不知道大家还记不记得，我们曾经介绍过不少关于T细胞“耗竭”的研究，那时候，奇点糕就在想，要是能给T细胞持续“充电”的话，是不是就能一定程度上减少耗竭的T细胞呢？
这个思路虽然简单易行，但是该怎么充？谁又能成为T细胞的“电池”？这些都是需要解决的问题。
而就在最近的《实验医学杂志》上，加州大学洛杉矶分校Lili Yang教授的团队发现，一种运动员和健美健身爱好者经常会用到的补充剂——肌酸，可能就是T细胞的“电池”[1]！
Lili Yang教授（中）和论文的两位第一作者（图片来源：https://www.uclahealth.org）
在结直肠癌和黑色素瘤小鼠中，研究人员都证明了，补充安全剂量的肌酸可以为杀伤性T细胞提供更多的能量，增强杀伤性T细胞的抗肿瘤能力。
再联合免疫检查点抑制剂的话，有80%的结直肠癌小鼠肿瘤完全消失，而且至少3个月以内都没有复发。哪怕再给这些小鼠接种癌细胞，也不会形成肿瘤了。
Yang教授的团队在研究肿瘤中的免疫细胞，也就是肿瘤浸润免疫细胞的代谢需求时偶然发现，它们中的杀伤性T细胞表面有特别多的肌酸转运蛋白，帮助细胞摄取肌酸。这个现象让Yang教授很感兴趣，她想，为什么唯独肿瘤浸润的杀伤性T细胞表面会多出来这些蛋白？
带着疑问，她尝试着敲除了杀伤性T细胞的肌酸转运蛋白编码基因CrT。结果发现，原来特别勇猛的杀伤性T细胞一下就颓废了，根本提不起力气去杀癌细胞，和没敲除的患黑色素瘤的小鼠相比，敲除了的小鼠的肿瘤生长像脱缰的野马一样，在第14天时，大小是没敲除小鼠肿瘤的3倍多！
研究人员在这些基因敲除小鼠的肿瘤浸润杀伤性T细胞中发现了PD-1的表达水平较高，这也是T细胞能量不足、出现耗竭的表现之一[2-4]。
肌酸其实是自然存在于我们体内的，主要在肝脏和肾脏中产生，而我们平时吃的肉和鱼，是饮食摄入肌酸的最主要来源。那运动员和健美健身爱好者为什么还要额外补充呢？
图片来源：pixabay.com
因为肌酸是一种“备用能量储存器”，对能量需求比较高的细胞，像肌细胞和大脑中的一些细胞都会用肌酸来储存多余的能量，在能量不足的时候释放出来，保证细胞正常发挥功能。（感觉像是平时放在抽屉里的压缩饼干呢……饿了……）
对于杀伤性T细胞来说，也是同样的，研究人员发现，在面对抗原的刺激时，刺激信号的传导和细胞的活化、发挥功能都需要肌酸介导的ATP/能量缓冲系统，部分依赖ATP/AMPK通路，这是内源性的机制；如果是外源性摄入的话，就需要我们在前面提到过的，由CrT基因编码的肌酸转运蛋白来导入肌酸。
说了这么多，大家应该已经明白了，肌酸对于让杀伤性T细胞保持活力，能痛痛快快地去杀掉癌细胞是非常重要的。在残酷的肿瘤微环境中，营养资源就那么多，杀伤性T细胞要和疯狂增殖的癌细胞去抢夺，如果没有靠谱的备用储存器，耗竭是很快的事。
强大的猎手也有累的时候啊（图片来源：pixabay.com）
搞明白了肌酸为什么这么重要，接下来的任务就是将理论付诸实践，既然有了肌酸能储存更多能量，能精神百倍地去杀癌细胞，那补充肌酸，应该就可以成为一种抗癌或者辅助抗癌疗法了。
事实正是如此。
研究人员首先选择了黑色素瘤小鼠，将它们分为3组，第一组作为对照，腹腔注射磷酸缓冲液，而且控制饮食，不让它们摄入肌酸，第一组腹腔注射肌酸但饮食中不含肌酸，最后一组虽然腹腔注射磷酸缓冲液，但饮食中富含肌酸。肌酸的补充量为0.4g/kg，和推荐运动员使用的安全剂量相当[5]。
结果表明，虽然补充肌酸的方式不同，但小鼠的血液肌酸水平相似。在第17天的时候，两个实验组的肿瘤增长都得到了有效的控制，大小不超过20mm²，而对照组已经达到了50mm²！
对照组（黑）、腹腔注射肌酸（红）和饮食中添加肌酸（蓝）小鼠肿瘤大小的变化
和肿瘤控制更好相对应的，补充了肌酸的小鼠肿瘤微环境中易耗竭表型的杀伤性T细胞也明显更少。
当然了，如果是免疫缺陷的或是通过抗体让T细胞被耗竭了的小鼠，再补充肌酸也无济于事，这也侧面论证了，更好的肿瘤控制效果是由T细胞介导的。
既然是肌酸是T细胞的抗癌好帮手，那同样可以改变糖酵解，引导更利于T细胞的能量代谢的免疫检查点抑制疗法是不是能和肌酸联手一下呢？说不定会产生更强的抗肿瘤效果？
这么想真的没毛病，因为实验结果证明，在结肠癌小鼠模型中，80%的小鼠肿瘤在联合治疗的第15天左右，肿瘤完全消失，而且直到3个月之后还保持着这种效果，全部存活。
对照组（黑）、肌酸补充组（红）、PD-1抑制剂（蓝）和联合治疗（紫），肿瘤大小的变化
研究人员再给它们接种癌细胞，T细胞也是“来一个，杀一个”，坚决把肿瘤扼杀在摇篮里，6个月的实验时间内，这些小鼠无一复发。
这个研究结果给了研究人员很大的信心，他们目前正在使用携带人类免疫细胞和肿瘤的特殊小鼠模型重复这些实验，如果同样获得成功的话，他们就将继续进行剂量、时机和补充方法的研究，看看是否能够辅助免疫疗法，为患者带来更好的治疗效果[6]。
Yang教授表示：“在过去的30年里，运动员和健美健身爱好者都在广泛的使用肌酸补充剂，在一定剂量内，它们是安全的。如果可能的话，这会为改善免疫疗法带来一条清晰又便捷的途径。”[6]
参考资料：
[1] Di Biase S, Ma X, Wang X, et al. Creatine uptake regulates CD8 T cell antitumor immunity[J]. Journal of Experimental Medicine, 2019: jem. 20182044.
[2] Chang C H, Qiu J, O’Sullivan D, et al. Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression[J]. Cell, 2015, 162(6): 1229-1241.
[3] Wherry E J, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion[J]. Nature Reviews Immunology, 2015, 15(8): 486-499.
[4] Bengsch B, Johnson A L, Kurachi M, et al. Bioenergetic insufficiencies due to metabolic alterations regulated by the inhibitory receptor PD-1 are an early driver of CD8+ T cell exhaustion[J]. Immunity, 2016, 45(2): 358-373.
[5] Kreider R B, Kalman D S, Antonio J, et al. International Society of Sports Nutrition position stand: safety and efficacy of creatine supplementation in exercise, sport, and medicine[J]. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 2017, 14(1): 18.
[6] https://www.uclahealth.org/creatine-powers-t-cells-fight-against-cancer
本文仅供医学药学专业人士阅读
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