，这表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。在FGFR2融合阳性的胆管癌以外观察到早期活性迹象：8例可评估的FGFR激活突变患者中有6例肿瘤减少(1例确诊PR，1例未确诊PR，4例SD)；3例FGFR扩增患者中有3例肿瘤减少(均为SD)。 3 FDA授予Alpha DaRT 突破性设备指定，用于治疗复发性胶质母细胞瘤 2021年10月10日，Alpha Tau Medical公司称，美国食品和药物管理局（FDA）已授予α射线癌症疗法Alpha DaRT（扩散性α射线疗法）突破性设备称号，用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者。 4 NMPA将环磷酰胺胶囊拟纳入优先审评，治疗多个癌肿 2021年10 月 13 日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）显示，恒瑞医药环磷酰胺胶囊拟纳入优先审评，拟定适应症包括恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌等多个瘤种。 环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）是临床上常用的细胞毒药物之一，其抗癌谱广，对白血病和实体瘤都有效，且能作为免疫抑制剂，用于治疗各种自身免疫性疾病。 5 NMPA批准EGFR/HER3双抗两项临床试验 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，百利药业申报的1类新药SI-B001双特异性抗体注射液获得两项临床试验默示许可，拟开发用于：1）联合FOLFOX/FOLFIRI或伊立替康或氟尿嘧啶治疗不可切除性或转移性RAS野生型BRAF野生型MSS/pMMR结直肠癌；2）联合甲磺酸奥希替尼片治疗有EGFR突变的对第三代EGFR TKI不敏感或对第三代EGFR TKI敏感但治疗后耐药或进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 6 FDA批准帕博利珠单抗+化疗±贝伐单抗，一线治疗宫颈癌 2021年10月13日，FDA 已批准帕博利珠单抗(Keytruda，k药) 与化疗联合，无论是否联合贝伐单抗 (Avastin)，还是其肿瘤 PD-L1 联合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高的表达，用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。 早在2018 年 6 月，FDA […]

文章来源：环宇达康国际医讯   NK细胞是人体抵抗感染，癌症和自身免疫性疾病的第一道防线。NK细胞通过将有毒物质穿孔素和颗粒酶释放到癌细胞导致癌细胞的死亡。与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强，更快，更有效。因为它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。 而对于癌症患者来说，一方面，肿瘤的生长阻碍了NK细胞在骨髓内的分化、成熟；另一方面，因为癌细胞的侵害，身体中残存的NK细胞战斗力极弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。因此，研究人员一直在尝试让NK细胞更好的发挥抗癌效果的新疗法。   近期，美国MD安德森的研究人员取得了重大的突破。 攻克致命脑瘤！新型的NK细胞可以消除胶质母细胞瘤的“种子” 胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的一种脑瘤，也是当之无愧的最致命的癌症之一，最主要的原因之一就是目前的治疗都只能短时间内有效，胶质母细胞瘤存在一群具有抗药性的胶质母细胞瘤干细胞 (GSC)，导致复发几率高达接近100%！因此，开发能够有效靶向 GSC 的新疗法是必要的。 全球知名的癌症中心美国MD 安德森癌症中心的临床前研究发现了有望清除胶质母细胞瘤干细胞 (GSC)的新方法。 研究人员发现，虽然NK细胞可以杀伤胶质母细胞瘤干细胞 (GSC)，但是这些狡猾的癌症“种子”会释放一种称为 TFG-β 的信号蛋白来逃避免疫系统攻击，一旦这个蛋白和NK细胞上的受体结合时，就会让NK细胞失去攻击GSC的活性。 当研究人员删除 NK 细胞中的 TFG-β 受体，使NK细胞不再与TFG-β结合时，会重新激活对对GSC的杀伤能力。 “人们一直想通过免疫疗法改善胶质母细胞瘤患者的预后，但迄今为止取得的成功有限，现在我们能够通过基因工程将 NK 细胞改造，克服大脑中的免疫抑制环境，消除肿瘤再生的 GSC，并且对正常的脑细胞没有影响。我们对这些早期结果感到鼓舞，并希望应用类似的策略来探索其他实体瘤类型的 NK 细胞疗法。”MD安德森的细胞免疫学专家Katy Rezvani博士说。 关于NK细胞疗法 Katy Rezvani博士说，NK细胞是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法。 第一，NK细胞不需要抗原呈递，起效更快速。T细胞和NK细胞都能识别并杀死癌细胞，但它们以非常不同的方式进行。 T细胞需要将其靶细胞的一些部分“呈现”给其他免疫细胞，以将它们识别为外来细胞，并使T细胞聚集成攻击模式。 而NK细胞识别癌细胞变化的模式，是免疫系统的第一道防线。情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。现在已经知道NK细胞通过暴露于称为细胞因子的免疫系统物质而被激活时效果更好。 因此，NK细胞在体内起效更快速。 第二,NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。由于不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。这种广泛的活性意味着，与T细胞不同，NK细胞不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用， NK细胞可以发挥更更广谱的抗癌功效。NK细胞不仅适合作为基因编辑的工程细胞疗法，也适合单独扩增回输。 第三，没有严重的副作用。目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原（HLA）复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病。  相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用，也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。 基于这些发现，研究人员正在筹备人体临床试验，评估这种实验方法作为胶质母细胞瘤的一种新型治疗方法是否可行，我们期待NK细胞疗法能在实体瘤领域带来更多的突破！ 目前，中国和美国NK细胞尚未批准进入临床使用，但都在积极开展NK细胞治疗实体瘤的临床试验。在血液系统恶性肿瘤的临床试验以及包括黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，成神经细胞瘤，肾细胞癌，结直肠癌和肝细胞癌在内的实体瘤试验中已被广泛用作免疫疗法。大家可以咨询全球肿瘤医生网最新的研究进展（4006667998）。 我们期待NK细胞疗法能在临床中取得更多积极的临床试验数据，早日进入临床应用。 参考资料： https://www.mdanderson.org/newsroom/engineered-nk-cells-can-eliminate-glioblastoma-stem-cells.h00-159461634.html  

文章来源：美中嘉和肿瘤防治 除了治疗方案本身外，化疗期间的种种其他变量，对最终的化疗效果也有着举足轻重的作用。前段时间，一项“早晨化疗可增加6个月生存时间”的文献就很好的证实了这一点。 该研究纳入了2010年1月1日至2018年12月31日期间，在华盛顿大学医学院治疗的166例新发胶质母细胞瘤患者，平均年龄在60岁左右。这些患者都经历过手术治疗，然后进行替莫唑胺化疗联合放疗。在放化疗方案完成后，患者继续服用替莫唑胺维持治疗。研究人员依据化疗的时间不同，将他们分为了早晨组（AM）与夜晚组（PM）。 之后，研究人员对这些患者进行多年随访（中位随访时间5.07年），结果显示[1]：所有患者的平均总生存期为15个月。其中早晨组的患者平均总生存期为17个月，而夜晚组的患者平均总生存期为13.5月，两组生存期相差3.5个月。 图1A 整体患者OS曲线；图1B 整体患者早晨和晚上OS对比曲线 另外，在56名MGMT基因甲基化胶质母细胞瘤患者中发现，早晨服用药物的患者平均总生存期约为25个月，晚上服用药物的患者平均总生存期约为19个月，也就是说，早晨进行化疗的患者比晚上进行化疗的患者，总生存期多了足足6个月。 图2A MGMT甲基化患者早晨和晚上化疗生存曲线对比 图2B MGMT非甲基化患者早晨和晚上化疗生存曲线对比 从这项研究我们可以看到，一个小小用药时间的转变，就能将药物的疗效显著提升，切实影响患者的总生存期。 那么，与之类似的，还有哪些转变能够影响最终的化疗效果，延长生存期呢？下面我们来说四个，靠患者自身改变就能从中获益的方面：饮食、运动、对副反应的应对，以及服药依从性。  营养到位，疗效才能到位 化疗会让患者出现食欲不振、无法正常进食，造成营养不良，而这又会直接影响治疗效果，增加并发症发生率，降低生存质量，甚至影响预后[2]。所以，化疗期间的饮食营养需要尤其重视！ 化疗前 以高热量、高蛋白质、高维生素、低脂肪为原则进行日常营养的补充，为即将进行的化疗做好营养储备。 高热量、高蛋白质食物包括：鱼类、禽类、肉类、鸡蛋、豆制品、坚果类、牛奶及奶制品等； 高维生素食物包括：各种水果和蔬菜，每天搭配不同颜色、不同种类的食物，以保证摄入种类的丰富，获取均衡的营养； 低脂肪：也就是避免食用肥肉、油炸食品，减少大豆油、花生油的使用，改用橄榄油、亚麻籽油、山茶油等植物油进行烹饪，从而减少饱和脂肪酸的摄入。 化疗期间 化疗当天，提前早餐、推后晚餐的进餐时间，并尽可能保持日常饮食摄入量，推荐食用口味清淡、口感细腻、容易消化的流质/半流质食物，如各种粥品（小米粥、红豆粥、肉末粥、鱼片粥等）、紫菜汤、杂面汤、果泥、豆浆、豆腐脑、蔬菜汤等。 同时，补足2000～3000毫升的水分，以减轻药物对消化道黏膜的刺激，加速毒素快速代谢及排出。 化疗间歇期 依旧遵循化疗前高热量、高蛋白质、高维生素、低脂肪的进食原则，为下一个阶段做准备。如果一时调整不过来，也可以以少食多餐的进食方式，以炖、煮、蒸为主的烹饪方式慢慢进行过度。 动起来，让化疗药物更有效地进入实体肿瘤 运动是增加血流量的最佳方法之一，来自MD安德森癌症中心（美国癌症治疗领域多年排名第一）的小鼠模型实验，预通过改变运动这一变量，观察其对化疗疗效和反应的影响。 结果显示：患有胰腺癌、黑色素瘤和尤文氏肉瘤的小鼠在接受运动疗法后，对低剂量化疗有更好的疗效和反应。而这对于癌症患者来说，无疑又是一个提高疗效的好办法。 无独有偶，最近一项由上海体育学院运动科学学院和淮南师范大学体育系的专家共同发表的《26种人类疾病的运动干预指导方案》也同样证实了运动对于癌症预防和康复所产生的积极影响。 研究显示：长期太极拳运动有助于提高患者外周血单核细胞增殖和细胞溶解活性，减缓疲劳，增强患者活力；对于早期乳腺癌患者，长期低、中等强度有氧运动和抗阻运动更有利于康复。 这里将6周定义为短期和长期运动的临界点；短期运动持续时间少于6周，长期运动则持续6周或更长时间。而强度高低则需由专业人士根据患者具体情况来制定。 对于即将、正在，或者已经接受了化疗的患者来说，应该如何运动呢？ 1 每周至少进行150分钟适度运动或75分钟的有氧运动，如散步、慢跑、骑自行车、跳绳、游泳等。 2 每周进行2~3次中等强度的阻力训练，即力量训练，如俯卧撑、平板撑、深蹲等。 3 运动原则以循序渐进（让身体逐渐适应），适度（周身发热、微微出汗即可），适量（避免过度劳累、损伤）为宜。 早做准备，别让化疗副反应打断了您的治疗计划 化疗期间，最常见的副反应有消化系统反应，如恶心、呕吐、口腔溃疡、便秘、腹泻，以及造血系统的反应，如贫血，白细胞、血小板下降。针对这些副反应，患者不仅要有心理准备，还要从行动上有所准备，并且及时与医生进行沟通，以寻找最佳的处理方案。 针对消化系统反应 恶心、呕吐——少食多餐、穴位按揉、药物止吐 一是避免恶心、呕吐，可以通过少食多餐的方式（每天6-8次加餐或小份餐），减缓进食的速度，避免空腹而引起的恶心加剧； 二是缓解恶心、呕吐，可以尝试按揉足三里穴、天枢穴、巨阙穴、百会穴、合谷穴等，每个穴位分别按揉2-3分钟； 三是在医生的指导下，使用一些止吐的药物，例如中枢止吐药物昂丹司琼，还有甲氧氯普胺等。 口腔溃疡——重视口腔护理 由于唾液大量减少，口腔黏膜变得干燥，化疗后的患者极易出现口腔炎、黏膜溃疡等，严重影响正常进食，进而导致营养摄入不足。 这个时候，可以采用冷冻疗法，如口含冰块，使口腔黏膜局部血管收缩；或者是通过涂抹蜂蜜促进口腔溃疡愈合。蜂蜜富含氨基酸、维生素、多种微量元素及多种人体所需的酶类，涂抹于创面，能够起到营养表皮、真皮，进而促进黏膜、皮肤新陈代谢，达到消炎、镇痛、促进创面愈合的作用。  便秘腹泻，截然相反的处理策略 对于出现便秘的患者，除了要在饮食上注意高纤维素食物的摄入，如萝卜、白菜、芹菜等粗纤维食物，以促进排便外，还可以在医生的指导下使用能够帮助大便通畅的药物或是软化大便药物。此外，适量增加运动以及按摩腹部，也能够在一定程度上促进大便的排出。 而对于出现腹泻的患者，则可以在医生的指导下口服止血药物如蒙脱石散、易蒙停等。 针对造血系统的反应 一个是通过食物进行铁、叶酸、维生素B12，以及蛋白质的补充。其中，蔬菜和水果中富含维生素，因此要保证每天摄入蔬菜300-500克，水果200-300克；瘦肉、鱼类、蛋类、奶类、豆类则是优质蛋白的重要来源，因此要保证每天摄入鱼肉类30~50克，豆类50克左右，牛奶250毫升，再加一个鸡蛋；而动物肝脏富含铁元素，建议您每周吃两到三次，一次30-50克（一个乒乓球大小）即可。 另一个则是通过药物进行营养素的补充，具体补充方案需要根据检查结果，在医生的指导下进行补充使用。 […]

俗话说：一日之计在于晨。经过一晚上的休整，早上是人们精力最充沛的时间，工作往往事半功倍。华盛顿大学的一项研究表明，癌症治疗的效果竟然也会受昼夜节律影响，对目前的标准治疗方法做一个微小的调整，就可以使脑癌患者的生存期延长几个月。这个调整就是：在早上进行化疗。 01 改变服药时间，提高生存率 通常我们吃别的药时，医生都会叮嘱，这个药得饭前/饭后/晚上/早上服用，这是因为药物疗效会受昼夜节律和进食的影响，在不同时间用药将对药物疗效产生不同的影响。癌症治疗也不例外，根据昼夜节律对药物进行调整，这种被称为时间疗法。 胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见、恶性程度极高、预后极差的原发性恶性脑肿瘤。目前，针对胶质母细胞瘤患者的标准治疗措施是：手术切除病灶后，采用化疗药物替莫唑胺联合放疗，随后继续用替莫唑胺维持治疗。既往研究证明该治疗措施能够显著提高患者的无进展生存期和总生存期。不过，成人胶质母细胞瘤的五年生存率还是很低，不足10%。 能否通过调整用药时间改善胶质母细胞瘤患者的生存期呢？华盛顿大学的研究者们给出了肯定的答案1。 这项研究纳入了2010年1月1日至2018年12月31日期间，在华盛顿大学医学院治疗的新发胶质母细胞瘤患者共166例，平均年龄在60岁左右, 平均随访5.07年。这些患者都经过手术治疗，然后进行替莫唑胺化疗联合放疗。在放化疗方案完成后，患者继续服用替莫唑胺维持治疗，研究者将患者分为早晨空腹服药组和晚上空腹服药组。 研究中所有患者的平均总生存期为15个月(图1A)。其中早晨接受药物化疗的患者平均总生存期为17个月，而晚上接受化疗药物的患者平均总生存期为13.5月，两组生存期相差3.5个月(图1B)。 图1A 整体患者OS曲线；图1B 整体患者早晨和晚上OS对比曲线 02 MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者，调整化疗时间效果更好 我们知道，MGMT启动子甲基化状态能够预测替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的疗效。与MGMT非甲基化的肿瘤相比，MGMT甲基化的肿瘤患者的预后更佳。   在MGMT甲基化患者中，早晨服用替莫唑胺的患者的生存期显著延长，中位总生存期为2.13年，而晚上服用组的中位总生存期为1.63年（图2A）。95例非甲基化患者中未观察到显著差异（中位总生存期 1.06 vs.1.04年，（图2B）。 图2A MGMT甲基化患者早晨和晚上化疗生存曲线对比；图2B MGMT非甲基化患者早晨和晚上化疗生存曲线对比 这一结果表明，对于存在MGMT甲基化的肿瘤患者来说，早晨服用替莫唑胺的生存期提高更为明显。研究中的56例MGMT甲基化肿瘤患者，早晨服用药物的患者平均总生存期约为25个月，晚上服用药物的患者平均总生存期约为19个月。 2005年，替莫唑胺是因提升生存期10周被批准用于治疗胶质母细胞瘤的。通过服药时间这一小小的改变，竟然在两个月生存期提升的基础又实现了六个月的提升！   03 小改变，大收益 这项回顾性分析评估了早上和晚上服用替莫唑胺对胶质母细胞瘤患者生存期的影响，初步证实了替莫唑胺的用药时间切实影响了患者的总体生存。早晨服用替莫唑胺将总生存期延长了三个月以上，并且这一举措对于MGMT甲基化的肿瘤患者的总生存期影响更为显著，提高长达六个月。这一小小的转变就将药物的疗效显著提升，说明了时间疗法对优化现有药物和治疗方式的重要性，也将指导临床医生优化用药方案，以得到更大的临床获益。   值得注意的是，这项研究并没有收集患者的不良反应数据。部分肿瘤学家推荐晚上服用替莫唑胺的原因是：在临床应用中，夜间服用替莫唑胺的副作用相对较少。这可能由于替莫唑胺在早晚的毒性分布存在差异，或者是药物发挥更有效作用的一个迹象。而在实际应用中，如果调整用药时间能够让患者明显获益，我们也可以通过其他药物和方法来控制副作用。   另外，这项研究针对的群体是白种人，因此结果不一定能推广到非白种人患者群体中。未来还将会进行大规模的回顾性研究和前瞻性的对照试验，来确定调整用药时间对于提高治疗效果的可行性，让更多患者能通过小的改变，获得大的收益。 参考文献 1.Damato,A.R.etal.Temozolomide.chronotherapy in patients with glioblastoma: a retrospective single institute study. Neuro-Oncol.Adv.(2021) doi:10.1093/noajnl/vdab041.  

文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：许柯 化疗的时间节点选择往往对于疾病的治疗起着至关重要的作用，是一线选用化疗进行治疗还是作为其他治疗的辅助手段？是在术后立即进行辅助化疗还是需要间隔使用？靶向药与化疗交替需要把持怎样的节奏？……选择正确的化疗时机势必会让化疗发挥其最大的价值，达到在减轻不良反应的同时延长生存时间的目的。 然而上述的化疗时间选择都是大方向上的把控。倘若我们把化疗时间段的选择精确到某天，某个时间段又会有怎样的效果呢？ 早晨化疗可增加6个月生存时间 一项发表于《神经肿瘤学进展》的研究显示：胶质母细胞瘤（GBM）的患者使用标准化疗药物替莫唑胺进行治疗时，早上使用药物的患者平均总生存时间比晚上使用的患者长3.5个月。而在MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者中这个差距达到了惊人的6个月。 该研究共收纳了166例胶质母细胞瘤患者，他们先前都已接受过手术治疗和化疗，研究人员依据他们进行化疗的时间不同，将他们分为了早晨组（AM）与夜晚组（PM）。 在对这些患者进行了多年的随访研究之后（中位随访时间达到了5.07年），研究人员发现了一个惊人的事实。结果显示，早上进行化疗的患者与夜晚相比有更长的OS（中位OS，95％CI = 1.43,1.12〜1.92 vs.1.13,0.84〜1.58年）。 在56名MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者中OS收益更加显著，早晨进行化疗的患者比晚上进行化疗的患者总生存期多6个月（中位OS=2.13, 95% CI: 1.92~3.57年 vs. 1.63, 95% CI: 0.88~NR 年）。 这表明胶质母细胞瘤患者在使用替莫唑胺作为标准化疗药物时，早晨用药的患者相比晚上用药的患者会获得更好的生存收益。 早晨化疗效果一定会更好吗？ 该研究的灵感是来源于多数患者更愿意在晚上接受化疗，因为从患者的表现来看，晚上进行化疗的患者往往会有更少的副作用。研究者们因此提出了大胆的猜想：早上进行化疗副作用大会不会是由于治疗效果更好造成的呢？ 于是，他们先在小鼠中进行了验证，没想到在小鼠中的研究证实了他们的猜想。他们便顺理成章地展开了这项研究。当然，他们的猜想再次得到了证实，并表现出惊人的对比。 但这样的结果一定意味着化疗在早晨进行更好吗？ 其实也未必。首先，该研究是一个小型的回顾性分析研究，意味着患者没有受到严格的试验限制，干扰研究结果的因素会有很多。其次，该研究只针对的是胶质母细胞瘤选用替莫唑胺进行化疗的情况，无法将此结果推行到所有化疗当中。可能其他药物用于其他癌症的化疗时最佳用药时间变成了晚上。 但是如此惊人的成果还是为我们打开了一条新的研究思路——探索化疗药物的最佳起效时间。要知道替莫唑胺之所以能成为胶质母细胞瘤的标准化疗药物，是因为它将原有方法的生存时间提高了十周，而仅仅是在早晨使用就可让生存时间增加3-6个月，这个结果是足够惊喜的。 在此研究之前大家很少会考虑的化疗具体的精准用药时间，基本都是由医生安排进行。如果能沿着该研究的设计思路，更多地思考药物的使用时间，找到不同患者对于不同药物的最佳使用时间，相信会为患者提供一个切实可行又极易实现的延长生存期的方法。 如今该研究团队已经着手开展一项临床试验，关于新诊断出的胶质母细胞瘤患者被随机分配到早晨或晚上接受替莫唑胺治疗。实验结束之后，相信在胶质母细胞瘤领域这项研究可以有个尘埃落定的结果。也希望更多研究人员可以重视药物的生物钟疗法，根据昼夜节律，找到适合药物的使用时间，让患者在目前治疗条件下就能获得更好的生存周期。 参考文献： [1] DamatoAR, Luo J, Katumba RGN, Talcott GR, Rubin JB, Herzog ED, Campian JL.Temozolomide chronotherapy in patients with glioblastoma: a retrospectivesingle institute study. Neuro-Oncology Advances. […]

他是乔·拜登，是美国史上最年长的总统； 他曾因爱儿罹患胶质母细胞瘤离世而放弃“总统大选”；而这个可怕的疾病也曾夺走美国总统肯尼迪的胞弟，参议员肯尼迪以及亚利桑那参议员麦凯恩的生命； 他是“抗癌登月计划”的发表者，曾在2016世界肿瘤顶级学术会议ASCO大会现场发表演讲。 热热闹闹持续了近三个月的美国大选终于要落下帷幕了。拜登胜选后，这位候任总统的传记在我们的社交网络中刷屏了，无论政治立场如何，种种坎坷经历确实值得让我们对这位老人肃然起敬。   今天我们要聊的，就是这位候选总统的坎坷经历和他另一重身份：癌症家属。   事实上，在拜登参选美国总统前，他便已经是抗癌领域里最著名的一位“意见领袖”了。这位老人终其一生，都在尽全力高举手中武器，奋力向病魔癌症发起冲锋。   可能只有了解他和癌症的“恩怨情仇”，才能真正感受到这位候选总统心里的那股执着。   1 平凡的“癌症家属” 不平凡的美国总统   美国当地时间8日上午，也就是美国媒体宣布拜登胜选的第二天，这位美国候任总统做的第一件事便是前往特拉华州的家族墓地，给因癌症逝世的大儿子博·拜登扫墓。     媒体拍下了他满头白发，紧紧拥抱长孙的背影，让人甚是唏嘘。作为一位普通的癌症家属，拜登经历了儿子癌症治疗的全部过程，尽管做出了最大努力，但最终没能挽回儿子的生命；而作为一位出色的政治家，他始终没忘记抗癌的使命，召集世界专家向癌症发起挑战，要实现癌症的攻克与治愈。 这是拜登的平凡与伟大。时间回拨到20年前，正是意气风发的拜登当选了美国最年轻的联邦参议员。 这个时候的他，一定不会想到自己的一生都将与癌症纠缠。自己受到脑动脉瘤困扰不说，生命中最重要的三个男人全部死于胶质母细胞瘤：他的“人生导师兼兄弟”泰德• 肯尼迪，亦敌亦友的前共和党总统候选人约翰 • 麦凯恩，还有自己最爱的长子博 • 拜登。以及美国总统肯尼迪的胞弟“最伟大”参议员爱德华•肯尼迪也因此疾病离世。   拜登与长子博·拜登 2013年，博·拜登，他最亲爱的儿子，在全美排名顶尖的安德森癌症中心被确诊为胶质母细胞瘤，经历了一系列的手术、放疗与化疗。 然而胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，两年后，2015年5月30日，博最终胶质母细胞瘤复发而离世。儿子的离世让拜登受到了严重的打击。尽管博逝世前的愿望是希望父亲继续参加总统竞选，但拜登仍旧放弃了2016年的总统大选。   2015年6月,在大儿子博的葬礼上，拜登决定不参与当年的总统竞选 正是有了这段与癌症抗争的经历，才有了拜登在担任美国副总统后，作为抗癌领域中最著名的一位“意见领袖”领导了美国的“癌症登月计划”落地执行。 2 影响美国政坛的脑胶质瘤 真的无法医治了吗？ 恶性脑瘤的患者中，近一半患者都属于胶质母细胞瘤（GBM）。一种恶性程度高过“癌中之王”胰腺癌的癌症。患者的五年生存率仅为8%，而胶质母细胞瘤5年生存率仅有5.6%，位列所有恶性肿瘤中排名垫底。患者确诊胶质母细胞瘤之后的生存期一般只有13-15个月。   各个癌种5年生存率对比 治疗手段匮乏是胶质母细胞瘤难治的重要的原因之一。多年来，我对胶质母细胞瘤的治疗方案一直是以手术切除为主，结合放疗和化疗的综合治疗模式，不仅治疗方式十分有限，它们的有效率也并不高。 拜登的儿子博就死于脑胶质瘤的复发。化疗药物面对血脑屏障和致密的细胞外基质很难起效，目前就只有替莫唑胺、洛莫司汀等寥寥几种化疗药物有确切的效果，就连近期大红大紫的免疫治疗，在胶质母细胞瘤的治疗上也因血脑屏障等特殊机制而折戟沉沙，疗效欠佳。 当然，胶质母细胞瘤的治疗并非毫无进展。 最近，就有一项名为肿瘤电场治疗的“抗癌黑科技”在中国大陆地区上市，是15年来首个在大陆获批用于胶质母细胞瘤的创新疗法。 顾名思义，肿瘤电场治疗是通过可穿戴设备产生的电场对癌细胞的有丝分裂过程进行干扰，促使其死亡。通过非手术、药物的方式实现对癌症的精准控制，是我们肿瘤治疗方式的一个巨大进步，而胶质母细胞瘤就是肿瘤电场疗法攻下的第一块“硬骨头”。 肿瘤电场治疗的英文叫Tumor Treating Fields，缩写为TTFields。这次上市的产品是再鼎医药引进的一种可穿戴设备，商品名叫“爱普盾（Optune）”。   肿瘤电场治疗仪器爱普盾（Optune） 早在2011年，电场治疗就已经在美国获批上市，获批用于复发性胶质母细胞瘤治疗。 2015年，FDA批准化疗药替莫唑胺联合电场治疗用于初治胶质母细胞瘤的术后维持治疗。这个联合方案取得了非常惊艳的成果：替莫唑胺联合电场治疗的中位OS（总生存期）是20.9个月，而单用替莫唑胺的中位OS是16个月。   替莫唑胺联合电场治疗临床试验结果 更重要的是，从单用替莫唑胺，到替莫唑胺联合电场治疗，胶质母细胞瘤的五年生存率从5%提高到13%，超过两倍；如果是高依从性患者，将电场治疗平均每日佩戴时间从18小时延长到22小时，可以进一步提高五年生存率到29.3%，接近患者单用替莫唑胺治疗的五倍！ 3 […]

在确诊为最具侵袭性的脑肿瘤后的第10年，我依然活着，而且还活得很好

电场黑科技：以色列退休教授创造“科幻级”抗癌帽子，划时代的抗癌技术即将启幕！

「高筑墙，广积粮」的新型抗癌疗法，这个黑科技疗法还没打算收手

解读一种凶残程度胜过“癌中之王”胰腺癌的癌症——胶质母细胞瘤

使用时间越长，五年生存率越高

“电死”癌细胞，这个随身抗癌设备让患者生存期提升两倍

  PD-1联合化疗，已经在多种肿瘤中显示出了不俗的疗效，成为不少病友的新选择。 PD-1抗体联合化疗，已经成为没有驱动基因突变的、晚期非鳞非小细胞肺癌的首选治疗，获得美国FDA正式批准上市。相比于单纯的化疗，PD-1联合化疗的有效率更高（29%提高到55%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.9个月延长到13个月），具体详见：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 此外，PD-1抗体联合化疗用于晚期胃癌、肠癌也取得了初步的疗效。PD-1抗体O药联合化疗用于胃癌的有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%；而PD-1抗体K药联合化疗用于胃癌，有效率60%，疾病控制率92%（详见：PD-1联合化疗:10人肿瘤完全消失（共38人）！）。而在一项30人参与的晚期肠癌临床试验中，PD-1抗体K药联合化疗，疾病控制率高达100%。 这一系列证据提示：化疗不仅可以和PD-1抑制剂联合使用，而且似乎可以发挥协同作用，让彼此的疗效提高，让患者的生存期延长。但是，到底化疗和PD-1抑制剂联合的最佳给药方式、给药剂量、时间间隔等问题，目前依然是颇多争议的。 近期，约翰霍普金斯大学的专家，以恶性程度极高的脑胶质母细胞瘤为模型，通过严谨而精致的体‍外试验，初步证实：肿瘤局部化疗，然后联合PD-1抗体；相比于静脉全身化疗，联合PD-1抗体，可以更大程度的提高PD-1抗体的有效率、延长生存期。 研究人员，将胶质母细胞瘤的小鼠分成两组，两组都接受PD-1抗体治疗，剂量相同。不同的是，一组接受全身化疗，使用腹部注射的方式给药，每周注射三次；另外一组接受的是局部化疗，将覆有药物的晶片放入脑中，让药物可以持续释放一周左右的时间。所用的化疗药，都是治疗脑胶质母细胞瘤有效的化疗药卡莫司汀或者替莫唑胺。 治疗一段时间以后，研究人员采集小鼠全身各大免疫器官以及肿瘤组织标本，进行深入的免疫学分析。他们发现了一个重大的结论：全身化疗组的小鼠，各大免疫器官以及肿瘤组织中的免疫细胞是减少的；而局部化疗组，肿瘤组织中的成熟的巨噬细胞、浸润的淋巴细胞都是增多的——也就是说，全身大剂量化疗可能会导致骨髓抑制，导致抗癌免疫细胞减少；而局部缓慢释放的化疗，可以让癌细胞温和死亡，释放抗原，吸引免疫细胞进入肿瘤病灶中，从而提高抗癌免疫。 生存分析，两组小鼠的100天时的存活率也很有差异，单独使用PD-1抗体组，40%存活；全身化疗联合PD-1抗体组，50%存活；而局部化疗联合PD-1抗体组，80%存活。 对于存活的小鼠，科学家又干了一个“丧心病狂”的试验：给这些小鼠的脑子里移植和原来一样的癌细胞。全身化疗联合PD-1抗体组，小鼠大面积死亡；而局部化疗联合PD-1抗体组，大部分小鼠的免疫系统保持了“记忆性”，对移植进来的和原来一样的癌细胞发动了猛烈的免疫攻击，较好地控制住了病情、继续存活。 此外，局部化疗联合PD-1抗体，先化疗还是先PD-1抗体，精细的研究发现，其实差别不大。看来，给药的方式和给药的部位，更重要。未来，在病人身上，是不是可以通过介入或者术中化疗等局部化疗的方式，进一步提高PD-1抑制剂的疗效，还是未知数；但这个想法，值得探索，值得期待！ 参考文献： Mathios D, Kim J E, Mangraviti A, et al. Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM[J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(370): 370ra180-370ra180.

‍   目前，绝大多数病友接受的治疗都是根据指南设定来安排的；当然，经过多年的医学进步，指南已经纳入了许许多多个性化尝试：对于众多肿瘤患者，指南会建议做免疫组化、基因检测、FISH检测等多种分子生物学的分析，同时结合患者的年龄、性别、原发灶位置、肿瘤大小、病理类型等多项临床指标，尽可能地给出最佳的治疗方案。 比如，同为非小细胞肺癌，还要再结合患者的EGFR、ALK、ROS-1、MET、BRAF、HER2等基因突变情况，结合PD-L1染色情况，再结合患者病理到底是鳞癌还是非鳞癌，来综合推荐治疗方案：靶向药、PD-1抗体、化疗等，化疗还区分首选培美曲塞，还是首选紫杉醇/吉西他滨。 比如，同为肠癌，还要结合患者KRAS、NRAS、BRAF突变的情况，结合患者MSI检测的结果，结合患者原发灶位于左半结肠还是右半结肠，来推荐个性化的方案：靶向药选贝伐单抗还是爱必妥，PD-1抗体能不能用，化疗药用奥沙利铂还是伊立替康。 当然，上述这些例子只是尽可能的结合患者的自身特点，给予一些个性化的安排；真正要做到更进一步的“私人订制”，还需要两大法宝： 对肿瘤组织进行全方位、多组学的分析； 邀请多学科专家团队根据上述结果集体讨论。 上述的办法，一定可行么？那么劳民伤财，效果一定会更好么？ 近期，美国的科学家做了一个一期临床试验，实打实干了一次。他们入组了16名恶性程度极高、预期生存时间不长（平均时间大约在8-10个月左右，不超过1年）的胶质母细胞瘤患者，对这些患者的肿瘤组织进行DNA层面的测序、RNA层面的测序以及蛋白质层面的免疫组化，三个层面的组学分析，然后根据结果组织专家团队讨论，所有事情在5周时间内完成，并给出具体的治疗建议。 结果提示：有14位患者有足够的标本进行上述全方面的分子生物学分析，多学科专家团队对上述16位患者中的15位患者及时给出了“私人订制”式的治疗建议。7名患者接受了这样的不同于传统治疗的治疗建议，其中2名患者健康地挺过了1年，最长的一位患者无疾病状态已经保持了21个月（这是接受传统治疗预期生存期的3倍）！ 那么，多组学、全方位的分析都发现了什么，这16位患者最常见的突变是这样的：10位有EGFR突变、9位有PTEN突变、7位有CDKN2A突变、7位有NF1突变、5位有RB1突变以及5位有TP53突变。 这些突变不都是常见的突变么，那么到底专家们是如何结合这些报告来推荐治疗选择的呢？ 给大家分享一个例子：一位58岁的阿姨，是左侧额叶胶质母细胞瘤，做了局部放疗，用了替莫唑胺化疗，依然进展了。她有幸入选了这个一期临床试验，医生把她活检的组织进行了全方面的分子分析，发现5个突变：EGFR V292L突变，NF1 T965fs，PALB2 S700fs，ERRFI1缺失突变，以及RB1断裂突变——该基因检测和分子分析结果是在活检后29天，就给出的报告。 然后专家们围在一起讨论了：EGFR这个突变丰度偏低、而且不是公认的有意义的突变，被忽略；同理，ERRFI1缺失突变和RB1断裂突变，专家们也觉得意义不大，可以暂不考虑。最终，大家把目光锁定在了NF1和PALB2这两个基因的移码突变上。 细胞实验提示NF1移码突变将导致MEK信号通路激活，因此可能提示该患者对MEK抑制剂（曲美替尼、卡比替尼、司美替尼等）敏感，而且不久前有文献报道过一个吃曲美替尼有效的胶质瘤的案例，因此这个药可以重点考虑。其次，PALB2是结合在BRCA2基因上的，BRCA2的功能异常提示患者对奥拉帕尼以及铂类化疗药是敏感的，同时奥拉帕尼的早期研究提示，这个药可以一定程度地透过血脑屏障，勉强达到治疗浓度。因此专家们初步决定那就让这个患者试一试三药联合方案：曲美替尼+奥拉帕尼+卡铂。 但是，这三个药一起用会不会副作用扛不住，剂量是不是要微调一下。这时候用过这三个药的专家以及和药理学的专家在一起又讨论了一番，最终决定剂量做如下的微调：奥拉帕尼剂量减半（200mg，每天2次）+卡铂剂量打点折扣（AUC=5，4周用一次）+曲美替尼剂量不动（2mg 每天）。 患者接受了该方案治疗（因为她也没有其他可选的了，其他治疗都失败了，预期生存期短于半年了），结果效果非常不错，肿瘤明显缩小，经过21多月的随访，患者疾病依然没有出现进展，堪称奇迹。 以下是全部14位患者的检测结果和专家们的推荐意见汇总表，学有余力和感兴趣的病友可以仔细一个一个研究一下， 看看美国顶级专家是如何“私人订制”式推荐治疗方案的。   参考文献： [1]Prospective feasibility trial for genomics-informed treatment in recurrent and progressive glioblastoma. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0963 [2]Ramkissoon SH, Bi WL, Schumacher SE, Ramkissoon LA, Haidar S, Knoff D, et al. Clinical implementation […]

靶向病毒的疫苗，抗癌似有神功！