重磅！三大顶级期刊“围攻”万癌之王，网红药物氯喹+PD-1赫然在列

胰腺癌，过去二十年间，临床进展缓慢，5年生存率8%，即便是在免疫治疗、靶向治疗盛行的今天，生存率也未有提高。

虽然，目前有PARP抑制剂被开发出来用以对抗癌王，但仅有5%~8%的病人会携带BRCA突变，获益人群较少。

隔壁的肺癌5年生存率已经走上了5G发展快线，而胰腺癌还在2G慢爬……

好在，我们的科学家们并没有妥协。

这个四月，国际最顶尖的3家科研期刊——《科学》（Science）、《自然》（Nature）、《细胞》（Cell）连续发文，攻克癌王，科学家是认真的。

1

细胞自噬：摸清胰腺癌

逃避免疫系统追杀的“诡计”

胰腺癌不是免疫治疗能够轻松攻克的，已经被行业认同。目前市面上的各种免疫检查点抑制剂见胰腺癌都绕道走。

经过多年的基础研究，科学家已经发现胰腺癌通过增加自噬作用满足代谢需求，并且能够以此抵御靶向治疗。

而4月22日在线发表在《自然》的研究惊奇地发现，自噬作用居然还能帮助胰腺癌细胞进行免疫逃逸。这也能解释为什么免疫治疗胰腺癌有障碍。

简单说来，癌细胞表面有一种被称为MHC-I的蛋白，这个蛋白类似于“身份证”，方便免疫细胞识别。而胰腺癌细胞可以通过自噬 “吃”掉表面的MHC-I，隐藏自己的身份，从而躲避了免疫细胞的“追杀”。这让我们不得不感叹癌细胞的狡猾。

既然发现了胰腺癌细胞的小把戏，科学家自然不会放过针对它的机会。通过抑制自噬作用不让癌细胞“吃”不就好了吗。

在研究细胞自噬的过程中，科学家常常用一种药物——氯喹！没错就是最近“川普”带货的“新冠神药”。（实际上是一种常用的抗疟药）

在小鼠胰腺癌模型中，氯喹能抑制自噬作用，进一步联合免疫检查点阻断疗法（PD-1/CTLA-4），结果表明氯喹能够显著增强PD-1/CTLA-4抗体治疗的效果（图1）。

图1. 氯喹显著提高PD-1/CTLA-4抗体在胰腺癌治疗中的效果

需要指出的是，氯喹是一种老药，价格便宜，如果后续能在人体临床中证实可增强免疫治疗效果，对于患者来说是一个天大的好事。

2

显著控制胰腺癌生长

“饿死”胰腺癌细胞的关键机制

在胰腺癌中，超过90%都是胰腺导管腺癌，而这其中97.7%的患者都携带KRAS突变。

而KRAS突变，能使癌细胞产生无限的增殖能力。所以，说KRAS是胰腺癌的罪魁祸首都不为过。

迄今为止，为了攻克KRAS突变，科学家们想了无数的办法，直接的，间接的方法多以失败告终，或效果甚微。

以至于，KRAS被科学家戏称“不可成靶”基因。

路是死的，人是活的。最近，科学家发现了攻克KRAS的新办法。

科学家发现，KRAS蛋白突变会导致细胞内一种有细胞毒性的脂类活性氧化物的积累，从而使细胞发生“铁死亡”。

奇怪的是，KRAS突变的胰腺癌细胞没发生“铁死亡”？为何？

4月3日发表在《科学》杂志上的研究回答了这个疑问。研究发现胰腺癌细胞可通过增加一种还原性很高的氨基酸——半胱氨酸的摄入来“解毒”，从而避免发生“铁死亡”。

既然如此，我们能不能通过降低半胱氨酸的摄入来“饿死”胰腺癌细胞呢？

科学家找到了Cyst(e)inase，它是一个改造的可以降解半胱氨酸的酶，作为药物对胰腺癌小鼠进行治疗能够有效减缓小鼠胰腺癌的生长，同时Cyst(e)inase也能够杀死人的胰腺癌细胞（图2）。

虽然尚不清楚半胱氨酸降解是否也能在胰腺癌患者体内诱导癌细胞的“铁死亡”，但Cyst(e)inase治疗代谢异常的胱氨酸尿症的临床发展将很快回答这个问题。

图2. Cyst(e)inase能够降低小鼠胰腺癌生长（上）和杀死人胰腺癌细胞（下）

3

诱发胰腺癌“衰老”

打破血管屏障直击核心

胰腺癌难治的另一个因素是，KRAS突变会导致肿瘤内的纤维组织增生，进而引起血管减少，加上“血胰屏障”本身，非常容易导致各种药物耐药。

简而言之就是胰腺癌很“结实”，化疗药和免疫细胞无法进入肿瘤内发挥治疗效果。

4月16日发表在《细胞》的研究发现在胰腺癌小鼠模型中，联用MEK抑制剂（曲美替尼）与CDK4/6抑制剂（帕博西尼）可诱导胰腺癌细胞的衰老，进而促进血管重塑并“打破”化疗药物和T淋巴细胞进入胰腺癌的“屏障”。

研究者发现在化疗或者PD-1抗体治疗前先进行两周的曲美替尼和帕博西尼的治疗能够显著地帮助化疗药物和T细胞进入小鼠胰腺癌内，而原本几乎无效的化疗和PD-1抗体治疗也有了极为可观的治疗效果（图3）。

图3. 曲美替尼和帕博西尼帮助化疗药物（上右）和T淋巴细胞（下右）进入胰腺癌，并增强化疗（上左）和PD-1抗体疗法（下左）的疗效

这三项研究分别从不同的角度探索攻克癌王的方法，并且在小鼠模型中获得了一定的支持数据。更重要的是，涉及的药物都是市面上已经存在的药品，这对下一步进行胰腺癌患者的临床治疗研究十分有利。

我们也希望这些研究能够迅速推进，早日为人类战胜“癌症之王”。

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参考文献：

[1]. Badgley, M. A.et al. Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice. Science368, 85-+, doi:10.1126/science.aaw9872 (2020).

[2]. Ruscetti, M. etal. Senescence-Induced Vascular Remodeling Creates Therapeutic Vulnerabilitiesin Pancreas Cancer. Cell 181, 424-441 e421, doi:10.1016/j.cell.2020.03.008(2020).

[3]. Yamamoto, K. etal. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I.Nature, doi:10.1038/s41586-020-2229-5 (2020).