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肿瘤先变大后缩小:一文详解“假进展”

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大多数肿瘤治疗,都很干脆,要么有效,肿瘤逐步缩小(或者至少是保持稳定);要么无效,肿瘤不断增大。

但是,免疫治疗是比较奇葩的。

随着CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体的陆续大规模使用,越来越多的医生发现,他们偶尔会遇到一些反常的病例:使用这些免疫治疗单抗的时候,病人的肿瘤一开始是增大的,甚至增大了好长一段时间,但是如果病人由于各种原因硬着头皮还在用,后来肿瘤又缩小了,甚至极少数幸运儿还获得了完全缓解——这种肿瘤在同一种治疗方案连续治疗的过程中,肿瘤先增大后缩小的现象,就是“假进展”(pseudoprogression)。

 

 

先举一个极端的案例:2016年2月,一个72岁的女性被诊断为晚期非小细胞肺癌,常见的驱动基因均为阴性。因此一线方案为卡铂+培美曲塞,进展以后二线给予了PD-1抗体O药治疗。

治疗前的PET-CT提示病人有肾上腺和双肺的转移。使用O药治疗6次后复查PET-CT,双肺和肾上腺的病灶明显好转,病人的体感也明显好转了;但是PET-CT提示多发的骨转移、胃转移以及腹腔的淋巴结转移。下图是使用O药前后的PET-CT图:

按照原来的疗效评价标准,一旦出现新的病灶,那么疾病就是进展了,而且这个病人消化道、腹腔淋巴结和骨头,是全身多处都出现了新的病灶,按理说判断为疾病进展,“铁证如山”。

但是,毕竟用药前原有的病灶好转了,病人自我感觉症状也改善了。主管医生不死心,给她安排了胃镜、肠镜以及淋巴结穿刺活检,结果证实胃肠道的PET-CT高代谢部位,其实只是肠炎,而穿刺活检的2个淋巴结均为大量浸润的淋巴细胞,没有看到癌细胞。

因此,主管医生判断,这个病人是假进展。安排病人继续用药,此后病人的情况不断改善,疗效一直维持。

 

 

近日,意大利的Queirolo P和Spagnolo F教授回顾性分析了38个大型临床试验中7069名接受K药或O药治疗的实体瘤患者的病历资料。

最终在2400影像学等必备的资料齐全的患者中,发现了151例明确的假进展案例——假进展的发生率约为6%;但是这个比例有可能是低估了假进展的发生率,因为在大多数临床试验中,一旦发现肿瘤有所增大,就判断为疾病进展了,然后PD-1抑制剂就不能继续用下去了(这里面有部分人,其实再坚持用几次,没准肿瘤又会缩小的)——在这个数据库中,有91名患者在疾病进展后被允许继续使用PD-1抑制剂,结果发现27人(30%)后来出现了肿瘤缩小;当然由此判定假进展的发生率为30%,又显然高估了真实的比例。真实世界中,接受免疫治疗,发生假的进展的概率或许在10%左右。

综合上述资料,关于假进展,我们有如下三点不成熟的结论:

  • 接受免疫治疗的病友,大约有10%左右的病人会出现假进展。
  • 一般出现假进展的病友,在症状、肿瘤标志物、PET-CT、血液ctDNA等多个维度中,应该至少会出现若干维度,疾病是好转的。如果所有反应疾病进展程度的指标,都是全面恶化的,那么这个病人八九不离十应该是真进展了,而不是假进展。
  • 目前来看,判断是否假进展,相对比较靠谱的还是对疑似进展的部位,进行穿刺活检,如果其中见大量淋巴细胞,而不是癌细胞。那么,八九不离十就是假进展。

 

参考文献:
[1]Diffuse pseudoprogression in a patient with metastatic non-small cell lung cancer treated with Nivolumab. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):2040-2041
[2]Atypical responses in patients with advanced melanoma, lung cancer, renal-cell carcinoma and other solid tumors treated with anti-PD-1 drugs: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2017 Sep;59:71-78

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