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PD-L1高表达、超高表达、最高表达可梯度提升K药有效率!

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肺癌是我国发病率最高的一个癌种,肺癌中的非小细胞肺癌有部分病人的基因突变是EGFR或ALK,可以使用靶向药物治疗。

国内病人在经过漫长的等待期盼来了PD-1药物治疗。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都已经在国内上市,且价格属于全球各国里最低的。

但是现在仍有一个问题是:

 

如何将能从PD-1治疗中获益的病人区分出来?PD-L1表达检测和TMB有必要测吗?

 

KEYNOTE 024的研究表明,对于肺癌病人一线直接使用PD-1的K药,如果病人的PD-L1表达大于50%,则病人的生存获益是超过了标准的化疗的。

 

 

细心的读者可能会注意到,PD-L1表达大于50%是一个很大的范围,那么PD-L1表达为51%的病人和PD-L1表达为100%的病人会是一样吗?

正在加拿大多伦多举办的世界肺癌大会发布了一项有趣的研究,针对PD-1的K药,也就是帕博利珠单抗使用前的病人进行PD-L1蛋白表达检测。

我们之前将PD-L1表达大于50%定义为高,那么是不是PD-L1表达越高,K药的有效率会越高一点呢?

为了便于大家理解我们先介绍下概念。

 

※  PD-L1是使用患者的组织样本,通过一些进口抗体使用免疫组化的办法检测的,基因测序可以分析出TMB,但是做不了PD-L1表达。

※  TPS这个词语是肿瘤比例评分,也就是呈现部分或完整细胞膜染色的可视肿瘤细胞的百分比。比如显微镜下看了100个肿瘤细胞,20个与PD-L1抗体结合染色了,那就是TPS等于20%。

※  本篇研究将TPS在50-74%和75-100%做比较,那么我们就暂且将PD-L1的表达在50-74%定义为高表达,将数值在75-100%的病人定义为超高表达。

※   另一项对比是将TPS评分在50-89%的病人和90-100%的做对比。那么为便于区分,将90-100%的病人定义为PD-L1的最高表达。

 

现在我们来看看对比的数据。

这项研究入组了150个病人,都是PD-L1表达≥50%,这些病人都使用PD-1的帕博利珠单抗单药进行治疗。

 

 

如上图所示,这些病人的PD-L1表达检测使用了四种抗体,多数还是用的E1L3N,其中41%的病人PD-L1是处于90-100%,也就是刚才我们定义的最高表达的群体。

这些病人一线使用K药的治疗应答率是37.4%,也就是147个病人中的55个显示出了治疗效果。中位无进展生存期是4.7个月,中位总生存期是20.6个月。

 

PD-L1的高表达“对比”PD-L1的超高表达      

 

那么现在我们来看看,如果根据PD-L1表达水平进一步细分,会有什么不同。

我们先以PD-L1表达的TPS为75%作为分界线,将入组病人划分两组。高表达(PD-L1在50%-74%),超高表达(PD-L1在75%-100%)。

 

 

如上图所示,如果PD-L1表达大于75%则一线使用K要的治疗应答率是48.2%,而如果PD-L1表达处于50%至75%之间,则一线使用K药治疗应答率仅为21.6%,二组病人相差了一倍多。

 

 

如上图所示,再看无进展生存时间(PFS),如果PD-L1表达大于75%则一线使用K要的中位无进展生存时间是5.4个月,而如果PD-L1表达处于50%至75%之间,则一线使用K药的中位无进展生存时间是3.2个月。

 

 

我们现在再看总生存期OS,如果PD-L1表达大于75%则一线使用K要的中位总生存时间是33.6个月,而如果PD-L1表达处于50%至75%之间,则一线使用K药的中位无进展生存时间是20.6个月。

总生存期的差别也很明显。

 

PD-L1的高表达“对比”PD-L1的最高表达      

 

我们现在将PD-L1表达的TPS为90%作为分界线,将入组病人划分两组。

高表达(PD-L1在50%-89%),超高表达(PD-L1在90%-100%)。对于后面一组病人,显微镜下看,几乎所有的肿瘤细胞都表达了PD-L1。

 

 

治疗应答率方面,如果PD-L1表达大于90%则肺癌病人一线使用K药的治疗应答率是55%,这个有效率几乎是可以比拟存在基因突变使用靶向药物的有效率了。

奇怪的是PD-L1在50%-89%的病人治疗应答率为25.2%,跟PD-L1在50%-74%的病人治疗应答率差不多,这样说明PD-L1表达如果是超过90%,这可能是拉动整体治疗应答率的主要群体。

无进展生存期方面,PD-L1表达≥90%的为7.4个月,而PD-L1表达在50%-89%病人无进展生存时间是3.7个月。两个群体相差一倍。

总生存期方面,PD-L1表达≥90%的为33.6个月,而PD-L1表达在50%-89%病人无进展生存时间是15.2个月,也相差了一倍多。

因此PD-L1高表达的群体,尤其是超过90%的病人是一线使用K药主要的获益群体,治疗应答率更高,无进展生存期和总生存期都更长。

 

肿瘤突变负荷TMB与PD-L1      

 

或者您会问了,在PD-L1都是大于50%的病人群体中,肿瘤突变负荷TMB如果高或者低会有影响吗,这项研究也区别了一下。

我们一起来看看:99个病人使用二代基因测序技术分析了肿瘤突变负荷,根据TMB的相对数值做了区别,但不是绝对数值。

 

 

如上图所示,我们可以看到,TMB对无进展生存期影响不大。

但是对于总生存期的区别还是很大的,TMB偏高的群体中位总生存期是50.2个月,而偏低的病人群体中位无进展生存期是17.2个月。

 

结语                                             

 

通过这一研究我们可以知道,对于准备一线使用PD-1的K药的肺癌病人来说,检测PD-L1表达是有必要的,如果数值超过了90%,那么可以说能从K药获益的概率还是很大的。

但是如果表达小于90%,甚至是小于50%,那么也不能说不能用,而是说治疗应答率,生存获益可能会小。此时就需要考虑联合化疗。

如果有必要则建议同时检测TMB,也就是使用尽可能地也测一下,不过需要注意的是分析TMB必须是基于测几百个基因,上千个基因的基础上才能算出来。如果只是测一两个基因是分析不出来TMB的。

最后回答大家这样常问的一个问题:

测那么多基因没有药,我就测一个EGFR和ALK是不是就行了?

答案是现在基因检测很便宜了,也不是所有的病人都是EGFR和ALK突变。同时测1021个基因和PD-L1也贵不了多少,干嘛还浪费掉珍贵的组织样本,耽误病人的治疗时机呢。

 

参考文献:

Elizabeth Jimenez Aguilar,et al; Outcomes in NSCLC Patients Treated with First-Line Pembrolizumab and a PD-L1 TPS of 50-74% vs 75-100% or 50-89% vs 90-100%, WCLC 2018

 

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