抗癌治疗，剂量是关键。药用少了疗效不足，可能控制不住肿瘤；药用多了，又有可能副作用太大，身体扛不住。 但是，药物的推荐剂量就是最佳剂量吗？ 最近，MSKCC的一项研究就发现，使用三代ALK抑制剂劳拉替尼的患者中，那些因为副作用不得不减少治疗剂量的患者，疗效并没有变差[1]。 这一研究共纳入了144名使用劳拉替尼的ALK+或ROS1+非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中122人最初使用的是推荐剂量100mg/天，成为研究人员的分析重点。 这122名患者，总体的中位无进展生存期8.1个月，中位总生存期20.7个月。其中有50名患者因为水肿、认知/记忆障碍、神经病变等原因减少过治疗剂量： ● 32人经历过一次减药，最终剂量为75mg/天； ● 16人经历过2次减药，最终剂量为50mg/天； ● 2人经历过3次减药，最终剂量为25mg/天。 尽管这些患者的治疗剂量最低减到了初始剂量的1/4，但分析计算显示，减少过治疗剂量的患者，疾病进展或死亡的风险是未减药患者的86%，死亡风险是未减药患者的78%，均没有显著差异。 经历过减药的患者相比未减药的患者，无进展生存期（左）和总生存期（右）均没有显著差异 但需要注意的是，这一研究中降低治疗剂量的都是出现了严重不良反应的患者，在未出现不良反应的患者中，减少剂量是否也不会影响疗效？这还有待进一步的研究。 既然减量不减效，为何推荐剂量那么高？ 抗癌药减量不影响疗效的研究，我们报道过不少，比如让PD-1使用成本降低16倍的超低剂量免疫治疗（参考：PD-1使用成本降低16倍, 疗效依然显著! 到底怎样做到的？），以及曲妥珠单抗辅助治疗9周不比1年差（参考：一年太长久, 两个月即可! ASCO临床大发现: 抗癌药使用时间或可缩短, 不影响疗效）等。 既然药物剂量减少了那么多也不会影响疗效，那为什么推荐剂量那么高呢？很多人第一反应大概是药厂想多挣钱，这个原因可能存在，但更重要的恐怕还是现在的药物研发模式。 一个药物要上市，大多都要经历三期临床研究，人数由少到多，目的也不尽相同：I期研究主要是确定药物剂量；II期研究验证药物的安全性；III期研究最终证明药物的疗效。 通常来说，I期研究都会做一个剂量递增试验，找出患者可以耐受的最高剂量。就比如劳拉替尼的I期研究[2]，一共测试了每天10~200mg共7个剂量，其中150mg和200mg的耐受性较差，剩下最高的100mg/天就成为进行后续临床研究乃至上市后的推荐剂量。 这样的做法确实有利于药物研发的成功，因为较高的药物剂量相对来说更能保证疗效，更容易在后续的III期研究中做出阳性的结果。但对患者来说，这一研发策略并不能选出最佳的药物剂量。 而在药物上市以后，进一步研究能不能减少药物剂量而不影响疗效，不仅要耗费巨资重做III期临床，还没法给自己带来直接的经济收益。目前来看，这依然是一个无解的难题，恐怕需要全社会的通力合作才能解决。 参考文献： [1]. Thummalapalli R, Choudhury N J, Ehrich F, et al. Lorlatinib Tolerability and Association with Clinical Outcomes in Patients with Advanced ALK-or ROS1-Rearranged Non-Small Cell […]
听过一个很没品的段子：为啥美国人的科技比中国人先进？因为当中国人睡觉的时候，美国人还在工作……这当然是玩笑话。 不过，不久前正当中国人民沉浸在久违的浓浓年味里的时候，美国临床肿瘤协会消化道肿瘤专场学术会议，正在如火如荼地召开。今年的消化道肿瘤年会异常精彩，一下子公布了多项重磅研究成果。除了几个朋友圈和公众号刷屏的大热研究之外，还有几个不起眼的阴性结果，个人觉得同样意义深远。 不少肿瘤病友都有一个误区，认为“既然是中晚期癌症了，只要身体扛得住副作用，多用一个药，用更长的时间，总能取得更好的疗效，总能获得更长的生存期”。 这其实是不对的。 因为一来增加药物种类或者延长药物疗程数，大概率会增加不良反应，导致人体心肺肝肾等重要脏器损伤更加严重，如果增加药物用量所带来的疗效获益不能超越毒性反应所带来的的负面影响，那么最后不仅不能获得额外的好处，甚至反而弊大于利； 此外传统的单药或者双药治疗，就已经有可能诱导多重耐药的癌细胞富集，这些癌细胞有可能对没有用过的抗癌药也已经有耐药性，那么额外增加用药的种类、用药的剂量、用药的疗程数，从疗效上分析，未必一定能有获益。 这一次大会上公布的一项胆道系统肿瘤（胆管癌、胆囊癌、壶腹癌等）的3期临床试验，再一次证实了这个观点。 目前晚期胆道系统肿瘤标准的一线治疗是铂类+吉西他滨双药化疗（当然，过去几个月刚刚批准的PD-L1抗体I药联合化疗，是最新的标准治疗，但是尚未得到大规模推广），几年前就有国际大专家发起了一项3期临床试验，检验在双药基础上加上白蛋白紫杉醇，变成一个三药联合化疗方案，看看是否能增加疗效。 这个被称为SWOG1815的国际多中心Ⅲ期临床试验，一共入组了441名初治晚期胆道系统肿瘤患者，2:1分组，实验组294人接受三药联合化疗，对照组147人接受双药联合化疗，结果发现： 两组的中位无疾病进展生成期和总生存期均无统计学差异，也就是说多增加一个白蛋白紫杉醇，并不能延长这批病人的生存时间，疗效上并未获得额外的好处。然而严重不良反应发生率是明显增加的，不管是骨髓抑制、腹泻还是外周神经毒性，三药联合组相比于双药联合组，都大幅度增加。 这个阴性的SWOG1815临床试验，再一次提醒广大病友：不要盲目、擅自增加抗癌药的用量，不管是增加抗癌药的种类、剂量还是疗程数，都有可能“偷鸡不成蚀把米”，不仅没有提高疗效，反而大大增加了副作用，亏大了。 不过话又说回来，抗癌药物的剂量不足，有时候也会让疗效大打折扣： 通常而言，早中期癌症患者术后辅助静脉化疗、晚期实体瘤一线静脉化疗需要4-6个疗程，而早中期术后辅助口服化疗经常需要半年、1年。部分病友忌惮药物不良反应，非常希望能减少剂量或者缩短用药时间。 本次大会另一项Ⅲ期随机对照临床试验五年长期随访数据，告诉我们：随意缩短抗癌药的使用时间，造成剂量不足，会让疗效大打折扣，生存期明显缩短。 中期胃癌患者行根治性手术后，接受为期1年的替吉奥口服辅助化疗，是最近十几年来确立的标准治疗。但是由于替吉奥化疗导致的骨髓抑制、恶心纳差、手足综合征等不良反应，常常让病友无法坚持完足够的疗程数；部分专家也嘀咕，是不是缩短用药时间其实也不影响疗效。 为了回答这个至关重要的临床问题，七八年前，一项国际多中心临床试验就启动了起来，对比为期半年的口服化疗和为期一年的口服化疗，看看到底两者疗效如何？ 这一次公布了这项入组了590名受试者，1:1随机分组的大型Ⅲ期临床试验，随访满5年长期生存数据（中位随访时间为6年）。结果发现： 口服化疗半年组相比于口服化疗一年组，5年无疾病复发生成率和总生存率均下降，分别从87.7%下降到85.6%，从89.7%下降到88.6%，而疾病复发风险显著增加了38%。 基于这样的结果，与会专家一致推荐，II-III期胃癌患者（哪怕是II期），术后应该接受为期1年的口服化疗，不能轻易缩短用药时长。 综上所述，盲目增加抗癌药用量可能增毒不增效，而擅自缩短用药时长则可能大幅减效，那么对于普通病友而言，怎么知道到底用多少量才是最佳剂量呢？ 很简单：遵医嘱！负责任、有经验、有职业操守的肿瘤科医生，都是根据过去多年、多项临床试验反复检验和对比后，学术界公认的最佳治疗方案（一般会写在治疗指南或者专家共识里）给患者开具抗癌药物的。找一个你信任的医生，尽量按照医嘱执行，就是目前你所能获得的最佳用药量。
印度，可以说是所有癌症患者的另一个乌托邦。 作为一个颇为“魔幻”的国家，我们可能对印度有着很多的刻板印象。但对癌症患者们来说，印度只有一个标签——仿制抗癌药的“全球工厂”。 受益于印度特殊的专利制度，药企们可以通过极低的成本生产全球最前沿的抗癌药。几年前热映的电影《我不是药神》就讲述了印度仿制靶向药的故事——原版2万一盒的抗癌药物格列卫，印度仿制版只要200一盒，成为了很多中国癌友的救命药。 印度的仿制药几乎涉及了所有抗癌药物的领域，称得上抗癌药省钱的“内卷先锋”。 但印度的医学从业者们省钱的脚步没有停歇。靶向药的价格打下来了，免疫药物的价格也要打下来： 最近，印度塔塔纪念医院的Kumar Prabhash等人研究发现，把PD-1抑制剂O药的剂量降到推荐剂量的6%，疗效依然优异[1]。 这个数据给人的感觉非常不可思议。O药原本的推荐用量是240mg/2周，但在临床实验中，研究者采用了每3周20mg的O药联合节拍化疗，就能将接受姑息治疗的晚期头颈鳞癌患者的1年生存率从16.3%提高到43.4%。 药物用量减到了推荐剂量的6%，药费自然也大幅下降。MSKCC的Aaron Mitchell博士就在JCO同期刊发的评论文章中写到：“免疫疗法对某些癌症非常有效，但对于贫穷国家的大多数患者来说却遥不可及。随着剂量和成本的降低，许多死亡是可以避免的。也许超低剂量的抗癌药物将为这些患者提供急需的解决方案。”[2] Kumar Prabhash博士 1 O药剂量多少合适？ 抗癌治疗中，药物剂量的大小是一个很关键的问题，剂量低了怕杀不死癌细胞，剂量高了又担心副作用太大，患者耐受不了。 目前的药物研发，大多要先确定一个最高耐受剂量，之后的疗效评估乃至临床应用，都以这个最高耐受剂量为基准。但治疗癌症真需要这么高的剂量吗？ 比如说免疫治疗药物O药，目前获批的剂量有两种：3mg/kg体重/2周和240mg/2周。但药代动力学数据显示，从0.1mg/kg体重到10mg/kg体重，O药的受体占有率和反应率并没有随药物剂量变化出现明显波动[3]，而且哪怕是在0.3mg/kg体重的低剂量下，将O药的给药间隔拉长到3周也足以维持治疗所需的血药浓度[4]。所以，PD-1药物或许存在降低剂量和延长使用时间的空间。 2 头颈癌姑息治疗 低剂量O药疗效显著 Prabhash等人分析了低剂量O药在接受姑息治疗的头颈癌患者中的疗效。研究共纳入151名复发或晚期头颈鳞癌患者，其中75名患者接受甲氨蝶呤+塞来昔布+厄洛替尼的节拍化疗（TMC组），另外76名患者在节拍化疗的基础上，额外接受低剂量O药治疗（TMC-I组）。 研究中所用的O药剂量是20mg/3周，只相当于推荐剂量（240mg/2周）的6%。 中位随访10.9个月后，共有99名患者死亡。其中： ● TMC组患者死亡58人，1年生存率16.3%，中位总生存期6.7个月，中位无进展生存期4.6个月，3级以上不良事件发生率50%； ● TMC-I组患者死亡41人，1年生存率43.4%，中位总生存期10.1个月，中位无进展生存期6.6个月，3级以上不良事件发生率46.1%。 相比于单纯的节拍化疗，仅仅是6%推荐剂量的O药，就让患者的死亡风险减少了45%，不良反应也没有增多，可以说疗效十分优良。 低剂量免疫治疗显著降低患者死亡风险 3 其它癌症 低剂量免疫治疗未来可期 除头颈癌外，目前还有一些其它癌种中低剂量免疫治疗的研究： ○ 一项O药治疗非小细胞肺癌的小规模研究中，20mg/3周和100mg/3周的混合低剂量组客观缓解率16.7%，而3mg/kg体重/2周的标准剂量组客观缓解率只有13.8%[5]。低剂量组的客观缓解率甚至在数值上比常规剂量还高，但这一差距没有达到显著性要求。 ○ 一项对接受O药治疗的肾细胞癌患者的真实世界分析中，以2.15mg/kg体重为界划分的低剂量组和高剂量组在客观缓解率上无显著差异，总生存期和无进展生存期反倒是低剂量组更长，甚至免疫相关不良反应也是在低剂量组中发生的更多[6]。 ○ 一位在骨髓移植后复发的霍奇金淋巴瘤患者，在0.5mg/kg体重/3周的O药治疗下部分缓解[7]。 在不少癌种中，低剂量免疫治疗都显示出了不弱于常规剂量的疗效，希望将来能有更多低剂量免疫治疗的研究，进一步证实低剂量免疫治疗的效果，降低患者的负担。 另外，目前的药物规格也不适合低剂量使用。比如O药，最小规格是40mg，是低剂量使用时单次剂量的2倍。而且O药不含防腐剂，开封后只能保存24小时，如果找不到人一起拼团，剩下的一半药品恐怕就只能浪费了。也希望制药公司能推出更小规格的药品，方便低剂量应用。 但话说回来，制药公司真会违背自己的经济利益来做这些吗？ 参考文献： [1]. Patil V M, Noronha V, Menon N, et al. Low-Dose Immunotherapy […]
绝大多数传统药物（不包括PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂），如化疗药、靶向药、抗体偶联药物甚至是免疫细胞治疗等，其疗效、副作用与剂量是存在正相关的：一般而言，同等条件下，提高药物的剂量，会在一定程度提高药物的疗效，当然代价是毒副作用也会相应的增加。 既然如此，当遭遇晚期难治性肿瘤或者难啃的耐药性致癌靶点，提高剂量，有时候是一种“没有办法的办法”。本文以EGFR突变的晚期肺癌为例，举三大实际的场景。 EGFR突变，最常见的类型是19缺失突变和L858R突变，两者相加大约占了所有EGFR敏感突变的85%。 相比于19缺失突变，L858R突变的患者，对相同的靶向药而言，敏感性更差，疗效和生存期都打折扣。因此，这几年来，针对L858R突变的人群，学术界一直在寻找破解的办法，比如联合化疗、联合抗血管生成药物、优先考虑2代/3代靶向药等，除此之外，还有一个办法，就是药物剂量翻倍。 为此，首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授开展过一项随机对照2期临床试验，253名患者分成3组：77名19缺失突变的患者接受常规剂量的凯美钠治疗，另外176名L858R突变的患者随机分成2组——86名患者接受常规剂量，90名患者接受翻倍剂量。 结果显示：针对L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后中位无疾病进展生存期明显延长，从9.2个月延长到了12.9个月，达到了和19缺失突变的患者类似的水平（12.5个月）；此外，L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后客观有效率也明显提高，从48%提高到了73%，同样达到了和19缺失突变患者类似的高度（75%）。 该2期临床试验，首次初步证实：针对L858R突变这种更难治的突变类型，靶向药剂量翻倍，或许是一种简便高效的方式。 L858R突变对常规剂量的常规靶向药，好歹还是有效的，只是有效率和疗效，相比于19缺失突变打了一些折扣罢了。另外一个相对少见、但也经常出现的突变类型——20插入突变，则对目前国内已经上市的EGFR靶向药，通通不敏感，几乎是全耐药状态。已经上市的1代、2代、3代EGFR靶向药，治疗携带20插入突变的晚期肺癌患者，有效率低于10%，有的临床试验报道几乎是0%。 截至目前，国外已经有一款特异性的靶向药上市，那就是Amivantamab，还有其他几款药物处于积极研发的状态，咚咚也专门做过报道：癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市！ 但是作为一个全新上市的靶向药，国内尚未上市不说，其价格也是令人生畏，年均花费几十万，并不是一般的工薪阶层可以用得上的。因此，也有专家尝试利用剂量翻倍的方式来治疗这种难治性靶点。 比如国产的第三代靶向药伏美替尼，在今年的欧洲肿瘤学会议（ESMO）上报道过剂量三倍（240mg每天）治疗20号插入突变的疗效数据：10例初治的晚期20号插入突变的肺癌患者，接受三倍剂量的伏美替尼治疗，有效率为60%，控制率为100%，而且未出现3-4级严重不良反应。 无独有偶，近期《Lungcancer》杂志也报道了奥希替尼治疗20号插入突变的详细数据：12名患者接受常规剂量的奥希替尼治疗，无患者出现客观缓解，7人疾病稳定，中位无疾病进展生存期只有3.8个月（这本身是一个令人失望、也是在预期之内的数据）。 不过，研究者检测了患者服药后的血药浓度，发现血药浓度和生存期呈现明显的正相关，强烈的暗示我们，或许提高药物剂量，有望进一步提高疗效。 除此之外，对于部分合并脑转移、脑膜转移的患者，由于血脑屏障的存在，脑部的药物浓度相比于血液中药物浓度会大打折扣，因此也已经有较多临床试验数据支持：在副作用可耐受的前提下，提高靶向药的剂量，有望提高相应靶向药针对脑转移、脑膜转移的疗效。这部分内容，咚咚也已经做过科普，欢迎大家复习：民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么？ 参考文献 [1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171 [2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 […]
靶向药，绝大多数情况下，只是肿瘤抑制剂，并不是肿瘤杀灭剂，因此几乎所有的晚期实体瘤患者接受靶向治疗，有朝一日都是会耐药的。 由于已经上市的靶向药总类是有限的，针对某个特定突变或者某一类肿瘤有效的靶向药更是少之又少。比如，ROS1突变、RET突变等特异性突变，目前全国上市的靶向药只有1个；相对较多的，比如EGFR突变，目前也只有1代、2代和3代，3大类药物，先用1代或者2代，后续真正有机会用上3代的病人，大约只有30%-40%（一部分病人耐药后，肿瘤爆发进展，很快就去世了，压根没有机会去做二次活检或者液体活检，没有机会用上第三代药物；有机会二次活检、基因检测的，也只有不到50%的病人真的携带T790M突变）的病人。 因此，为了让目前正在使用的靶向药，尽可能多维持一段时间，不少民间抗癌斗士，发明了很多的自创小技巧，比如：靶向药轮换，靶向药联用，靶向药剂量加倍……这些民间抗癌绝技，到底是否靠谱？是对所有情景都靠谱，还是只适用于少数病人？亦或是压根就是拿自己的生命开玩笑、无理取闹？今天，先来说一说靶向药剂量加倍这件事。 绝大多数药物，不管是什么类型的药物，一般而言剂量越大副作用越大。因此靶向药剂量加倍，有一个非常重要的前提，首先一定要确保病人不良反应能耐受，否则还没起效病人先死于治疗相关的不良反应，肯定是得不偿失。 其次，有一点几乎可以肯定的是，对于大多数靶向药，如果用药一段时间，已经出现了身体颅内、颅外多处病灶的广泛进展，这时候希望简单通过药物剂量翻倍取得较好的疗效，是不太可能的。哪怕短时间，一两周内还能压制住耐药的癌细胞，也很快就去失去疗效。 这一点，是有临床研究数据支持的：2014年荷兰的J.L.Kuiper教授就报道过，在特罗凯常规剂量（150mg，每天一次）单药治疗耐药的晚期肺癌患者中，尝试高剂量冲击治疗（最高剂量尝试到1500mg一次，提高10倍），11名患者接受了这样的探索性的治疗，结果只有1人有效，中位无疾病进展生存期只有1.6个月，堪称非常失败了。 从那以后，虽然民间还有零零星星的病友，执着地进行类似的尝试，但是学术界已经不再开展类似的尝试了。 不过，靶向药剂量加倍也不是一无是处，对于一些特殊的病情或者特殊的病人，的确是有一定科学价值的。 比如，大家都知道EGFR L858R突变的病人相比于EGFR 19缺失突变的病人，是更难治的，同样剂量的同一代靶向药治疗后，L858R突变的病人疗效更差，表现为中位无疾病进展生存期和中位总生存期更短。既然这样，有学者就尝试一上来就给L858R突变的病人使用更高剂量的靶向药，看看是否可以逆转这类病人先天的劣势。 近期，一项我国学者主持的2期临床试验，给出了积极的阳性结果。253名晚期EGFR突变肺癌入组，86名L858R突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗，另外90名L858R突变的病人接受剂量加倍的凯美钠治疗，另外还有77名19缺失突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗。 结果显示：三组的中位无疾病进展生存期分别为9.2个月、12.9个月和12.5个月，也就是说接受常规剂量治疗的L858R突变的病人的确生存期短于19缺失的病人，但是接受加倍剂量靶向药治疗的L858R突变的病人生存期已经可以媲美19缺失的病人了。 同理，三组的有效率也是类似的规律，分别是48%、73%和75%——因此，对于L858R突变这类天生就对靶向药敏感性差一些的突变，酌情加倍剂量，或许是未来值得探索的方向。 另外一个值得探索的方向是脑转移患者，由于绝大多数靶向药透过血脑屏障的能力不是100%（事实上能有50%就已经很牛逼的，普通的靶向药一般都低于10%甚至低于5%），因此存在一种情况：靶向药使用后，颅外病灶控制的很不错，但是脑部进展了；这种情况下，很有可能靶向药对付颅外病灶依然是有效的，而对付脑转移之所以无效是由于浓度不足。这类病人，在患者副作用能耐受的前提下，加大剂量有一定可能性是有效的。 比如，吴一龙教授开展的奥希替尼加倍剂量治疗肺癌脑膜转移的临床试验，就是初步成功的。此外，其他癌种里也有零星的成功案例。比如，针对HER2阳性乳腺癌开展的多中心2期临床试验PATRICIA研究，近期就报道了初步的、阳性的结果，39名HER2扩增、合并脑转移的乳腺癌患者，接受了帕妥珠单抗联合加倍剂量的赫赛汀治疗。 结果显示：颅内的客观有效率为11%，4个病人脑转病灶明显缩小；而临床获益率可达68%，其中有2个病人疗效维持时间已经超过2年。不过加倍剂量的HER2双靶治疗，不良反应也不容小觑，有2个病人由于3度不良反应（心脏毒性以及癫痫发作）需要永久停药。 综上所述，民间抗癌绝技“靶向药剂量翻倍”，并非一无是处，但是需要在有经验的医生指导下，精选一部分病人、特殊的病情条件下，密切关注不良反应前提下，方可酌情尝试。 参考文献： [1]. JL Kuiper, D A M Heideman, E Thunnissen , et al. High-dose, weekly erlotinib isnot an effective treatment in EGFR-mutated non-small cell lung cancer-patientswith acquired extracranial progressive disease on standard dose erlotinib.Eur J Cancer. 2014 […]
今年已经是免疫治疗进入中国的第三个年头，但是仍有不少患者出于种种原因，需要从老家奔赴外地的三甲医院进行治疗。之前疫情防控时期，他们最担心的就是无法及时用药，影响了药物的疗效。 终于，今日K药再传好消息！已经在国内正式获批了新增400mg每6周一次（Q6W）的剂量方案，这就是免疫治疗的神奇之处，延长用药是完全可行的！ 这次获批是在目前200mg每3周一次的给药方案基础上再增加一个选择，意味着符合K药目前国内6个适应证（黑色素瘤、肺癌、食管癌和头颈癌）的患者，医生将可以在规范用药的基础上在200mg每3周一次和400mg每6周一次的剂量方案中选择更方便更适合患者的治疗方案，患者将无需每隔两三周就跑一次医院了！ 1 为什么新增剂量方案 是400mg每6周一次？ 此次批准基于两项关键性数据，分别是临床试验KEYNOTE-555研究队列B的中期数据，以及中国患者使用超过400毫克剂量方案的药代动力学和安全性数据。 KEYNOTE-555研究是一项评估药代动力学（PK）和安全性的I期临床试验，共入组了136位患者，其中队列A是对比皮下注射和静脉输注的不同给药方式，队列B则是使用400mg每6周一次的剂量方案，对比与K药过往其他临床试验的血药浓度-时间曲线模型是否一致。 研究结果显示：队列B 400mg每6周一次剂量方案与200mg每3周一次剂量方案具有相似的预计暴露量，客观缓解率（ORR）为38.6%，也与K药过往ORR近似（见下图），这意味着新剂量方案与过往方案疗效基本相当。此外，400mg每6周一次剂量方案也在这些人群中证实了安全性良好[1]。 2 哪些患者适合新增剂量方案呢？ 更换剂量方案后一年用药几次？ 首要条件是，K药适应证范围内的患者，包括国内已经获批的6个适应证，和未来有可能获批的新适应证： ● 黑色素瘤二线治疗； ● PD-L1 TPS≥1%的非小细胞肺癌一线治疗（无EGFR/ALK突变）； ● 联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌一线治疗（无EGFR/ALK突变）； ● 联合化疗用于肺鳞癌一线治疗； ● PD-L1 CPS≥10食管鳞癌二线治疗； ● PD-L1 CPS≥20头颈鳞癌一线治疗。 治疗医院距离远和不喜欢频繁去医院的患者，包括不喜欢扎针的患者，有了更方便的新选择。按照3周一次剂量方案算，年注射次数是17次，但是6周一次剂量方案的年注射次数仅为8~9次，意味着患者起码可以少跑8次医院，充分地节约了来回路上花费的时间、精力和金钱。 K药是目前国内适应证最多和覆盖癌症领域最广的PD-1药物，也是许多患者一直关注的明星药物，这次的获批进一步为医生能更灵活地保障患者用药提供了新的选择，更好地满足患者的治疗用药需求，我们也将持续更新相关最新消息，期待在科技和医疗技术的进步下能够帮助更多患者获得更长的生存和更好的生活！ 参考文献： [1]. Lala M, Li TR, deAlwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto […]
任何一款药品，都有自己的使用剂量。同一款药品，用于不同的病人，有时候剂量是一样的；但是，更多的时候，剂量是不一样的。主要的原因有如下的几点： 首先，同一款药品可能有不同的功效，比如甲地孕酮，医生给有的病人开这款药，是为了开胃；医生给妇科肿瘤的病人的开这款药，有时候是为了抗癌——后者的剂量，自然是要更大一些的。 其次，很多药品的剂量，是需要根据患者的身高、体重、肝肾功能的状态来进行“私人订制”或者因人而异地调整的。比如： ○ 绝大多数化疗药的剂量都需要根据身高、体重来换算； ○ 仑伐替尼这个靶向药的剂量，用于晚期肝癌患者，一般需要按照体重分类来推荐，60kg以上的病友，推荐12mg每天；60kg以下的病友，推荐8mg每天。 这也很容易理解，体型壮硕的人，吃馒头都要多吃一个才能吃饱，吃药也是类似的道理。 最后，还有一种情况，是广大病友最困惑、问题最多的情形。几乎所有药物的剂量，都需要结合患者使用以后的副作用情况，进行微调。这本来是一句正确的废话，但是到底如何微调，由此衍生出众多的问题： 大夫，我家老伴吃了这个药恶心、腹泻厉害，停了4天，这两天身体好一点了，是不是重新吃回去，还用原来的剂量么？ 大夫，我母亲上一个疗程用了免疫治疗后，出现了严重的肺炎，用激素处理肺炎花了一个多月，PD-1抗体的使用耽搁了一个多月，会不会影响疗效？ 大夫，我爸晚期肺癌一线、二线化疗都失败了，医生推荐了安罗替尼，可是这个药有三种不同的剂量，我们是从高剂量开始吃，副作用扛不住了再减量好；还是先从最低剂量的开始吃，吃一阵副作用不大，再往上加，哪一种策略更好？ …… 今天，咚咚给大家几点实用的小建议。 01 因副作用而减量，通常不影响疗效；死扛着原剂量导致停药，则得不偿失 绝大多数时候，医生会按照药品说明书上建议的最大剂量，推荐患者使用某种药物。这个剂量也是多个临床试验摸索出来的，大部分病友能耐受且疗效较好的剂量。 但是，如果少数病友使用了这个剂量后，出现了严重的不良反应，那么该减量还是应该果断减量——减量后副作用变轻，患者能继续服药更长时间。这样做，比死扛着硬要接受最大剂量的药物，副作用扛不住，从而早早地停药，最终疗效要更好。这方面，已经有众多研究的数据。 近期，发表在IJC杂志上的一项纳入了782名索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的回顾性研究，再一次证实了这一点。 索拉非尼使用以后会出现高血压、手足综合征、出血、蛋白尿等一系列可能的不良反应，当然总体的发生率并不高，但是用的人多了以后，总有人或多或少会“中招”。782人用药，随访观察下来： ○ 540名患者一直坚持800mg这个医生推荐的最大剂量，也就是说近70%的患者还是可以耐受的； ○ 另外242名患者由于不良反应，经历了不同程度的药物减量：43名患者减量到了600mg，156名患者剂量减半到400mg，剩下的11名患者减到了200mg。 疗效和生存分析显示：相比于没有减量的患者，那些因为副作用不耐受主动把剂量减低到600mg甚至是400mg的病友，生存期并没有缩短。而那些把剂量减低到了200mg的病友，生存期明显缩短。 无独有偶。美国科学家曾经做过这样一个有趣的临床试验： 晚期肠癌患者，三线治疗的选择之一是瑞戈非尼。这个药官方推荐的最大剂量也是最佳剂量是160mg，绝大多数人就是从160mg开始吃，副作用不能耐受的就减量，减量到120mg甚至80mg，如果还不能耐受的就停药。 现在把患者分成2组，一组是按照传统的方式从高到低吃药；另一组反过来，先吃80mg或者120mg，吃1-2周后，副作用觉得还能耐受的，升级到160mg，160mg依然能耐受的就继续吃，吃不消的退回来，如果一开始80mg或者120mg的时候就不能耐受的，就不尝试160mg这个剂量了，甚至还要往回减量。 这样一组先从低剂量开始导入，逐步爬坡，寻找最佳剂量的方式，在小规模II期临床试验中，被证实反而可以诱导更好的生存期，因为有更多的病友没有因为一开始就接受最大剂量治疗不耐受直接放弃。 综上所述，化疗药、靶向药使用的精髓，还是那句古话“留得青山在，不愁没柴烧”，在病友自己能承受的不良反应下，尽可能延长用药时间，细水长流，这远比一次性抛出所有筹码更加明智。 02 PD-1：在一定范围内，疗效与剂量、间隔关系不大 与化疗药、靶向药等能直接杀灭癌细胞的药物不同，PD-1抑制剂等免疫治疗药物，本质上只是一个导火索或者说是一个打火机，这类药物的功能是引燃患者身体里的抗癌免疫反应，让机体自身的免疫细胞去杀癌。 这类药物起效的根本决定因素，还是患者自身的免疫系统是否足够强大以及肿瘤本身是否非常狡猾，与注射进入患者身体内的PD-1抑制剂药物的浓度或者说剂量，并非那么直接相关。 事实上，众多临床研究已经显示，在相当大的剂量范围内（比如从1mg/kg到10mg/kg，相差10倍的剂量范围）和相当广的时间间隔内（2周一次到6周一次，相差3倍的时间跨度），PD-1抑制剂的疗效都是非常相似的。 因此，由于药物不良反应的处理、由于医院床位需要等待、由于各种突发状况等导致PD-1抑制剂药物使用耽搁若干天，或者药物的剂量这一次是100mg，下一次是200mg，其实本质上讲，对疗效的影响并不大。 参考文献： [1]. Effectivenessof sorafenib dose modifications on treatment outcome of hepatocellularcarcinoma: Analysis […]
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