PD-L1阳性用PD-1跟化疗差别不大，应该如何检测？

一直以来，关于PD-1治疗消化道肿瘤的临床报道都是捷报频传[1, 2]，然而去年12月，一个突发新闻让人心底一凉：突发：抗癌“神药”PD-1抑制剂临床失败！这类癌症的治疗策略将重大调整！

PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/贲门癌，二线治疗使用PD-1，效果跟化疗差不多？

这是怎么回事呢，今天我们把这项关键的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-061），重新说一下总结和最新进度。

 

‍临床设计：

本次临床研究涉及30个国家的148个肿瘤中心，招募了983名一线治疗后进展的晚期胃癌/贲门癌患者。所有患者按照1：1的比例随机分配到PD-1组（帕博利珠单抗，每3周200mg）和化疗组（紫杉醇，在第1、8、15天使用80 mg/m2，4周一个疗程）。

最终，有570人完成了至少一次的治疗，PD-1组和化疗组分别是294人和276人。一共有395名患者检测结果为PD-L1阳性（CPS≥1分），PD-1组和化疗组分别是196人和199人。

 

‍临床结果：

直到试验截止时，中位随访时间为7.9个月。在中位总生存期方面，PD-1组和化疗组分别为9.1个月和8.3个月，PD-1并没有表现出明显的优势。然而，在12个月生存率方面，PD-1组和化疗组分别为40%和27%，而18个月生存率这一数据分别为26%和15%。

虽然中位总生存期没有变化，但是18个月生存率用PD-1比化疗更好，说不定有一部分人对PD-1高响应可以长期有效呢。

重点来看下这395名PD-L1阳性（CPS≥1分）患者的数据：

PD-1组和化疗组的有效率分别为16%和14%，完全缓解率分别为4%和3%，两组间的治疗效果并没有显著性差异。但是，PD-1的疗效更为持久，两组的疗效持续时间分别为18个月和5.2个月。

总共有361名患者出现了病情的恶化或死亡，PD-1组和化疗组为177人（90%）和184人（94%）。在这部分病人的中位无进展生存期方面，PD-1组为1.5个月，而化疗组为4.1个月，PD-1还不如化疗？不过在12个月无进展生存率方面，两组分别为14%和9%，PD-1在持续有效的生存率方面确实表现还行。

在治疗相关副作用方面，结果在意料之中，PD-1组最常见的3-4级不良反应为贫血（2%）和疲劳（2%）；化疗组为中性粒细胞计数下降（10%）和中性粒细胞减少症（7%）。

总体来说，和目前标准的二线治疗药物紫杉醇相比，PD-1在晚期胃癌/贲门癌方面并没有很明显的优势，但是12/18个月生存率以及疗效持续时间的比较，说明了PD-1在长期疗效维持方面更有优势。

另一方面，PD-L1阳性（CPS≥1分）患者16%（化疗组14%），可能是PD-L1这一预测指标在胃癌/贲门癌中存在局限。这也是为什么消化肿瘤比如胃肠癌、胰腺癌，咚咚会更推荐做MSI检测判断是否适合PD-1治疗，具体看文章：美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！

不过，极少部分EB病毒感染的胃癌还是建议做PD-L1检测：PD-1又有新预测指标，MSS肿瘤用PD-L1抗体也能持续有效！（可在APP最上面搜索栏输入“MSS”）

一线治疗方面，PD-1联合化疗对于胃癌有效率超过60%，具体可看：免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！

而且现在有国产PD-1联合化疗的项目正在招募初治胃癌/贲门癌/食管鳞癌患者（可以做过手术放疗后复发没做其他治疗的），有需要的可以联系小紫报名。

基于以上临床试验的结果，胃癌患者（无HER2扩增情况）的PD-1使用策略或可改为：

确定病理结果后，及时确定MSI情况或MMR情况或EB病毒情况，如存在MSI-H或dMMR表达或EB病毒感染，则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗；如不存在上述情况，考虑PD-1联合治疗或者按照标准方案化疗，也可以在两种化疗药物耐药的情况下（即三线治疗）进行PD-L1检测。

 

 

参考文献：
[1] Kang, Y.K., et al., Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017. 390(10111): p. 2461-2471.
[2] Fuchs, C.S., et al., Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. JAMA Oncol, 2018. 4(5): p. e180013.
[3] Shitara, K., et al., Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2018.