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36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?

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今年2月14号,不少人都在回家过年的路上,一条重磅消息登上了国外各大医药投资网站的头条:

美国百时美施贵宝(BMS)公司花费36亿美金天价,获得了Nektar公司的抗癌新药——NKTR-214的部分权益;接下来,BMS公司将积极开展以PD-1抑制剂和NKTR-214为基础的联合治疗,包括20种癌症类型,总人数可达15000人,堪称史上最大规模的临床研究。

36亿美金的交易额,绝对算是制药史为数不多的大宗交易之一,如此巨大的花费也暗示着:BMS公司认准了PD-1联合NTKR-214的潜力,有可能掀起第二场抗癌革命。

 

PD-1抑制剂带来的第一场抗癌革命

 

对癌症患者来说,PD-1抑制剂是必须要了解的全新抗肿瘤药物:它彻底打破了传统的肿瘤治疗模式,带来了横跨多个癌种的历史性突破,部分癌症患者实现了长期生存,甚至实现了临床治愈,意味着部分晚期复发转移的,可以活过5-10年。

PD-1单抗Opdivo(简称O药)是BMS公司开发的重磅抗癌药,于2014年7月在上市,陆续被美国FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等肿瘤的治疗。2017年底,BMS公司公布了长达5年的随访结果:

恶性黑色素瘤、肺癌和肾癌患者经过Opdivo治疗之后,5年生存率分别提高了近3倍、近2倍和3倍,这些临床数据堪称肿瘤治疗史上的最大突破。详情参考:那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征?

 

更多关于PD-1的信息,请参考:

不过,PD-1抑制剂也不是完美的,多个临床试验数据表明:

在大多数的晚期实体肿瘤中,比如肺癌和肝癌,PD-1抗体单独使用的有效率一直徘徊在20%上下。

作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,20%的有效率实在是不敢恭维,太低了。如果有办法把有效率再提高一倍,达到40%,癌症治疗势必会是另一番天地。因此,全世界的科学家都在寻找能和PD-1抗体搭配,大幅度提高PD-1疗效,同时副作用可控的“黄金搭档”,引发这个二次革命。

CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂,化疗、放疗、抗血管生成的靶向药,溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗、免疫细胞治疗……众多传统的抑或新型的抗癌药、抗癌技术,轮番上阵,竞选这个黄金席位。

据不完全统计,全世界目前有1600多项以PD-1/PD-L1抗体为核心的联合治疗,正在做临床试验。

其中,有些药物跟PD-1抗体联系的效果非常的不错,比如IDO抑制剂、靶向药仑伐替尼(E7080)、化疗和放疗,详情参考:免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威!

还有一个重磅选手就是BMS公司重金豪赌的这个NKTR-214,早期临床数据显示:PD-1联合NTKR-214能使72%的肿瘤缩小。

 

NKTR-214:源于20多年前的古老抗癌药

 

其实,NKTR-214的前身是一个大家都非常熟悉的药物:白细胞介素2(简称IL-2),可能不少的肿瘤患者都用过它,比如有坊间传闻低剂量的IL-2可以用来治疗胸水。

IL-2是一种细胞因子,大家很早就知道它可以激活免疫系统,而且还进行了各种各样的临床试验。在1992和1998年,美国FDA批准了高浓度的IL-2药物(Aldesleukin)用于晚期的肾癌和恶性黑色素瘤,有效率在15%-20%之间。不过,由于临床使用的IL-2浓度非常高,这个药物的副作用非常的大:严重的低血压和血管渗漏综合征,使用的患者必须住院,24小时密切观察,搞不好就会让患者有生命危险。所以,虽然IL-2对部分患者有效,但是这种杀敌一千自损八百的副作用限制了它的使用,不少临床医生也不敢轻易使用它。

不过,科学一直在进步,药物也在改良。科学家们经过各种研究发现:在正常的IL-2分子上面加上一些化学修饰,可以降低IL-2的使用浓度,同时也降低副作用。

于是,NKTR-214就诞生了:在正常的IL-2分子上面加上了6个聚乙二醇(简称PEG)修饰,形成了没有活性的药物(下图左侧紫色);非常神奇的是,肿瘤患者注射了NKTR-214之后,这6个PEG修饰会逐渐脱落,形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式(下图右边两个绿色),可以去激活免疫系统杀死肿瘤细胞了。


所以,
NKTR-214本质是一个20多年前就上市的老药-IL-2的升级版,副作用更低,特异性更好(更容易激活CD8而不是Treg细胞),可以更高效的激活免疫系统,这也是它跟PD-1搭配使用的基础。

 

NKTR-214联合PD-1:72%的肿瘤缩小

 

在2017年底召开的美国肿瘤免疫治疗年会(SITC)上,来自美国MD安德森癌症中心的Adi Diab教授公布了NKTR-214联合PD-1用于晚期肿瘤患者的初步临床数据:能使72%肿瘤缩小。

 

临床设计:

一共招募38位晚期肿瘤患者,包括11位晚期的恶性黑色素瘤、5位非小细胞肺癌和22位肾癌的患者。O药的剂量是240mg,2周一次或者360mg,3周一次。而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg,2周一次,或者3周一次。最终摸索出来,最佳的剂量安排是:NKTR-214按照0.006mg/kg,3周一次+O药
360mg,3周一次,是最合适的安排。

 

临床数据:

在可评估的36位患者中,33位患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率91%;26位患者的靶病灶都有缩小,肿瘤缩小比例高达72%,具体如下图:


13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中,有效率为60%,1位患者完全缓解,疾病控制率为80%,平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者,再接受该组合方案治疗,有效率只有14%——所以,好药还是要先用呀。数据如下:


11位未接受其他治疗的晚期恶性黑色素瘤患者中,8位患者肿瘤明显缩小,有效率73%,10位患者肿瘤稳定不进展,控制率91%。数据如下:


5位疗效可评价的PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌患者,1位完全缓解,2位部分缓解,有效率为60%。目前还在不断招募新的志愿者。具体如下:


副作用:

非常令人感动,只有1位患者出现了3-4级副作用,其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为:乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。

 

基于如此积极的结果,目前该方案还在持续不断的招募志愿者,而且将招募患者的癌种扩大到尿路上皮癌和三阴性乳腺癌,一共涉及了13个大的分组。招募工作预计一直会持续到明年10月。当然,目前该方案只在国外进行,国内尚未有类似的临床试验。

对于国内患者来说,如果想参加PD-1抑制剂的临床试验,可以按照下面的联系方式添加咚咚助手,联系我们,目前,咚咚已经帮助近百名患免费用上了PD-1/PD-L1抑制剂以及其它的抗癌新药。

 

参考文献:
[1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study
[2]Diab A. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. Presented at: SITC 32nd Annual Meeting; National Harbor, MD; November 8-12, 2017. Session 207.7
[3]http://www.onclive.com/web-exclusives/bristolmyers-squibb-gains-nktr214-access-in-nektar-collaboration 

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