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PD-L1阳性用PD-1跟化疗差别不大,应该如何检测?

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一直以来,关于PD-1治疗消化道肿瘤的临床报道都是捷报频传[1, 2],然而去年12月,一个突发新闻让人心底一凉:突发:抗癌“神药”PD-1抑制剂临床失败!这类癌症的治疗策略将重大调整!

PD-L1阳性(CPS≥1)的胃癌/贲门癌,二线治疗使用PD-1,效果跟化疗差不多?

这是怎么回事呢,今天我们把这项关键的Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-061),重新说一下总结和最新进度。

 

临床设计:

本次临床研究涉及30个国家的148个肿瘤中心,招募了983名一线治疗后进展的晚期胃癌/贲门癌患者。所有患者按照1:1的比例随机分配到PD-1组(帕博利珠单抗,每3周200mg)和化疗组(紫杉醇,在第1、8、15天使用80 mg/m2,4周一个疗程)。

最终,有570人完成了至少一次的治疗,PD-1组和化疗组分别是294人和276人。一共有395名患者检测结果为PD-L1阳性(CPS≥1分),PD-1组和化疗组分别是196人和199人。

 

临床结果:

直到试验截止时,中位随访时间为7.9个月。在中位总生存期方面,PD-1组和化疗组分别为9.1个月和8.3个月,PD-1并没有表现出明显的优势。然而,在12个月生存率方面,PD-1组和化疗组分别为40%和27%,而18个月生存率这一数据分别为26%和15%。

虽然中位总生存期没有变化,但是18个月生存率用PD-1比化疗更好,说不定有一部分人对PD-1高响应可以长期有效呢。

重点来看下这395名PD-L1阳性(CPS≥1分)患者的数据:

PD-1组和化疗组的有效率分别为16%和14%,完全缓解率分别为4%和3%,两组间的治疗效果并没有显著性差异。但是,PD-1的疗效更为持久,两组的疗效持续时间分别为18个月和5.2个月。

总共有361名患者出现了病情的恶化或死亡,PD-1组和化疗组为177人(90%)和184人(94%)。在这部分病人的中位无进展生存期方面,PD-1组为1.5个月,而化疗组为4.1个月,PD-1还不如化疗?不过在12个月无进展生存率方面,两组分别为14%和9%,PD-1在持续有效的生存率方面确实表现还行。

在治疗相关副作用方面,结果在意料之中,PD-1组最常见的3-4级不良反应为贫血(2%)和疲劳(2%);化疗组为中性粒细胞计数下降(10%)和中性粒细胞减少症(7%)。

总体来说,和目前标准的二线治疗药物紫杉醇相比,PD-1在晚期胃癌/贲门癌方面并没有很明显的优势,但是12/18个月生存率以及疗效持续时间的比较,说明了PD-1在长期疗效维持方面更有优势。

另一方面,PD-L1阳性(CPS≥1分)患者16%(化疗组14%),可能是PD-L1这一预测指标在胃癌/贲门癌中存在局限。这也是为什么消化肿瘤比如胃肠癌、胰腺癌,咚咚会更推荐做MSI检测判断是否适合PD-1治疗,具体看文章:美国批准PD1治所有肿瘤?先测MSI!

不过,极少部分EB病毒感染的胃癌还是建议做PD-L1检测:PD-1又有新预测指标,MSS肿瘤用PD-L1抗体也能持续有效!(可在APP最上面搜索栏输入“MSS”)

一线治疗方面,PD-1联合化疗对于胃癌有效率超过60%,具体可看:免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威!

而且现在有国产PD-1联合化疗的项目正在招募初治胃癌/贲门癌/食管鳞癌患者(可以做过手术放疗后复发没做其他治疗的),有需要的可以联系小紫报名。

基于以上临床试验的结果,胃癌患者(无HER2扩增情况)的PD-1使用策略或可改为:

确定病理结果后,及时确定MSI情况或MMR情况或EB病毒情况,如存在MSI-H或dMMR表达或EB病毒感染,则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗;如不存在上述情况,考虑PD-1联合治疗或者按照标准方案化疗,也可以在两种化疗药物耐药的情况下(即三线治疗)进行PD-L1检测。

 

 

参考文献:
[1] Kang, Y.K., et al., Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017. 390(10111): p. 2461-2471.
[2] Fuchs, C.S., et al., Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. JAMA Oncol, 2018. 4(5): p. e180013.
[3] Shitara, K., et al., Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2018.

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