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最火抗癌药PD-1的三个“未解之谜”,你知道吗?

最火抗癌药PD-1的三个“未解之谜”,你知道吗?

路漫漫其修远兮。虽已临床12年,上市3年半,对于这款划时代的抗肿瘤药物-PD-1抑制剂,我们依然有很多的未知,保持敬畏。   毫无疑问,PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后,全世界已经有无数的肿瘤患者受益于这个突破性的药物,部分患者实现了长期生存。 ‍其实,早在12年前,PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了: 2006年,美国约翰霍普金斯大学,肿瘤免疫治疗泰斗陈列平教授参与组织了全球首个PD-1抑制剂针对肿瘤患者的临床试验,证明PD-1抑制剂针对恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌有效。 2014年7月,日本批准第一个PD-1抗体Opdivo上市,针对的是恶性黑色素;随后,PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、肾癌等适应症陆续在美国、欧洲获批。 2018年,距离PD-1抑制剂第一次人体试验12年之后,美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抑制剂,适应症还包括头颈鳞癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分肠癌和霍奇金淋巴瘤等近十个肿瘤适应症。 尽管如此,关于这个最火抗癌药,依然有很多“未解之谜”。今天,给大家再次总结一下PD-1抑制剂的三个让人无可奈何的临床特征:假进展、爆发性进展和耐药之后继续使用依然可能有效。   假进展   假进展,顾名思义,并不是真正的进展,实际还是有效的,指的是有些患者使用PD-1抗体之后,出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象,如下图所示: ‍可能很多患者有点懵,为啥PD-1有效了,肿瘤还会增大呢?这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。 传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞,像毒药一样毒死它们;PD-1抗体不一样,PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞,它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说,打了PD-1抗体之后,免疫系统被激活,一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集,聚集免疫细胞太多,肿瘤看起来就会增大:这只是假进展的一种解释,或许还有其它的可能,科学家和临床医生们也在研究。 对于医生和患者来说,更重要的是如何判断假进展。一般来说,发生假进展的患者,用药之后虽然肿瘤变大了,但是患者的状态并不会变差;另外,如果怀疑假进展,可以考虑对肿瘤部位进行穿刺,检测肿瘤组织的淋巴细胞数量(比如CD8阳性细胞数据),如果淋巴细胞明显比用药前多,可能是发生假进展的一种指证;最近,也有一些临床证据通过血液中的ctDNA或其他指标鉴别假进展,但是,还都需要更多的数据支撑。 ‍不过,我们也要再次严肃提醒一下:临床上假进展的概率并不高,大部分患者用药之后如果肿瘤变大,很可能是真进展。 更多关于假进展的资料,请参考: 好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大,不一定说明无效   爆发性进展   爆发性进展是最近一年才发现的现象,跟假进展不一样,爆发性进展可是真进展,听起来就有些恐怖,肿瘤发爆发性的长大。 ‍难不成打了PD-1抗体,肿瘤还会长得更快?不得说,这确实是一个悲伤的事实,不过好在发生爆发进展的比例很低,只有4%不到,而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以,有时候基因检测还是挺有用的。 下面是两个发生爆发性进展的例子:患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍;患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。 患者1:73岁,晚期膀胱癌,基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号,参加了靶向药奥拉帕利和仑伐替尼的联合治疗,无效,肿瘤继续长大;之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗,1.9个月之后,CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍,一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下: ‍患者2:50岁,肺腺癌,基因检测显示MDM2扩增,伴随KIF5B-RET融合,使用白紫化疗无效,之后改用PD-1抗体Keytruda,用药9天之后,患者的状态急剧恶化,严重的乏力。医生无奈,只能进行CT检查,发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多(原文的描述是:9天时间增大1.3倍)。影像数据如下: 更多关于爆发性进展的资料请参考: 什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展! 权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展   耐药后继续用还可能有效   这是PD-1最让人崩溃的特点,可以把患者和临床医生逼疯,多项临床数据提示: PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用,有些患者依然有效,有效率甚至高达19%。 2018年初,来自美国食品药品监督管理局(FDA)的专家们在调查了2624位恶黑患者的临床数据发现:PD-1抑制剂无效或者耐药之后,状态好的患者继续使用,仍有19%的患者可能有效,可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月(彻底放弃PD-1治疗)”,具体数据如下: 详情参考:PD-1耐药后还有效?史上最大规模病例汇总告诉你答案!   2017年6月份的ASCO年会上,临床医生报道了168位PD-L1抗体Atezolizumab(就是T药)治疗无效或者耐药的患者,在肿瘤进展之后,继续使用Atezolizumab治疗的数据:肿瘤控制率高达56%,中位生存期12.3个月,18个月生存率37%。也就是说:PD-L1抗体耐药之后,继续用药,56%的患者肿瘤没有进展,真神奇!具体数据如下: 详情参考:突破传统!PD-1耐药之后继续使用,肿瘤控制率56%!   看了PD-1抗体药物的这个三个任性特点,估计不少患者和医生朋友都会很懵:一会假进展,一会爆发性进展,一会耐药之后还能继续用,看起来完全无章可循。毕竟,PD-1抗体还是一个新药,尤其是对于国内的患者和医生。不过,随着越来越多的临床数据的披露,大家对它的认识也会越来越深。 参考文献: [1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: […]

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PD1治疗“怪象”:先大后小、有大有小

PD1治疗“怪象”:先大后小、有大有小

‍目前,肿瘤治疗疗效评价的最主要标准,是影像学,就是复查CT、MRI等片子,比较治疗前后,片子上肿瘤大小的变化。而其他的指标,比如患者症状的好坏、比如肿瘤标志物的高低,比如液体活检中基因突变浓度(丰度)的变化等,可以作为辅助判断的帮手,但是不能作为决定性的因素——不少病友根据肿瘤标志物的高高低低,甚至根据患者主观感受的好好坏坏来判断治疗的疗效,甚至据此来调整治疗的方案选择,其实是非常不可取的。 在传统的放化疗中,绝大多数时候,如果治疗有效,肿瘤是一点点缩小的,至少是保持稳定的;而如果治疗无效,肿瘤是一点点增大的。但是,免疫治疗横空出世以后,科学家发现了一些怪现象:PD-1抑制剂等免疫治疗,可能在部分病友中引起“不典型反应”,其中最突出的就是——假进展(Pseudoprogression)和混合反应(Mixed response)。 所谓假进展,就是病灶一开始增大,继续用药后又缩小。出现这种现象的一种解释是:免疫治疗要发挥疗效,必须要有免疫细胞聚集到肿瘤组织中,因此可能会出现聚集过来的免疫细胞很多很踊跃,而癌细胞阵亡的还不够多,结果显得肿瘤组织更大了,但其中多出来的部分并不是癌细胞,而主要是攻击癌细胞的免疫细胞——这个解释,有一定的证据支持;因为,的确从部分发生假进展的病友的一过性增大的肿瘤组织中找到了大量的淋巴细胞。但是,也不是100%。其他的病友,的确是癌细胞一过性增多了,对这种现象的解释是免疫治疗要起效,需要准备较长时间,在抗癌的斗士们尚未进入战场、进行战斗之前,癌细胞可能会有暂时性增长的过程,等免疫细胞都到位了,癌细胞被清除,肿瘤大小又会缩小。 给大家看一个真实的假进展的病例影像图:从左到右,依次是打PD-1抗体前、打PD-1抗体7周后,打PD-1抗体15周后的胸部CT片子。打PD-1抗体7周后的图像显示,肿瘤是明显增大了,癌性淋巴管炎也加重了;但是继续用药后,一直到15周的时候复查胸部CT,显示病灶又重新缩小了,甚至部分区域的病灶相比于最初的基线还要小——这就是典型的假进展。 所谓混合反应,也称分离反应,指的是用PD-1抑制剂以后,一部分病灶缩小了,另外一些病灶却增大了。这其实反应的是肿瘤的异质性,也就是全身多处病灶对同一个药物的敏感性是不一样的,有的是敏感的,有的是天然耐药的。这种现象并非PD-1抑制剂治疗所独有,化疗、靶向治疗也都出现过。 下面是一个经典的案例:病人接受PD-1抑制剂治疗前、治疗7周、治疗12周拍的腹部CT图像,从上到下分别是3个不同的器官位置。只有第一个器官位置,病灶已经用红圈圈出,随着时间推移是一点点变小的;而其他位置,病灶分别用蓝圈和黑圈圈出,随着时间推移,是一点点变大的。 近期一项研究显示‍:在接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌中,5%的患者会出现假进展、7.5%的患者会出现混合反应。相比于那些接受PD-1抑制剂治疗后全身病灶都增大(彻底的真进展)的病友,这些出现假进展或混合反应的病友,其总生存期是明显更长的(9.8个月 VS 6.1个月)。也就是说,这部分病友,其实也是从PD-1抑制剂获益的。当然,相比于那些接受治疗后,全身病灶整齐出现缩小的病友,这部分出现假进展或混合反应的病友,疗效是略差一点的。   参考文献: Patterns of responses in metastatic NSCLC during PD-1 or PDL-1 inhibitor therapy: Comparison of RECIST 1.1, irRECIST and iRECIST criteria. European Journal of Cancer 88 (2018) 38e47

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细看PD1抗癌:混合反应、耐药、长期生存

细看PD1抗癌:混合反应、耐药、长期生存

  PD-1抑制剂,最近三五年,在国内的病友中,越来也火:有的人,嗤之以鼻,有效率不过30%;有的人,趋之若鹜,这是仅有的、广谱的、能让一部分晚期癌症患者获得长期生存的宝贵机会,“值得赌一把”……心态五花八门。 但是,不可否认的是,国内的医护人员、国内的科研人员、国内的病友及家属,对这类药物,其实还是陌生的,尤其是对其中的一些细节:平均多长时间会起效,为什么会出现部分病灶缩小、部分病灶增大的情况,出现新的病灶是不是一定是耐药了,耐药分哪几种,如何应对…… 近日,澳大利亚的Georgina V Long MBBS教授对27名接受了PD-1抑制剂治疗的晚期恶性黑色素瘤患者,进行了长达49.8个月的随访;同时对每个病人确诊时,全身每一处可测量病灶(累计399处)均进行了细致的观察、记录和研究。得出了许多有趣的结论。 这批病人是2012年3月至2013年8月,在MBBS教授所在的科室参与PD-1抗体K药临床试验,随访截止到2016年12月,中位随访时间为49.8个月,超过了4年。27位患者,在治疗开始前,累计有399处可评估的病灶,大多数患者都小于65岁,78%的患者都已经接受过其他治疗。27位患者,转移灶的中位数是10个,最多的患者有67处转移灶,肺转移是最常见的,其次还包括淋巴结、皮下、肌肉软组织、肝脏、肾上腺、骨、脑转移等。 接受K药治疗后,52.6%的病灶完全‍消失,11.0%的病灶明显缩小。那些面积较小的病灶更容易获得完全缓解——获得完全缓解的病灶平均大小是223 mm2,而那些没有获得完全缓解的病灶平均面积760 mm2,相差3倍! 相比于其他部位‍,肺转移更容易获得完全缓解(65.0% vs 37.4%)。肌肉软组织、骨转移最难消退,完全缓解率不足30%。获得完全缓解的病灶,疗效都很持久。210处病灶获得了完全缓解,只有6处后来又长了起来,只占3%。而那些新出现的病灶、或者第一次评估就表现为明显增大的病灶,一般很难消退。74处类似病灶,只有5处最终消退了下去,占7%——这7%的病灶,一开始是新出现或者一开始是进展的,后来又消退的,也就是所谓的“假进展”。 全身的病灶算在一起,总的有效率为52%,其中全身病灶完全消失的病人是3个(11.1%);有效的病人中,71%的患者第一次评估(接受治疗12周的时候)就表现为有效。达到最佳疗效的中位时间为42周(10个月)。无效的患者,绝大多数表现为“混合反应”:部分病灶缩小,其他病灶新增或者其他病灶明显增大——那些全身病灶均表现为缩小的患者,生存期最长;中位无疾病进展生存期超过了4年。 随访49.8个月后,27位患者中,有17位患者疾病已经进展,言外之意,依然有10位病友长期生存。其中12位患者压根没有对PD-1抑制剂起效过,也就是所谓的“原发性耐药”;另外5位患者曾经对PD-1抗体有效,全身大部分病灶明显缩小,但是目前又复发进展了,也就是所谓的“继发性耐药”——这些继发性耐药的患者,绝大多数都是那些一开始出现“混合反应”的病友。很有可能的事情是,这类病友身体里同时存在对PD-1敏感和耐药的癌细胞群,PD-1抗体的治疗杀灭了大部分敏感的癌细胞,随着时间流逝,那些耐药的癌细胞又“卷土重来”。   参考文献: Metastasis-specific patterns of response and progression with anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma. doi: 10.1111/pcmr.12675

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IL-8动态变化:预测PD1疗效和假进展

IL-8动态变化:预测PD1疗效和假进展

  肿瘤组织中的癌细胞以及癌细胞周围的免疫细胞等间质细胞,都会释放细胞因子。 癌细胞一般都释放‍免疫抑制性的细胞因子,而癌细胞周围的免疫细胞大多数是被癌细胞腐蚀和同化了的“坏”的免疫细胞,也会释放免疫抑制性的细胞因子。 如果,PD-1抗体使用以后,正向的积极的抗癌免疫反应启动起来了,那么抗癌的免疫细胞会释放免疫刺激性的细胞因子,而免疫抑制性的细胞因子会减少。 因此,通过在血液中检测一系列重要的免疫反应相关的细胞因子的浓度变化,是有可能预测PD-1疗效的。 西班牙的Ignacio Melero教授就发现,通过对比PD-1抗体使用前和PD-1抗体使用2-4周后,血液中IL-8的变化,可以较早地预测PD-1抗体的疗效,甚至可以辅助判断所谓的“假进展”。 ‍ 该研究小组一共纳入了63名接受PD-1抗体K药或者O药治疗的晚期恶性黑色素瘤或者晚期肺癌患者,此外还纳入了1名出现“假进展”的晚期膀胱癌患者。 首先,科学家们检测了29位接受PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者的治疗前后的IL-8浓度。 29名患者中,有14名患者是客观有效的,肿瘤达到客观缓解时,IL-8的浓度比基线时明显降低,从63pg/ml降低到了17.4pg/ml;而当PD-1抗体耐药后,IL-8的浓度又再次上升,达到132pg/ml。而PD-1抗体治疗无效的13位病友中,IL-8是一直上升的,从45pg/ml上升到了85pg/ml——PD-1抗体治疗有效,IL-8浓度就下降;治疗无效或者药物耐药,IL-8浓度就上升。这个规律,也在另外一组的19名晚期肺癌患者中获得了验证。 那么,接下来,研究小组就要确认,上升或者下降多大比例,才是有意义的呢? 经过精细的计算,该研究小组确定了一个标准:9.2%(对比基线浓度,变化超过9.2%,那么就是有意义的变化)——患者接受PD-1抗体治疗后,IL-8浓度下降超过9.2%,那么有很大的概率,药物会起效;IL-8浓度不降反升,升高超过9.2%,那么有很大概率,药物无效。这样一个标准,在入组的63名患者中,得到了非常好的确认,利用这个标准,超过90%的患者,都被成功预测了疗效。 更有趣的是,有3位患者(2位肺癌、1位膀胱癌)在接受PD-1抗体治疗后,出现了明显的肿瘤增大,增大超过了25%;按照既往的标准,这3位病友是明确的肿瘤进展了。但是在这个时候检测他们血液中的IL-8浓度,相比治疗前,是明显下降了。 因此,在征得‍患者及其家属同意后,这3位患者继续接受PD-1抗体治疗,果然后续肿瘤出现缩小,达到客观缓解——也就是说,这3名病友一开始压根就是假进展。 事情还没完,这3位病友在疾病缓解后,继续接受PD-1抗体治疗,同时不定期检测血液中的IL-8浓度。一段时间后,其中一名病友IL-8浓度开始出现进行性升高。主管医生觉得,或许情况不妙。果然,一拍片子,肿瘤增大了,而且一直增大了下去——这回是真进展了。不管是假进展,还是真进展,血液IL-8浓度的变化,都准确地预警成功了。 当然,以上仅是小规模数据,尚需更多样本量来证实IL-8在预测PD-1疗效以及鉴别真假进展中的作用。 参考文献: [1]Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small cell lung cancer patients. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1988-1995 [2]Sanmamed MF, Carranza-Rua O, Alfaro C et al. Serum interleukin-8 reflects […]

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这些基因突变的用PD1,可能会爆发进展!

这些基因突变的用PD1,可能会爆发进展!

  今年3月,学术界第一次报道使用PD-1抗体,可能会让一部分病友疾病爆发进展(详见咚咚肿瘤科的科普文章:什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!)。 这实在是一个令人惊悚而无奈的消息,但是“害人之心不可有,防人之心不可无”。虽然目前对是否存在这样的现象,以及到底为何会发生这样的现象,依然存在极大的争议;但是,病友的生命是无价的,宁可信其有,不可信其无,对这个现象,还是要高度警惕,足够重视! 在刚刚结束的欧洲临床肿瘤学会议上,公布了两项相关的研究。 法国的R. Ferrara教授(也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授),这一次带来了更大规模的回顾性分析数据。汇总了法国5大医学中心,从2012年11月到2017年3月,接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子,可以计算出肿瘤生长的速度。 R. Ferrara教授认为的肿瘤爆发进展是: 接受PD-1抗体治疗后,肿瘤生长的速度加快了至少50%! 一共研究了242名患者,64%为男性,一半患者年龄大于65岁,51%为吸烟者,63%为肺腺癌,19%的患者有KRAS突变,2%的患者有EGFR突变,2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%,中位总生存时间为13.4个月,64%的患者有肿瘤生长速度减慢, 16%的患者(40名患者)用了PD-1抗体后,肿瘤生长速度增快超过了50%,符合爆发进展的标准——天哪,PD-1抗体使用以后,能让肿瘤明显缩小的病人只有15%;却有16%的患者,疾病爆发进展。 不过,吊诡的是,这40名被定义为“肿瘤爆发进展”的患者,在继续接受PD-1抗体治疗后,有2名患者最终出现了肿瘤缩小,达到了部分缓解;也就说说,在“爆发进展”的病人里,一小部分是“假进展”。 与没有爆发进展的病友相比,40名被鉴定为“爆发进展”的病友,生存期明显缩短(3.4个月 VS 17个月,p< 0.001)。 上述研究结果在会场引起了极大的争议,怎么会有那么高比例的爆发进展,一部分科学家觉得关键的争议再议如下两个问题: 第一,就是肿瘤增长速度超过50%,就界定为爆发进展,这有点太宽松了; 第二,没有对照组,或许这部分病人不接受PD-1抗体治疗,肿瘤也会快速生长,甚至生长的更快,因此无法下结论一定是PD-1抗体促进了癌症的爆发。 当然,争议归争议,这么高比例的肿瘤爆发进展,还是令人毛骨悚然。因此,美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。 A.K. Singavi教授的定义是: 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT,就出现了疾病进展; 肿瘤大小增大了50%; 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者,其中4位有足够的组织标本进行基因分析。 结果发现:MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因(CCND1/FGF3/FGF4/FGF19)扩增,是最常见的基因变异。 ‍ A.K.Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位(4%)患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位(4%)患者携带EGFR基因扩增、有25位(4%)携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。 3名MDM2/MDM4扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,2名出现了疾病爆发进展。 2名EGFR扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,1名出现了疾病爆发进展。 7名11号染色体13区扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,3名出现了疾病爆发进展。 虽然,目前具体的机理还不清楚,而且对爆发进展的定义和真伪还存在争议,但是为了自己的安全,如果恰好携带这些突变的患者,使用PD-1抗体,还是要格外小心,或者尽量避免!

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肿瘤先变大后缩小:一文详解“假进展”

肿瘤先变大后缩小:一文详解“假进展”

  大多数肿瘤治疗,都很干脆,要么有效,肿瘤逐步缩小(或者至少是保持稳定);要么无效,肿瘤不断增大。 但是,免疫治疗是比较奇葩的。 随着CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体的陆续大规模使用,越来越多的医生发现,他们偶尔会遇到一些反常的病例:使用这些免疫治疗单抗的时候,病人的肿瘤一开始是增大的,甚至增大了好长一段时间,但是如果病人由于各种原因硬着头皮还在用,后来肿瘤又缩小了,甚至极少数幸运儿还获得了完全缓解——这种肿瘤在同一种治疗方案连续治疗的过程中,肿瘤先增大后缩小的现象,就是“假进展”(pseudoprogression)。     先举一个极端的案例:2016年2月,一个72岁的女性被诊断为晚期非小细胞肺癌,常见的驱动基因均为阴性。因此一线方案为卡铂+培美曲塞,进展以后二线给予了PD-1抗体O药治疗。 治疗前的PET-CT提示病人有肾上腺和双肺的转移。使用O药治疗6次后复查PET-CT,双肺和肾上腺的病灶明显好转,病人的体感也明显好转了;但是PET-CT提示多发的骨转移、胃转移以及腹腔的淋巴结转移。下图是使用O药前后的PET-CT图: 按照原来的疗效评价标准,一旦出现新的病灶,那么疾病就是进展了,而且这个病人消化道、腹腔淋巴结和骨头,是全身多处都出现了新的病灶,按理说判断为疾病进展,“铁证如山”。 但是,毕竟用药前原有的病灶好转了,病人自我感觉症状也改善了。主管医生不死心,给她安排了胃镜、肠镜以及淋巴结穿刺活检,结果证实胃肠道的PET-CT高代谢部位,其实只是肠炎,而穿刺活检的2个淋巴结均为大量浸润的淋巴细胞,没有看到癌细胞。 因此,主管医生判断,这个病人是假进展。安排病人继续用药,此后病人的情况不断改善,疗效一直维持。     近日,意大利的Queirolo P和Spagnolo F教授回顾性分析了38个大型临床试验中7069名接受K药或O药治疗的实体瘤患者的病历资料。 最终在2400影像学等必备的资料齐全的患者中,发现了151例明确的假进展案例——假进展的发生率约为6%;但是这个比例有可能是低估了假进展的发生率,因为在大多数临床试验中,一旦发现肿瘤有所增大,就判断为疾病进展了,然后PD-1抑制剂就不能继续用下去了(这里面有部分人,其实再坚持用几次,没准肿瘤又会缩小的)——在这个数据库中,有91名患者在疾病进展后被允许继续使用PD-1抑制剂,结果发现27人(30%)后来出现了肿瘤缩小;当然由此判定假进展的发生率为30%,又显然高估了真实的比例。真实世界中,接受免疫治疗,发生假的进展的概率或许在10%左右。 综合上述资料,关于假进展,我们有如下三点不成熟的结论: 接受免疫治疗的病友,大约有10%左右的病人会出现假进展。 一般出现假进展的病友,在症状、肿瘤标志物、PET-CT、血液ctDNA等多个维度中,应该至少会出现若干维度,疾病是好转的。如果所有反应疾病进展程度的指标,都是全面恶化的,那么这个病人八九不离十应该是真进展了,而不是假进展。 目前来看,判断是否假进展,相对比较靠谱的还是对疑似进展的部位,进行穿刺活检,如果其中见大量淋巴细胞,而不是癌细胞。那么,八九不离十就是假进展。   参考文献: [1]Diffuse pseudoprogression in a patient with metastatic non-small cell lung cancer treated with Nivolumab. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):2040-2041 [2]Atypical responses in patients with advanced melanoma, lung cancer, renal-cell carcinoma and other […]

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