国内目前使用PD-1的患者不少，但毕竟药物在国内没上市，当患者遇到不良事件也就是我们通常所说的副作用时，更多还靠DIY（自己解决）。这种情况下，即使手握说明书，遇到副作用的我们还是常常焦虑。
最近笔者在Medscape上发现一场由美国纪念斯隆凯特林癌症中心免疫治疗专家组对“免疫治疗相关副作用认识和管理”的线上分享，在这里翻译给大家。Medscape是美国领先的专业医学网站，可以说是国内外临床医生浏览医疗新闻和专家观点的必看网站之一。
分享案例1：
54岁中年女性，IV期非小细胞肺癌，6次含铂双药化疗后缓解良好，但6个月后CT显示肝部疾病进展。病理化验结果为：未发现EGFR/ALK/ROS1突变，PD-L1表达为5%。患者之后接受PD-1治疗，2周后，患者打电话给医生，“上臂和大腿上发现皮疹”。
讨论：
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如何诊断免疫相关不良反应——皮疹？
①判断是过敏反应VS 免疫用药相关反应
②如果考虑是免疫相关：免疫相关的荨麻疹、中毒性表皮坏死松解症、湿疹以及皮疹
③物理检查：免疫相关皮疹一般出现在四肢和躯干，表现为轻微红斑、网状以及斑丘疹类似，且经常会瘙痒。
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免疫相关不良反应——皮疹？
①开始时可局部皮质醇类外用
②也可能用到支持性治疗：如冷敷、抗组胺药、止痒药
③低级别（1-2级）皮疹，只要症状缓解，可以继续使用免疫疗法
④如果患者2级皮疹症状持续，应停止免疫治疗
后续随访：在本案例中，患者局部使用皮质醇后皮疹缓解，但2周后开始出现疲乏和全身不适。
讨论：
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如何诊断免疫相关不良反应——甲状腺功能减退（甲减）？
①判断是疾病进展VS 内分泌不足 VS 心脏原因 VS 神经系紊乱
②如果考虑是免疫相关：甲减、下垂体炎、贫血、急性心肌炎以及脑炎
③相关检查：进行血液检查，主要看TSH、fT3、fT4、皮质醇和血细胞计数指标
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甲减
①一般需终身服用甲状腺素替代疗法。如果剂量得当，症状即可改善，需定期到内分泌科复查
②继续常规监测
③免疫治疗可继续使用
分享案例2：
67岁老年女性，晚期膀胱癌。顺铂化疗4次后发现肝部转移灶进展，之后患者使用PD-L1治疗。8周后患者开始随访，体感基本良好。但被具体问询时，患者提到在过去的一周大便频繁，一天4-5次，有时伴有水样便。
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如何诊断免疫相关不良反应——肠炎？
①判断是感染或其它用药所致VS 免疫用药相关反应
②如果考虑是免疫相关：腹泻、结肠炎和小肠炎
③相关检查：粪便病原体检测、腹部、盆腔影像学检查、内镜结肠镜
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如何处理免疫相关不良反应——肠炎？
①开始时静脉注射皮质醇治疗，至少30天逐渐减量的持续性口服。如果72小时后症状不缓解，考虑使用英夫利昔单抗
②洛派丁胺和其它止泻药物也可能有缓解作用
③如果是静脉补液和电解质补充可能需要住院
④停止免疫治疗，直到症状降至1级及以下
后续随访：患者在使用皮质醇治疗后症状缓解消失，于是重启免疫治疗。随后患者继续定期进行实验室检查项目，各项指标都为正常。但重新开始治疗10周后，患者发现AST升至正常值6倍。
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如何诊断免疫相关不良反应——肝炎？
①判断是疾病进展或其它用药所致VS 感染 VS免疫用药相关反应
②如果考虑是免疫相关：肝炎
③相关检查：检查AST/ALT、胆红素、肝炎滴度、放射检查
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如何处理免疫相关不良反应——肝炎？
①开始时皮质醇治疗，如果72小时症状未见缓解，可考虑使用霉酚酸酯，要避免使用英夫利昔单抗，因为可能有肝毒性
②考虑停止检查点抑制药治疗，需仔细评估利害关系后再次开始治疗
小编快评：
在已报道的检查点抑制药研究中，免疫相关不良反应可累及全身任何系统和器官，常见于皮肤、肺、肝、肾，眼、消化系统、内分泌系统、神经系统，以及最近报道的心脏毒性。
本文案例中讨论的四种不良反应中的三种：红疹、疲乏、肠炎都是最常见的不良反应，见下图。
患者使用伊匹单抗、Keytruda、Opdivo或伊匹单抗+Opdivo最常见副作用（来自Keynote/Checkmate多个大型临床试验数据）
不同的不良反应出现在用药后出现的时间也不尽相同，见下图。患者反映较多的皮疹、瘙痒最先出现，中位时间出现在第5周用药时，内分泌和肾脏副作用出现的较晚，别分中位出现时间在第10周和15周。
当然除了本文列举的几项副作用外，还有一些不常见但特别需要注意的不良反应包括：
①肺炎
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少见
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可控，也会危及生命
②免疫相关I型糖尿病
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少见
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可控，但会影响生活质量
③神经毒性
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不常见
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包括单神经病，格林巴利综合征，重症肌无力，边缘脑病
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病人康复后仍需神经学医生后续治疗
④心脏毒性
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报道中有心肌炎的患者通常表现为高血压，但是并没有其他心脏危险因素
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少见，但非常严重
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症状可以疲劳，但是并没有贫血和内分泌失调
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心电图心脏超声检查
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咨询心内科专家
本文仅供医学药学专业人士阅读
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