揭开真相：免疫治疗出现副作用到底是好还是坏？

自2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破以来，肿瘤免疫治疗一直备受关注。免疫治疗作为治疗癌症的一把利器，有利也有弊。它对抗肿瘤的效果我们有目共睹，但也不能忽视其不良反应，也就是患者最担心的副作用。

免疫检查点抑制剂的作用机制在于阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞，以恢复T细胞的肿瘤杀伤作用。但T细胞一旦被激活，不仅会攻击体内的癌细胞，还会损伤正常的组织细胞。由于免疫系统的失衡，免疫检查点抑制剂的使用会带来很多不良反应，称之为免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。临床约40%的肿瘤患者使用PD-1免疫检查点抑制剂后会不同程度地出现皮疹、间质性肺炎、肠炎、肝炎、甲状腺炎等各种免疫相关不良反应。

2017年在《JAMA Oncology》上发表的一项研究发现：用PD-1免疫检查点抑制剂后，出现免疫相关不良反应患者的无进展生存期（PFS）和总生存期(OS)都明显好于未出现不良反应的患者。

该研究回顾分析了134名来自多家医学中心的晚期非小细胞肺癌患者，他们均接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，以治疗开始后每6周观察和记录一次不良反应，研究患者的不良反应和无疾病进展生存期、总生存期之间的相关性。

该研究发现出现不良反应患者的总体有效率明显高于未出现者，分别为52.3%和27.9%。这说明免疫治疗患者出现免疫相关不良反应提示有更好的治疗效果。那么，这种治疗效果体现在哪些方面呢？

进一步分析发现，出现不良反应组患者的中位无疾病进展生存期为9.2个月，明显高于未出现不良反应组（4.8个月）；在总生存期方面，出现不良反应组未达到中位总生存期（超过12个月），而未出现不良反应组的中位总生存期为11.1个月。

也就是说，无论从无疾病进展生存期还是总生存期方面，出现免疫相关不良反应的患者明显好于没有出现不良反应的患者。

这对癌症患者而言简直是一种“福音”，出现不良反应并不可怕，反而应该感到高兴！

在上述研究中，进一步对不良反应进行亚组分析，发现皮肤毒性、内分泌毒性与更长的无疾病进展生存期密切相关；同时，皮肤毒性也与更长的总生存期密切相关，而内分泌毒性无此相关性。

此外，也有研究表明在接受PD-1免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌中出现甲状腺炎可能提示更长的总生存期。

简单地说，早期出现不良反应提示对PD-1免疫检查点抑制剂有着更好的疗效反应，其中出现皮肤毒性、内分泌毒性则预示着更准确的疗效。

这些免疫治疗相关不良反应的出现，预示着更好的疗效反应。然而目前并不清楚其机制，可能与免疫检查点在维持自身免疫平衡的过程中起着重要作用有关。

从PD-1免疫检查点抑制剂的作用机制来说，其在激活T细胞杀伤癌细胞的同时，免疫系统被过度激活，激活的T细胞也可以杀伤某些正常组织细胞，进而引起免疫相关不良反应。也就是说，出现不良反应时，表明免疫系统已经被有效激活，这也从侧面印证了出现不良反应时治疗效果更好的结论。

我们都知道，白癜风是PD-1免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤过程中最常见的不良反应。有研究表明，黑色素瘤细胞与正常黑色素细胞之间可能存在共同抗原，由共同抗原刺激机体产生的共同抗体，可与相关组织发生交叉免疫反应。

然而，在非小细胞肺癌患者中是否存在这种共同抗原机制尚未得知。

在免疫治疗过程中，我们不要过分担心免疫治疗的不良反应，伴随而来的很可能是更好的疗效、更长的生存期。

大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良反应，常见的免疫相关不良反应包括：皮肤毒性（斑丘疹和瘙痒）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。皮肤毒性通常最先出现。

早期识别并正确处理免疫相关不良反应对实现免疫抗肿瘤效应最大化具有重要作用。然而，免疫治疗所产生毒副反应的个体差异较大，因此了解并掌握不良反应的处理原则对抗肿瘤效果至关重要。

免疫治疗相关不良反应分为四级，分别采用不同的治疗方式：

一般来说，对于1级不良反应，仅需对症处理，在密切监视下继续使用免疫治疗。

对于2级不良反应，局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d），可以继续使用免疫治疗；

对于3级不良反应，应暂停免疫治疗，并静脉使用糖皮质激素（强的松1-2mg/kg/d），连续使用三天后，症状缓解，激素剂量减半。如果症状无缓解，可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及免疫球蛋白等。当不良反应恢复至1级或1级以下时，可以重新谨慎使用免疫治疗，特别是那些早发型不良反应的患者更应谨慎。重新使用时不建议调整免疫治疗剂量。

对于4级不良反应，应积极静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等，若症状缓解，逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减量至停药。除一些已经通过激素替代得到控制的内分泌毒性以外，需要永久停用免疫治疗。